유방암에서 치료 표적으로서의 지방산 합성효소(FASN)

 

https://www.researchgate.net/profile/Javier-Menendez-2/publication/319883404_Fatty_Acid_Synthase_FASN_as_a_therapeutic_target_in_breast_cancer/links/59c8d778a6fdccc71929c484/Fatty-Acid-Synthase-FASN-as-a-therapeutic-target-in-breast-cancer.pdf

 

<Fatty acid synthase (FASN) as a therapeutic target in breast cancer>

2017년

 

1세대 FASN 억제제: 약속보다 더 많은 함정

2.1. Cerulenin and C75

그림 1. 유방암에서 FASN의 대사-종양 발생 특성:

 

유방암 세포는 FASN 신호전달의 과활성화를 포함하여 비정상적인 대사 표현형을 유지하는 데 있어 증가하는 자율성을 나타낼 수 있는데, 이는 원종양유전자 및 종양 억제자가 대사 조절 네트워크의 초기 구성 요소로서 진화를 통해 유래했기 때문입니다.
따라서 유방암과 관련된 FASN은 발암성 기능 획득 이벤트와 종양 억제제의 손실에 의해 업스트림으로 프로그래밍됩니다.

 

새로운 발전 패러다임은 해당 Warburg 효과의 활성화와 미토콘드리아 내의 생합성 노드의 활성화와 같은 잘 알려진 암 관련 대사 변경과 결합된 FASN 신호의 활성화가 상류 대사 촉진제 측면에서 더 잘 이해될 수 있다는 개념을 뒷받침하기 시작했습니다. 

악성 표현형의 진화를 생성, 유지 및 촉진하는 신호 경로를 궁극적으로 조정하는 분자 논리의 도로로 작동합니다.

 

FASN의 최종 산물인 팔미테이트는 다양한 지질(예: 인지질, 트리글리세리드, 콜레스테롤 에스테르)로 변형될 수 있으며 지방 아실화 단백질에 통합되어 필수적인 세포막의 구성 요소, 에너지 대사를 위한 중요한 기질, 번역 후 변형의 신호 전달 인자, 모두 유방암 진행의 여러 단계에서 중요한 역할을 합니다.

 

FASN에 의한 FA 합성은 또한 전이 관련 ECM 조직, 이동 및 침입을 조절하면서 세포 사멸로부터 세포를 보호하는 것으로 나타났습니다.
FASN 신호전달은 또한 암 조절 네트워크와 누화하여 유방암 발병 및 진행과 밀접하게 관련된 발암성 단백질(예: HER2, ER)의 발현 및 활성을 세포 자율적으로 조절합니다.

(PPP: 오탄당 인산 경로; TCA:
트리카르복실산 고리; ACSS2: 아세틸-CoA 합성효소 2).

2.2. Thiolactomycin derivatives

2.3. Small-molecule inhibitors from medicinal chemistry programs and high-throughput screening

2.4. Orlistat

ORL은 일부 종양 성장 억제를 보여주었지만 
유방암에 대한 항종양 작용은 HER2 종양유전자를 과발현하는 유방암 세포에서 증식 감소 및 세포자멸사 악화를 보여주는 한 연구로 제한됩니다.

 

ORL의 중요한 약리학적 한계를 감안할 때, 열악한 경구 생체 이용률 및 대사 안정성을 포함하여,
선택성 부족으로 인해 개선된 용해도와 증가된 효능을 가진 ORL 유도체를 개발하기 위한 여러 시도가 있었습니다
경구 투여된 ORL의 소수성 및 낮은 전신 흡수를 피하기 위해 최근 히알루론산에서 유래한 양친매성 생체접합체를 사용하는 ORL의 새로운 나노입자(NP) 제형이 개발되었습니다[83].
소위 Nano-ORL은 유사한 수준의 FASN 억제를 유지하면서 삼중 음성 유방암(TNBC) 모델에서 세포 독성을 크게 개선하는 것으로 나타났습니다

3. Next-generation FASN inhibitors: avoiding pitfalls

차세대 FASN 억제제: 함정 피하기

3.1. TVB-3166

3.2. TVB-2640: the only clinically available FASN inhibitor

3.3. Fasnall

 

4. Natural and indirect sources of FASN inhibition

4.1. Plant-derived polyphenols

epigallocatechin-3-gallate (EGCG),

the flavonoids luteolin, taxifolin, kaempferol, quercetin,and

apigenin, and extra virgin olive oil secoiridoids

를 포함한 천연 식물 유래 폴리페놀이 FASN 활성 및 발현에 대한 억제 작용을 하는 목록이 늘어나고 있습니다.

 

.FASN에 대한 직간접적인 억제 작용을 통해 식물 유래 폴리페놀의 지방 생성에 가장 큰 영향을 미치는 루테올린과 달리 녹차의 천연 성분인 EGCG는거식증과 체중 감소를 촉진하지 않는 FASN 억제 활성을 가진 가장 잘 특성화된 폴리페놀은 높은 마이크로몰 범위에서 FASN의 β-케토아실 환원효소 도메인의 차단을 단독으로 생성할 수 있으므로 FASN 억제제로서의 추가 개발을 크게 제한할 수 있습니다.

 

보다 강력한 EGCG 유사체의 새로운 계열이 개발되었으며 전임상 접근 방식에서는 이러한 일련의 폴리페놀 화합물이 β-산화의 교차 활성화를 나타내지 않거나 체중 감소를 유도하지 않고 유방암의 HER2+ 모델에 대해 항종양 활성을 나타낼 수 있음을 보여주었습니다.

4.2. Metformin

*FASN 억제제는 PXT 및 도세탁셀과 같은 탁산을 포함한 
비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드[134],
5-플루오로우라실과 같은 대사물질[135],
카르보플라틴과 같은 백금 제제[94],
및 독소루비신과 같은 안트라사이클린 등의

여러 화학요법제와 상승 작용을 하는 것으로 나타났습니다.