암에서 지방산 대사의 확장된 역할

 

https://academic.oup.com/pcm/article/2/3/183/5579809?login=true 

expanded role of fatty acid metabolism in cancer: new aspects and targets

The expanded role of fatty acid metabolism in cancer: new aspects and targets

2019년

 

지방산(FA) 대사 및 암에서 지질 대사를 표적화하기 위한 가능한 전략:

 

빨간색은 드노보 FA 합성에 관련된 단백질 표적을 강조 표시합니다.; 

파란색은 FA 수정과 관련된 단백질 표적을 강조 표시합니다. 

마젠타는 FA 흡수와 관련된 단백질 표적을 강조 표시합니다. 

녹색은 FA 활성화와 관련된 단백질 표적을 강조 표시합니다. 

보라색은 FA 분해와 관련된 단백질 표적을 강조 표시합니다. 

 

ACC, 아세틸-CoA 카르복실라제; ACLY, ATP 시트레이트 리아제; ACSL, 장쇄 아세틸-CoA 합성효소; CPT1, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1; ELOVL, 지방산 연장효소; FABP, 지방산 결합 단백질; FADS, 지방산 불포화효소; FAO: 지방산 β-산화; FASN, 지방산 합성효소; FATP, 수송 단백질. 글리세르알데히드-3-p, 글리세르알데히드-3-포스페이트; 글리세롤-3-p, 글리세롤-3-포스페이트; IDH, 이소시트레이트 탈수소효소; α-KG, α-케토글루타레이트; TCA, 트리카르복실산; TG, 트리아실글리세롤; SCD, 스테아로일-CoA 불포화 효소.

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암에서의 FA 대사

세포 증식을 위해서는 새로운 생물학적 막이 지질로부터 조립되어야 합니다. 

지질의 빌딩 블록인 FA는 외인성(식이 요법을 통해) 또는 내인성으로 합성될 수 있습니다( 그림 1 ). 

영양이 풍부한 개인에서 새로운 FA 합성은 대부분의 성인 조직의 지질 함량에 최소한으로 기여합니다.

정상 세포는 지질 요구 사항을 충족시키기 위해 외인성 FA를 우선적으로 사용하기 때문입니다. 13 

 

순환에서 FA의 흡수는 단백질 매개 수송에 의해 촉진됩니다. 

지방산 트랜스로카제(FAT)/CD36, 지방산 수송 단백질(FATP)/SLC27A, LDLR 및 지방산 결합 단백질(FABP)을 비롯한 여러 단백질이 FA 흡수와 관련되어 있습니다. 

 

정상 세포는 주로 FA 흡수에 의존하지만 암세포 는 순환 지질 수준에 관계없이 새로운 FA 합성을 재활성화 합니다.

이는 종양 형성에서 FA 합성이 수행하는 중요한 역할을 나타냅니다. 

FA 합성은 영양소 유래 탄소를 FA로 전환하는 동화 과정입니다. 

이러한 탄소는 주로 포도당에서 파생된 피루브산 플럭스에서 트리카르복실산(TCA) 회로로 유입되는 구연산염에 의해 제공됩니다. 

특히, 암세포는 FA 합성을 위한 시트르산 생성 시 대사 유연성을 나타냅니다. 

 

저산소 상태에서 또는 미토콘드리아가 오작동하는 암세포에서 TCA 회로가 억제되고 NADPH 의존성 이소시트레이트 탈수소효소에 의한 글루타민 유래 α-케토글루타레이트의 환원성 카복실화로부터 시트레이트가 생성됩니다.

 

ATP-시트레이트 분해효소(ACLY)의 작용을 통해 시트레이트는 옥살로아세테이트와 FA 합성의 주요 기질인 아세틸-코엔자임 A(아세틸-CoA)로 분해됩니다. 

 

다음으로 속도 제한 효소인 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC)가 아세틸-CoA를 말로닐-CoA로 전환합니다. 

 

그런 다음 Malonyl-CoA는 FA 합성에 전념하고 팔미테이트가 형성될 때까지 FASN을 통한 FA의 신장에 관여합니다. 

 

FA의 추가 변형은 다양한 탄소 길이 및 포화 수준에서 FA를 생성하기 위해 연장효소 및 불포화효소에 의해 수행될 수 있습니다. 

 

그런 다음 유리 FA는 글리세롤 포스페이트 경로를 통해 에스테르화되어 인지질 및 스핑고지질의 소수성 꼬리가 되며, 이는 콜레스테롤과 함께 모든 생물학적 막의 핵심 구성 요소를 형성합니다.

FA는 또한 지질 방울의 형태로 에너지 저장을 위한 트리아실글리세롤(TG) 및 콜레스테롤 에스테르(CE)를 생성하는 데 사용될 수 있으며, 이는 필요한 경우 FA β-산화(FAO)를 통해 세포 생물 에너지를 위한 연료를 제공할 수 있습니다. 20 

암 세포에서 de novo FA 합성 의 활성화 가 이제 널리 인식되고 있지만 종양 형성에서 외인성 FA의 역할은 오랫동안 과소 평가되었다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 

최근 연구에 따르면 많은 암세포가 환경에서 FA를 제거하고 새로운 합성과 외인성 FA가 암 치료에 상당한 영향을 미쳐서 암 진행을 주도 하는 데 똑같이 중요하다는 것이 입증되었습니다(아래 논의 참조).

암에서 FA 대사의 확장된 역할

1. 지방 독성으로부터 세포 보호

생존 가능한 세포는 생물학적 막에서 불포화 지방산과 포화 지방산의 적절한 비율을 유지해야 합니다. 

막에 과도한 포화 FA가 축적되면 미토콘드리아 기능 장애, 활성 산소 종(ROS) 강화 및 소포체(ER) 스트레스가 유발되는 것으로 나타났습니다.

 

이러한 결과를 방지하기 위해 FA 불포화는 산소 의존적 방식으로 스테아로일-CoA 불포화 효소(SCD)에 의해 수행됩니다. 

인간에서 발견되는 두 가지 SCD 동형(SCD1 및 SCD5) 중 SCD1은 불포화를 담당하는 주요 효소이며 광범위한 조직에서 고도로 발현됩니다. 

SCD1은 포화 FA를 단일불포화 FA로 전환하여 불포화 FA의 수준을 높입니다. 

 

SCD1의 과발현은 전립선, 유방암, 간, 신장, 27-30 , 특히 폐암을 포함한 다양한 암 유형의 종양에서 발견되었으며 , 여기서 공격성 및 감소된 환자 생존과 상관관계가 있습니다. 31 

결과적으로 SCD1의 억제는 포화지방산 대 불포화지방산의 비율을 증가시켜 ER 스트레스를 유발하고 암세포의 증식을 감소시킬 수 있습니다. 26, 27 , 30 , 32 , 33 

 

고형 종양의 성장은 종종 제한된 산소 농도를 특징으로 하며, 이는 SCD1의 활성을 현저하게 억제합니다.

이 저산소 스트레스에 대처하기 위해 암세포는 환경에서 불포화 FA를 제거하거나 지질 방울에서 불포화 FA를 방출하여 지질 항상성을 유지합니다. 34 , 35 

이는 암세포를 지방독성으로부터 완충시키는 것이 FA 대사의 중요한 기능을 구성함을 시사합니다. 

 

흥미롭게도 Ras로 형질전환된 세포는 정상산소 조건에서도 FA 흡수에 대한 의존도가 높은 저산소 대사 표현형을 나타냅니다. 34 

이는 Ras 유도 종양을 FA 흡수를 표적으로 하는 요법에 민감하게 만들 수 있습니다.

2. 막 유동성을 변경하여 세포 이동 및 약물 내성에 영향

막의 지질 조성은 유동성에 영향을 미칩니다.

포화 FA는 더 단단하고 조직화된 막을 제공하고 막 유동성을 감소시키는 반면, 불포화 FA는 소수성 사슬을 왜곡하는 하나 이상의 시스 이중 결합을 가지고 있어 막 패킹이 느슨해지고 결과적으로 막 유동성을 증가시키고 막 유동성은 세포 접착, 이동 및 전이 가능성을 결정하는 주요 물리적 특성입니다.

 

중요하게도, 이러한 암세포에 불포화 FA인 올레산을 추가하면 이전 수준의 막 유동성과 원격 전이가 회복됩니다. 39 

더욱이, 원형질막 유동성이 높은 폐암 환자는 일반적으로 유체막이 적은 환자보다 예후가 더 나쁩니다.

 

흥미롭게도 재활성화된 FA 합성이 있는 암세포는 높은 수준의 지질 포화도와 낮은 막 유동성을 나타내며 약물 흡수 감소로 인해 화학 요법에 내성이 있습니다.

 

이 보고서는 세포 지질, 지방 생성의 최종 산물 및 그 구성이 암의 다양한 측면을 뒷받침하기 위해 막 유동성을 변화시키기 위해 어떻게 변경되는지를 나타냅니다.

3. FAO를 통한 전이성 세포의 높은 에너지 수요 충족

세포외 기질에 대한 부착 상실(LOA)을 겪는 세포는 포도당 흡수 및 이화작용의 억제를 나타내어 세포 ATP의 손실을 초래합니다.

침입-전이 캐스케이드 동안, 전이성 세포는 주요 성장 부위를 빠져 나와 순환계에서 전신적으로 이동합니다. 

따라서, 전이 중 성공적인 혈관내 및 혈관외유출은 암세포가 다른 수단을 통해 더 많은 ATP를 생성하거나 획득해야 합니다. 

대사 경로 중에서 FAO는 암 세포의 에너지 요구를 충족시키기 위해 ATP를 생성하는 가장 에너지 효율적인 방법이며 아마도 전이성 집락화의 선택적 압력을 견뎌야 하는 파종성 종양 세포에 특히 중요합니다. 

 

실제로, 전이성 난소암 세포는 식민지화 과정에서 생존하기 위해 FAO를 통해 ATP에 대한 높은 수요를 충족시키기 위해 대망 지방세포에서 획득한 지질을 이화합니다.

또한, 이들은 지질에서 유리 FA를 방출하는 효소인 모노아실글리세롤 리파제(MAGL)를 높은 수준으로 발현합니다. 

MAGL의 차단은 고지방 식이(HFD)에 존재하는 유리 FA에 의해 구제되는 종양 성장 및 전이를 손상시키며, 이는 암의 공격성을 촉진하는 FAO의 중요성을 더욱 강조합니다. 

 

또한, 최근 연구에 따르면 전이 개시 세포(MIC) 집단이 높은 수준의 FA 수용체 CD36 및 지질 대사 유전자를 발현하고 전이를 개시하는 능력이 독특하다는 것을 발견했습니다.

CD36은 세포외 환경에서 지질을 흡수하여 MIC가 FAO를 통해 ATP에 대한 높은 수요를 충족할 수 있도록 합니다. 이것은 MIC가 전이성 부위에 정착하고 생존하는 데 필수적입니다. 

중요하게, HFD 또는 팔미트산의 투여는 CD36 의존적 방식으로 암세포의 전이 가능성을 높이는 것으로 나타났습니다. 

이러한 발견과 일치하게, CD36 또는 관련 유전자 특징은 다양한 조직학적 기원의 암을 가진 환자에서 좋지 않은 임상 결과와 유의하게 상관관계가 있습니다.

 

전이 진행에서 FAO의 기능적 중요성은 또한 최근에 림프절로의 종양 전이에서 관찰되었습니다.

 

이러한 연구는 FAO 대사 경로의 억제가 암 관련 사망의 주요 원인인 원격 전이를 완화하기 위한 잠재적인 표적으로 탐색할 가치가 있음을 강력하게 시사합니다.