종양 미세환경의 대사 조절제로서의 천연 화합물

 

https://www.mdpi.com/1420-3049/26/12/3494/htm#

Natural Compounds as Metabolic Modulators of the Tumor Microenvironment

Natural Compounds as Metabolic Modulators of the Tumor Microenvironment

종양 미세 환경(TME)은 세포외 기질 및 다양한 용해성 인자와 함께 침윤성 면역 세포 및 기타 기질 세포를 포함하는 악성 및 비악성 세포의 이질적 집합체입니다. 이 복잡하고 역동적인 환경은 종양 분화, 진행, 면역 회피 및 치료에 대한 반응에 강하게 영향을 미치므로 중요한 치료 표적이 됩니다. TME에 존재하는 다양한 세포 유형의 표현형 및 기능적 특징은 다양한 대사 프로그램을 채택하는 능력에 크게 의존합니다

 

종양 미세 환경(TME)은 암세포가 묻혀 있는 복잡하고 역동적인 환경으로 정의할 수 있습니다. 

침윤성 면역세포, 섬유아세포, 내피세포 및 지방세포와 같은 비악성 세포와 세포외 기질 및 이형 신호로 인한 다양한 사이토카인, 케모카인 및 성장 인자로 구성됩니다. 

 

이러한 모든 구성 요소는 적극적으로 상호 작용하고 안티 및 protumoral 이벤트 사이의 진화하는 균형에 기여합니다 [ 1]. 

예를 들어, 종양 부위에 모집된 면역 세포(예: 단핵구/대식세포 및 림프구)는 주로 종양 발달의 초기 단계에서 암세포를 제거하는 데 도움이 되거나 여러 메커니즘을 통해 원발원성 기능을 수행할 수 있습니다. 

비면역 기질 세포는 또한 암세포가 번성하는 데 중요합니다.

ECM 리모델링에서 활성화된 섬유아세포가 세포 침습 및 이동을 촉진하거나 암세포에 산소와 영양분을 공급하고 대사를 깨끗하게 하는 데 필요한 종양 혈관 형성에 내피 세포가 관여하는 것으로 입증되었습니다. 전이성 세포에 의한 조직 침범을 가능하게 합니다. 

 

대사 프로그래밍 널리 주요 암 특징 [중 하나로 수락 3 , 4 ]. 종양 세포는 일반적으로 향상된 에너지 및 생합성 요구를 유지하고 활성 산소종(ROS) 생성과 항산화 메커니즘 사이의 유리한 균형을 유지하기 위해 영양소의 흡수 및 대사 과정을 변경합니다[ 5 ]. 

 

예를 들어, 해당 암세포와 활성화된 섬유아세포에 의해 생성된 젖산은 덜 해당되는 종양 세포의 대사 연료 역할을 할 수 있습니다. 

더욱이, 젖산 유도 산성화는 전이, 혈관신생, 면역 회피 및 면역 억제를 촉진합니다[ 7 ]. 

 

다른 한편으로, 기질 세포에 의해 채택된 대사 프로그램은 종양 신호 및 변화하는 미세 환경에 반응하여 TME 세포의 표현형 및 기능적 특징을 강력하게 결정하여 종양 발달 및 진행에 기여합니다[ 8 ]. 

결과적으로, TME 세포의 대사 조절은 이들 세포의 protumoral 역할을 방해하거나 심지어 항종양 기능에 대해 '(재)교육'하는 매력적인 전략으로 부상했습니다.

 

이들 분자 중 다수는 최근 플라보노이드에 대해 검토된 바와 같이 방사선 요법, 화학 요법 및 면역 요법을 포함한 다양한 치료 접근법에 암세포를 감작시킬 수 있는 큰 잠재력을 가지고 있습니다[ 10]. 

특히, 일부 천연 화합물은 암 세포에 대한 직접적인 효과 외에도 숙주 면역 체계를 강화하고, 항암제의 효능을 강화하고, 정상 세포를 보호하는 항산화, 항염증 및 면역 조절 활성과 같은 비암성 세포에서 다른 생물학적 활성을 나타냅니다.  [ 13 , 14]. 

Table 1. Main phenotypic and metabolic features of cells in the tumor microenvironment.

Cells in the TMEP            henotypic Features                           Metabolic Features                                      

Malignant Cells
Cancer Cells	Proangiogenic Invasion and metastasis Immune evasion Immunosuppression	↑ Aerobic glycolysis (lactate secretion) ↑ Glutaminolysis ↑ PPP ↑ One-carbon metabolism ↑ de novo lipid synthesis	[7,17,18]
Cancer Stem Cells (CSCs)	Expression of surface markers (CD44, CD133 or ALDH1) Stemness potential Prometastatic Protumorigenic Resistance to chemo/-radiation	Mitochondrial respiration (↑ mitochondrial mass, ↑ oxygen consumption)	[19,20,21,22,23]
Immune Cells
Tumor-Associated Macrophages	M1-like phenotype: - Proinflammatory - Tumoricidal functions	↑ Glycolysis Citrate and succinate accumulation	[27,28,29,30,31,32,33]
	M2-like phenotype: - Anti-inflammatory - Protumorigenic - Positive correlation with poor prognosis in cancer patients	↑ TCA cycle and OXPHOS Itaconate production
T Lymphocytes	Cytotoxic T cells (Tc): - Antitumoral activities	Aerobic glycolysis (↑ glucose uptake, ↑ PPP, ↑ glutamine metabolism)	[38,39,40,41,42,43]
	Regulatory T cells (Treg): - Inhibition of Tc activity - Positive correlation with poor prognosis in cancer patients	↑ OXPHOS
Natural Killer Cells (NK cells)	Antitumoral activity Positive correlation with favorable prognosis in cancer patients	↑ Glycolysis and OXPHOS to enhance cytotoxic capacity	[44,45,46,47]
Dendritic Cells (DCs)	Mature/activated DCs: - Activation of T lymphocytes - Induction of adaptive immune response	↑ Glycolysis during activation	[48,49,50,51,52,53]
	Tolerogenic DCs: - Inhibition of immune response - ↑ Expression of IDO - Promotion of Treg - Suppression of Tc	↑ TCA cycle
Nonimmune Stromal Cells
Cancer-Associated Fibroblasts (CAFs)	Protumoral activity: - Modulation of cancer metastasis - ECM remodeling - Therapy resistance	Reverse Warburg effect (aerobic glycolysis) ↑ Glutamate and glutamine secretion (↑ glutamine synthetase)	[54,55,66,67]
Tumor Endothelial Cells (TECs)	Promotion of angiogenesis: - Highly proliferative - Self-renewal potential Can act as APC	↑ Glycolysis ↑ Mitochondrial respiration (mitochondrial complex III), glutaminolysis and FAO	[56,57,58,59]
Cancer-Associated Adipocytes (CAA)	Promotion of tumor growth and invasion: - Release of adipokines, growth factors and hormones - Recruitment of immune cells - Production of proteases	↑ Lipolysis and lipid release	[62,63,64,65]

Abbreviations: ALDH1, aldehyde dehydrogenase 1; APC, antigen presenting cells; ECM, extracellular matrix; FAO, fatty acid oxidation; IDO, indoleamine 2,3-dioxygenase; OXPHOS, oxidative phosphorylation; PPP, pentose phosphate pathway; TCA cycle, tricarboxylic acid cycle.

천연 화합물에 의한 TME 세포의 대사 조절

3.1. 커큐민

커큐민 ( 도 1 가)의 근경의 히드 록 시신 남산 존재 강황 롱가 식이 향신료로서 이용된다 (심황). 

그것은 다양한 기원의 종양 세포에서 강력한 항증식 및 세포자멸사 효과를 가지며 방사선 또는 화학요법 치료[ 68 ]와 항암 유전자 요법[ 69 ]에 대한 감수성을 변경할 수 있습니다 .

종양 세포에서 커큐민의 활성은 염증 매개체를 포함한 여러 신호 전달 경로와 분자 표적을 포함합니다. 전사 인자, 성장 인자; 및 세포 생존, 증식 및 사멸을 조정하는 단백질. 최근 몇 년 동안 커큐민의 항종양 작용은 대사 효과와도 관련이 있습니다[ 71 ].

 

또한, 커큐민의 항종양 효과는 지방산 합성 효소(FASN)의 억제와 관련이 있었습니다.

FASN은 새로운 지질 합성의 핵심 효소이며 또한 ATP 합성 효소 활성을 억제하여 미토콘드리아 호흡 장애, ROS 생성 증가 및 세포 사멸을 초래합니다.

 

커큐민은 또한 CSC를 표적으로 하고 여러 생물학적 과정 및 경로의 간섭을 통해 CSC를 제거하는 것으로 나타났습니다[ 79 ]. 

대사 수준에서 커큐민(40μM, 48시간)은 아마도 세포 표면에서 CD44와의 직접 결합을 통해 결장 CSC에서 글루타민 흡수를 방해하는 것으로 제안되었습니다[ 80 ].

50 μM의 커큐민으로 48시간 처리하면 CD44 + 세포 에서 세포자멸사가 유도 되지만 CD44 - 에서는 그렇지 않습니다.

이는 커큐민이 결장직장암 세포 내의 CSC 하위 집단을 우선적으로 표적화함을 시사합니다.

질량 분석 기반 대사 프로파일링을 통해 커큐민은 CD44 + 및 CD44 - 세포 의 대사에 차등적으로 영향을 미치는 것으로 나타났습니다 . 

전자는 암세포의 증가된 에너지 요구를 유지하기 위해 일반적으로 보충 기질로 작용하는 아미노산인 글루타민의 세포 내 수준이 상당히 감소했음을 보여주었습니다. 

커큐민 처리된 CD44 + 에서 관찰된 변하지 않은 ATP 수준을 기반으로 합니다.세포(강화된 OXPHOS 제외)에서 저자는 세포막에서 커큐민과 CD44의 직접적인 상호작용으로 인해 글루타민 흡수가 차단될 수 있으며 이러한 대사 장애가 CSC의 세포자멸사를 유도할 수 있다고 가정했습니다. 

반면에 이 가설을 뒷받침하는 글루타민 수치는 커큐민으로 처리된 CD44 - 암세포 에서 영향을 받지 않았습니다 [ 80 ].

 

기질 TME 세포와 관련하여 커큐민은 THP-1 유래 대식세포에서 지질 대사를 조절하는 것으로 밝혀졌습니다. 

특히, 지방산 수송체(CD36/FAT) 및 지방산 결합 단백질-4(FABP-4)와 같은 지질 수송 유전자의 발현을 상향 조절함으로써 지질 축적을 유도하였다[ 81 , 82 ]. 

저자는 대식세포의 지질 축적이 커큐민이 혈류의 지질 수준을 낮추는 데 도움이 되는 메커니즘이 될 수 있다고 제안했습니다. 

TME의 맥락에서 이것은 암세포에 대한 지질의 가용성을 감소시킬 수 있으며, 이는 차례로 종양 성장을 손상시키는 데 기여할 수 있습니다.

3.2. 레스베라트롤

레스베라트롤( 그림 1b)은 스트레스 요인에 대한 반응으로 많은 식물에서 생산되는 스틸베노이드이며 일반적으로 포도, 딸기 및 땅콩의 껍질에서 발견됩니다.

커큐민과 마찬가지로 레스베라트롤의 항종양 활성은 다중 표적화되어 있으며 저산소증, 산화 스트레스 및 염증과 같은 종양 미세 환경에서 발암성 신호 전달과 관련된 과정의 조절과 함께 종양 세포의 세포 주기 및 사멸 메커니즘에 대한 간섭을 포함합니다.

 

Resveratrol은 PKM2 하향 조절 및 AMPK 활성화와 관련하여 해당 작용을 억제하고 OXPHOS를 상향 조절함으로써 종양 세포의 포도당 대사를 재연결합니다[ 85 ]. 

특히, 종양 세포의 해당 작용-산화 균형을 이동시키는 이러한 능력은 최근 T 세포의 세포독성 활성을 방해하는 단백질인 PD-L1(프로그램된 세포 사멸 단백질 리간드 1)을 억제하는 항종양 효과를 향상시키는 것으로 나타났습니다[ 86]. 

그 연구에서 레스베라트롤(10μM)은 공중합체 기반 폴리플렉스를 통해 PD-L1 siRNA와 함께 전달되었으며 미토콘드리아 OXPHOS를 자극하는 동시에 흑색종(B16F10) 및 결장직장(CT26) 암세포에서 해당 효소와 젖산 생산을 하향 조절하는 것으로 나타났습니다.

해당과정의 폐지와 그에 따른 조직 젖산증의 감소는 그 자체로 면역억제성 TME를 완화할 것으로 예상될 수 있습니다[ 7 ]. 

 

한편, 레스베라트롤(50μM)을 사용한 치료는 피루브산 탈수소효소(PDH)의 억제제인 ​​PDK(피루브산 탈수소효소 키나제)의 하향 조절에 의해 확증된 바와 같이 이러한 변화에 반대하고 CSC에서 OXPHOS를 자극하여 피루브산을 다시 이동시킵니다.

종양 억제인자 p53의 유도는 레스베라트롤에 의해 유도된 암 줄기세포 특성의 변화를 기반으로 하는 것으로 제안되었습니다.87].

 

TME에서 레스베라트롤 매개 대사 재프로그래밍의 중요성은 T 세포에 대한 직접적인 효과에 의해 추가로 입증되었습니다[ 88 ]. 

저용량 레스베라트롤(20μM)에 대한 인간 CD4 + T 세포(건강한 기증자의 말초혈액에서 분리) 의 노출 은 젖산 생산으로 모니터링한 바와 같이 막 포도당 수송체 1(GLUT1)을 하향 조절하고 포도당 흡수 및 해당 작용및 세포외 산성화를 감소시켰습니다. .

 

이러한 대사 변화는 키나제 모세혈관확장증 돌연변이 및 Rad3 관련 ATR을 포함하는 유전독성 스트레스 반응에 의해 매개되는 p53의 활성화와 관련이 있습니다. 

가장 중요하게는, 레스베라트롤에 의한 T 세포 생체 에너지의 향상은 IFN-γ 분비 증가와 관련되어 있으며, 따라서 이펙터 기능이 증가합니다.

3.3. 에피갈로카테킨 갈레이트

에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)( 그림 1c)는 녹차에서 가장 풍부하고 생리활성을 나타내는 카테킨으로, 그 항암 효과가 광범위하게 연구되었습니다. 

최근에 검토된 바와 같이[ 90 ], EGCG는 다양한 암세포에서 다양한 분자 표적을 공격할 수 있으며 발암의 모든 단계에서 항증식, 항산화, 항염증 및 항혈관신생 효과를 유도할 수 있습니다. 

몇 가지 연구에서 EGCG가 종양 세포 대사를 방해한다는 사실이 추가로 밝혀졌습니다. [ 91 , 92]. 

유방암 세포에서 autophagy 및 apoptosis의 유도와 동시에 EGCG(20–240 µM)는 해당 조절인자 GLUT1 및 저산소증 유발 인자 1-α(HIF-1α)의 발현을 하향 조절하고 여러 해당 효소를 억제하여 포도당 대사 [ 91 ]. 

 

또한, 결장암 세포에서 이 플라보노이드(50μg/mL)는 관절 전사체학 및 대사체학 분석에 의해 각각 항증식 및 항산화 작용과 관련된 다른 대사 경로, 즉 글리세로인지질 대사 및 글루타티온 대사에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[ 92]. 

 

녹차 추출물(GTE)과 EGCG(50μM)가 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)의 증식을 억제하여 신생혈관 형성을 방지하는 능력의 기초가 되는 대사 효과도 최근에 설명되었습니다[ 93]. 

GTE는 세포 구성 요소(뉴클레오티드, 뉴클레오티드 당, 아미노산 및 판토텐산)의 합성과 관련된 경로를 하향 조절하는 것으로 밝혀졌습니다. 

 

흥미롭게도 EGCG는 대사 프로파일링에 의해 밝혀진 바와 같이 다른 경로를 통해 억제 및 보호 효과도 발휘했습니다. 

성장 억제는 산화촉진제 효과와 막 신호 분자의 억제에 기인한 반면, 세포 보호는 비타민 B6 및 B2, NAD 및 퓨트레신의 상향 조절된 발현을 통해 촉진되는 것으로 나타났습니다. 

 

혈관내피세포성장인자(VEGF)가 수용체에 결합하는 것을 특이적으로 억제해 증식을 차단하는 항혈관신생제 베바시주맙은 카테킨에 비해 대사 효과의 스펙트럼이 더 좁았다. 

 

주로 아미노산의 생합성을 억제하고 다중불포화 지방산의 발현을 증가시켜 막 특성을 변경하고 세포 증식에 ​​영향을 줄 수 있습니다. 

전체적으로 대사 수준에서 설명될 수 있는 내피 세포에서 GTE 및 카테킨 혼합물의 다중 표적화 활성은 항혈관신생 접근법에서 중요한 특징을 나타냅니다.

 

주로 아미노산의 생합성을 억제하고 다중불포화 지방산의 발현을 증가시켜 막 특성을 변경하고 세포 증식에 ​​영향을 줄 수 있습니다.

전체적으로 대사 수준에서 설명될 수 있는 내피 세포에서 GTE 및 카테킨 혼합물의 다중 표적화 활성은 항혈관신생 접근법에서 중요한 특징을 나타냅니다.

3.4. 플로레틴

3.5. Shikonin

Shikonin( 그림 1e )은 Boraginaceae 계통의 식물 뿌리에서 발견되는 자연 발생 나프토퀴논이며 대규모 식물 세포 배양에서 얻은 첫 번째 화합물입니다[ 97 ].

phosphoenolpyruvate에서 pyruvate로의 전환을 촉매하는 효소인 PKM2의 특정 억제를 통한 해당 과정의 억제는 다양한 종양 세포에서 입증된 바와 같이 shikonin의 항종양 활성의 핵심 메커니즘입니다

 

더욱이, 최근 데이터는 시코닌 매개 대사 효과가 TAM을 재분극하고 PD-1 차단(JQ1에 의해 매개됨)과 상승작용을 일으켜 면역 반응을 향상시킴으로써 TME에 영향을 미친다는 것을 분명히 보여주었습니다

3.6. 기타 천연 화합물

리보솜 합성 및 번역 후 변형 펩타이드(RiPP)는 새로운 항종양 약물로 점점 더 주목받고 있는 미생물 천연 산물의 그룹입니다[ 104 ]. 

이러한 화합물 중 하나인 Streptomyces sp. 의 산물로 확인된 thioholgamide(thioA) 는 최근 암세포와 종양 관련 대식세포를 모두 표적으로 하여 이중 항암 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다[ 105]. 

 

이스트 유래 미립자 β-글루칸을 사용하여 종양 지원 M2 유사 대식세포에서 종양 제거 M1 유사 대식세포로의 표현형 및 생체 에너지 재프로그래밍도 달성되었습니다

동시에, β-글루칸(100 µg/mL)은 아르기닌의 축적을 유도했으며, 이는 아르기나제의 억제와 일치하며 해당 작용, TCA 회로 및 글루타민 활용을 향상시켰습니다. 

Hemin은 육류 섭취와 관련된 미오글로빈 유래 대사 산물로, 헴-옥시게나제(HO)-1의 활성화를 통해 대식세포의 항염증 표현형을 촉진합니다[ 108 ].

헤민(10μM)에 72시간 노출되는 동안 THP-1 유래 대식세포를 이들 화합물(10μM)의 비세포독성 농도로 처리하면 IP-10 생산을 구출하고 해당 작용 및 해당 작용 및 PPP에 관련된 여러 대사 효소를 상향 조절했습니다. 

또한 증가된 세포질 단백질 수준에서 알 수 있듯이 해당 작용의 양성 조절자인 HIF-1α를 안정화했습니다. 

더욱이, 두 페놀 유도체는 활성화된 대식세포가 공동 배양된 암세포를 삼켜 죽이는 능력을 구해냈으며, 이는 대식세포 대사 재프로그래밍과 관련된 결과일 가능성이 높습니다. 증가된 세포질 단백질 수준으로 입증됩니다. 

 

일부 식물화학물질은 또한 지방세포 분화를 억제하고 지방생성 활성을 억제하는 것으로 알려져 있습니다. 

 

예를 들어, EGCG와 Apigenin(많은 식물에 존재하는 플라본)은 지방전구세포(3T3-L1)가 성숙한 지방세포로 분화하는 것을 억제하여 이들 세포의 지질 축적을 유의하게 감소시켰습니다[ 109 , 110 ]. 

아피제닌은 지방세포 분화 동안 발현이 상향 조절되는 지방 생성 촉진제인 신호 변환기 및 전사 활성제 3(STAT3)의 상향 하향 조절을 통해 CD36 및 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 감마(PPAR-γ)의 발현을 감소시킴으로써 작용했습니다. [ 110]. 

 

트리테르펜 마슬린산(triterpene maslinic acid, MA)은 3T3-L1 세포에서 지방 생성 억제 효과가 있어 지방 합성을 감소시키고 포도당 흡수를 증가시켜 지방 세포에 대한 대체 에너지 연료로 사용할 수 있습니다이들 및 기타 천연 화합물의 항지방 생성 효과는 항비만 요법의 맥락에서 강조되었습니다. 

 

그러나 TME에서 인접 암 세포에 지방산을 제공하는 지방세포의 protumoral 역할을 고려할 때 [ 112 ] 천연 화합물의 항지방 생성 활성은 암 치료의 맥락에서 유익할 수도 있습니다. 

MA에서 볼 수 있듯이 포도당 섭취가 자극되면 암 세포에 대한 포도당 가용성이 잠재적으로 제한될 수 있기 때문에 더욱 그렇습니다.

그림 2. TME에 존재하는 세포, 즉 T 세포, 대식세포, 암 및 암 줄기 세포의 대사 및 섬유아세포와 암세포 사이의 누화 파괴에 대한 선택된 천연 화합물의 주요 효과에 대한 개요. 

 

레스베라트롤에 의해 유도된 대사 변화는 보라색으로,

커큐민은 노란색으로,

플라보노이드 유도체 3,4DHPAA 및 4HPAA는 녹색으로,

플로레틴은 빨간색으로 표시됩니다. 

 

약어: 3,4DHPAA, 3,4-디히드록시페닐아세트산; 4HPAA, 4-하이드록시페닐아세트산; 아세틸-CoA, 아세틸-코엔자임 A; ASCT2, 알라닌-세린-시스테인 수송체 2; FAT, 지방산 수송체; 과당-1,6-BP, 과당 1,6-이인산; 과당-6-P, 과당-6-포스페이트; G6PD, 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소; GLS2, 글루타미나제 2; 글루코스-6-P, 글루코스-6-포스페이트; GLUT1, 포도당 수송체 1; HK, 헥소키나제; LDHA, 젖산 탈수소효소 A; PDK, 피루베이트 탈수소효소 키나제; PEP, 포스포에놀피루베이트; PHD, 피루베이트 탈수소효소 복합체; PK, 피루베이트 키나제; ROS, 활성산소종; TCA 회로, 트리카르복실산 회로.

4. 결론

이러한 화합물 중 몇 가지의 공통된 특징은 암세포에서 해당 작용의 부정적인 조절과 결과적으로 TME를 형성하는 데 중요한 의미를 가질 수 있는 젖산 분비의 감소입니다. 

이것은 CAF와 암세포 사이의 젖산-피루브산 고리를 방해하는 플로레틴과 TAM 분극화에 영향을 미치고 TME의 면역 구성 요소를 개조하는 데 기여하는 시코닌 유도 포도당 대사 억제에 대해 분명히 나타났습니다.

 

또한 일부 천연 화합물(티오A, β-글루칸 및 플라보노이드 유도체)은 대식세포의 해당 작용을 자극하고 항종양 역할을 하는 반면, 다른 일부는 TME 지방세포(아피게닌 및 마슬린산)의 지방 생성을 방해하여 암세포에 대한 지질의 가용성을 제한할 수 있습니다.

또는 대식세포(커큐민)에서의 축적을 촉진합니다. 

또한, 내피 세포에서 EGCG에 의해 유도되고 T 세포에서 레스베라트롤에 의해 유도된 대사 효과는 각각 항혈관형성 및 항종양 면역 효과기 기능과 관련되어 있으며, 항암 대사 조절제로서 천연 화합물의 광범위하고 다중 표적화된 활성의 적절한 예입니다.

 

마지막으로, 각각 curcumin, resveratrol, catechins, shikonin과 같은 천연 화합물로 수행된 암 임상 시험의 결과는 참고 문헌에 나열되어 있습니다

이러한 시험은 종종 이러한 분자의 임상 적용이 불량한 용해도, 경구 투여 시 빠른 생체 변형, 감소된 생체 이용률 및 조직 분포, 및/또는 정상 세포에 대한 허용할 수 없는 독성과 같은 문제로 인해 심각하게 제한될 수 있음을 보여줍니다.

실제로 파이토케미컬을 분해로부터 보호하고 약동학적 프로파일을 개선하며 특정 세포 유형/조직에 선택적 전달을 가능하게 하여 원치 않는 부작용을 방지하는 성공적인 나노캡슐화의 많은 예가 있습니다.