암 치료를 위한 암 대사 표적의 새로운 역할

 

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1010428320965284

The emerging role of targeting cancer metabolism for cancer therapy - Pegah Farhadi, Reza Yarani, Sadat Dokaneheifard, Kamran Ma

※ The emerging role of targeting cancer metabolism for cancer therapy ※

----2020년

신체의 주요 소비 영양소인 포도당은 암세포에서 서로 다른 운명에 직면해 있습니다. 

해당과정, 산화적 인산화 및 오탄당 인산 경로는 다른 포도당 유래 대사산물을 생성하므로 세포의 생체 에너지에 다르게 영향을 미칩니다. 

호기성 해당작용 및 기타 암 특이적 대사 변화에 대한 종양 세포의 의존성은 정상 세포와 구별되는 암 세포인 암 특징으로 알려져 있습니다. 

따라서 이러한 종양 특이적 특성은 암 치료의 표적으로 각광을 받고 있습니다. 

글루타민, 세린 및 지방산 산화와 5-리폭시게나제는 암 치료에 많은 관심을 불러일으키는 주요 경로입니다. 

소개

암에서 포도당 소비의 주요 경로는 젖산으로 전환되어 미토콘드리아에서 발생하는 트리카복실산 회로(TCA 회로)보다 훨씬 빠른 과정인 아데노신 삼인산(ATP)을 생성하는 것입니다. 

그러나 이 경로는 더 많은 포도당 소비와 여러 다른 대사산물을 초래하는 낮은 산출량을 가지고 있습니다. 이 암 특징은 암세포가 면역 공격을 우회하여 악성 종양을 증식시키고 유지하는 탈출구입니다. 6 , 7은 

 

또한, 림프종 및 백혈병과 같은 암에서 더 높은 산화적 인산화는 미토콘드리아 내막에서 발생하는 전자 전달 사슬(ETC)을 통해 ATP를 생성하는 또 다른 대사 경로입니다.

 

암세포는 대사 요구에 따라 5탄당 인산 경로(PPP)를 사용하여 환원된 형태의 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADPH), 환원 반응의 전자 공여체 및 제한된 상황에서 암세포의 필수 구성 요소를 제공합니다. 9 

 

암 대사에서 글루타티온, 탄소 및 질소 공급원인 글루타민은 이 경우에 중요합니다.

 

앞서 언급한 경로 외에도 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase 3(PFKFB3), 세린, 지방산 산화(FAO), 5-lipoxygenase(5-LOX), 포크헤드를 포함한 다른 대사 경로에 대해 논의합니다.

box O(FOXO) 및 암 대사에서 pyruvate dehydrogenase kinase(PDK) 대사. 

 

따라서 우리는 정상 세포에 대한 부작용을 최소화하면서 암을 치료하기 위한 귀중한 치료 표적으로서 보다 선택적 접근에 초점을 맞추어 암의 유익한 대사 변화에 대해 논의하는 것을 목표로 합니다.

해당과정

정상 세포는 TCA 회로에서 포도당 대사에서 파생된 피루브산을 사용하여 각 포도당 분자당 30-32개의 ATP 분자를 생성합니다. 

이것은 암세포가 풍부한 산소 분자가 있는 상태에서 발생하는 호기성 해당작용이라는 더 빠른 경로를 고안하고 한 분자의 포도당 분자를 두 개의 젖산 분자로 전환하고 두 개의 ATP 분자만 생성하는 동안입니다. 

젖산 생산은 암세포 생존에 필수적입니다. 

호기성 해당과정에서 ATP 생산의 낮은 수율로 인해 보상 메커니즘에서 암세포의 포도당 흡수가 증가합니다. 

암세포에서 대사의 변화는 미토콘드리아 기능 손상의 결과일 수 있습니다.11 , 12 

해당 경로는 중간체 및 신호 전달 네트워크 역할을 하기 때문에 표적화는 유망한 치료 후보로 작용할 수 있습니다. 13 

해당과정의 효소와 수송체는 그림 1 과 같이 가장 중요한 표적이 되는 매력적인 표적입니다.. 

 

해당 경로의 표적 효소 중에서 4개의 동형(HK-I에서 HK-IV)을 갖는 헥소키나제가 첫 번째 선택이 될 수 있습니다. 

HK는 인산화에 의해 포도당을 포도당-6-인산(G-6-P)(해당 분해 속도 제한)으로 전환합니다. 13 

HK-II 과발현은 정상 세포와 대조적으로 암세포에서 나타났습니다. 14 

 

포도당 유사체인 2-데옥시글루코스(2-DG)는 HK-II의 중요한 억제제입니다( 표 1 ). 

2-데옥시글루코스-6-포스페이트(2-DG6P)는 HK에 의한 2-DG 인산화의 결과로서 세포에 의해 대사되지 않고 해당 과정을 진행하여 2-DG6P가 축적되고 HK-II가 억제됩니다.

세포 내 포도당의 손실은 ATP 고갈을 초래하기 때문에 암세포 사멸로 이어집니다. 

2-DG의 억제 효과는 고용량은 독성이 있을 수 있고 저용량은 효과가 충분하지 않기 때문에 용량 의존적입니다. 15 , 16 

암세포에서 해당과정 억제를 통한 2-DG 효율에도 불구하고 포도당을 에너지로 사용하는 정상세포, 골격근, 신경세포에 독성 부작용이 있다. 

또한, 2-DG가 T 세포의 신진대사를 손상시켜 치료적 성취에 중요할 수 있는 사이토카인 분비를 감소시키고 T 세포의 항종양 기능을 감소시킨다는 사실이 놀랍습니다. 17 , 18 

 

2-DG가 정상세포 대사에 미치는 독성효과에 따르면, T세포 등 17 , 18이는 항암 특성과 역설적이지만, 2-DG와 다른 치료제의 병용 적용이 특히 전임상 단계에서 더 성공적일 수 있음이 입증되었습니다.

 

간세포암종에서 HK-II 발현이 증가하면 임상 예후가 좋지 않습니다. 21

 

그림 1. 해당 경로 및 억제제.

 

세포는 포도당을 흡수하고 포도당을 피루브산으로 변환하는 반응의 흐름을 만듭니다.

이 피루브산은 TCA 회로에 들어가거나 젖산으로 전환됩니다. 

여기에서 헥소키나아제(HK), 포도당 수송체(GLUT) 및 모노카르복실레이트 수송체(MCT)의 억제제를 볼 수 있습니다.

 

G-6-P: 글루코스-6-포스페이트; F-6-P: 과당-6-인산; G-3-P: 글리세르알데히드-3-포스페이트; PEP: 포스포에놀피루베이트; PFK: 포스포프룩토키나제; 2-DG: 2-데옥시글루코스; 3-BP: 3-브로모피루베이트.

 

효소에 더하여, 수송체는 암 치료를 위한 다른 적절한 잠재적 표적이 될 수 있습니다. 

이름에서 알 수 있듯이 포도당 수송체(GLUT)는 암세포에 필수적이므로 정상적인 생물학적 활동이 중단되면 세포의 영양소 공급원이 감소할 수 있습니다. 

 

GLUT-1 억제는 유방암과 폐암 22 에서 세포자멸사를 유도 하고 종양 성장을 감소시키는 것으로 나타났습니다 . 

또한 일부 암에서 관찰된 GLUT-3 과발현은 이러한 수송체를 암 치료의 중요한 표적으로 만듭니다. 

실리비닌과 시토칼라신 B는 정상 세포에 대한 부작용이 적은 두 가지 효과적인 GLUT 억제제입니다. 22 , 23

 

MCT-1, 2 및 4를 포함한 모노카르복실레이트 수송체(MCT)는 막을 가로질러 산소화된 암세포의 기질인 젖산염의 수출을 촉진합니다. 

 

해당과정의 PFKFB3

해당 경로에서 중요한 효소는 과당-6-인산(F-6-P)에서 비가역적 인산화를 만드는 PFK(phosphofructokinase)입니다. 

이 효소는 PFK-1과 같은 두 가지 유형으로 나뉩니다.

PFK-1의 과발현은 형질전환된 세포에서 발견되고 31 유방암 및 결장암과 같은 고형 종양에서 발현되는 PFK-2입니다. 32 

 

PFK-1은 citric acid와 같은 세포내 억제제의 억제 효과를 되돌릴 수 있으며,

그리고 마지막으로 해당과정의 속도를 증가시킵니다.

 

유방암, 결장직장암, 위암, 백혈병 등 다양한 암세포에서 PFKFB3 활성 증가의 증식, 생존 및 이동 효과가 나타났습니다.

종양 형성에서 PFKFB3의 중요한 역할은 부인과 암 세포에서 PFKFB3에 대한 억제 효과가 세포자멸사 행동을 유도하기 때문에 암 치료의 잠재적 표적이 됩니다.

PFKFB3 발현 수준을 분석하면 원격 전이에서 PFKFB3의 더 빈번한 고발현이 입증됩니다. 

산화적 인산화

산화적 인산화(OXPHOS)는 유방암 및 위암과 같은 암에서 일반적으로 하향 조절되는 방식으로 관찰되는 과정으로 해당 과정이 우선합니다. 

OXPHOS 활동의 완화는 미토콘드리아 DNA의 돌연변이와 DNA 함량 감소에 기인할 수 있습니다. 48 

 

그러나 최근 연구에 따르면 림프종, 백혈병, 자궁내막암, 췌관 선암 및 흑색종의 아형과 같은 일부 암에서 OXPHOS가 상향조절되는 것으로 나타났습니다. 49 , 50 

따라서 OXPHOS 표적화는 암 치료에 매력적인 것으로 보입니다. OXPHOS는 산소가 최종 수용체인 ETC라고 하는 미토콘드리아 내막의 단백질 복합체(I-IV) 사이의 전자 수송을 통해 ATP를 생성합니다

더욱이, ETC 복합체, 특히 복합체 I에서 단백질의 억제는 매력적인 치료 표적으로 간주됩니다. 

 

많은 양의 활성 산소종(ROS)을 생성하는 억제제는 ETC 복합체를 방해합니다. 53 

메트포르민은 방사선 반응 개선 효과 및 저산소증 감소를 갖는 다양한 유형의 종양 54 , 55 에서 중요한 종양 성장 억제제 중 하나입니다 .

메트포르민은 주로 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 환원형(NADH) 산화를 감소시키고, 미토콘드리아 내부 막을 가로질러 양성자 기울기를 감소시키고, 산소 소비율을 감소시키는 미토콘드리아 호흡-사슬 복합체 1의 선택적인 억제제로 보고되었습니다. 

이를 고려할 때, 메트포르민은 항종양 발생 상황에서 중요한 역할을 합니다. 

실제로, 복합체 1 억제는 미토콘드리아 OXPHOS 감소 및 ATP 고갈을 초래할 수 있는 여러 암세포에서 보고되었으며, 결국 아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나제(AMPK) 매개 이화작용 경로의 활성화 및 기계적 조절을 통한 동화 진행 억제로 이어질 수 있습니다.

메트포르민은 인슐린 유사 수용체 티로신 키나아제 활성의 완화를 통해 항종양 효과를 나타낼 수 있습니다. 58 

적절한 농도의 메트포르민은 암세포에서 복합체 I을 정지시킬 수 있습니다. 59 

암세포에서 낮은 농도의 메트포르민은 비효율적입니다. 

따라서 저용량의 펜포르민은 비효율적인 메트포르민을 보완할 수 있습니다. 60 , 61 

 

게다가, ATP를 고갈시켜 췌장암에서 메트포르민과 2-DG의 조합 치료 효과의 탁월한 결과는 해당 과정과 OXPHOS 경로를 모두 차단하는 것이 유망한 암 치료 접근법을 제시한다는 것을 시사합니다.

 

암세포의 미토콘드리아 막이 정상 세포에 비해 더 음전하를 띤다는 점은 주목할 만합니다. 

따라서 양이온성 약물은 종양 세포를 표적화하는 데 더 선택적인 것으로 나타났습니다. 

예를 들어, 메트포르민과 트리페닐포스포늄(TPP+) 그룹 결합의 산물인 미토콘드리아 표적 메트포르민(Mito-metformin)은 비표적 대응물보다 더 효과적이었습니다. 63 

 

옥시마트린, 미리세틴, 캡사이신 및 카스티신은 암세포에서 미토콘드리아를 손상시키는 높은 수준의 ROS를 생성함으로써 항종양 역할을 합니다. 64 

 

또한 tamoxifen, α-tocopheryl succinate(α-TOS), 3BP는 ROS 유도를 통한 암세포 파괴 측면에서 ETC 복합체를 표적으로 한다. 

 

카르복시아미도트리아졸(CAI), ME344 및 페노피브레이트는 복합체 I을 표적으로 하는 다른 억제제입니다. 65 , 66 

 

많은 종양에서 성장을 지연시키는 로니다민 효과에 의한 복합체 II 파괴. 67 

 

아토바쿠온은 암세포에서 복합 III 억제제로 작용하여 산소 소모율을 완화시킨다. 68 

 

여기에서, 복합체 IV는 종양 저산소증을 감소시키고 종양의 방사선 민감도를 개선함으로써 삼산화비소, 히드로코르티손 및 산화질소의 작용의 목표가 될 수 있습니다. 69 , 70

PDK

PDK는 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC)의 억제제로 작용하는 미토콘드리아의 산화적 인산화에서 중요한 효소입니다. 

PDC는 pyruvate의 acetyl-CoA로의 oxidative decarboxylation에 의해 해당과정과 OXPHOS의 상호연결 능력을 가진 미토콘드리아의 내막에 정착된 복합체이다. 1 , 71 

크렙스 회로의 두드러진 기질인 아세틸-CoA의 양이 감소하는 것은 미토콘드리아 호흡을 멈추게 하는 이러한 키나제의 억제 효과의 결과입니다. 

따라서 암 대사에서 PDK의 중요한 역할은 분명합니다( 그림 2). 72 

 

PDC에는 효소 부분과 같은 두 가지 주요 부분이 있습니다.

다양한 조직에서 PDK의 다른 발현과 암세포에서 PDK1의 과발현이 보고되었으며, 75 따라서 이 키나아제는 암 치료에서 매력적인 표적이 될 수 있습니다. 

 

PDK의 1차 억제제로 알려진 디클로로아세테이트(DCA)는 고용량에서 독성 효과 외에도 세포 대사를 리모델링하고 미토콘드리아 기능을 재활성화하는 것과 같은 항암 특성을 가지고 있습니다. 76 

또한 DCA에서 파생된 성분으로 다양한 항암 잠재력을 지닌 미타플라틴, 시스플라틴과 같은 일부 약제가 작용합니다.

그림 2. 피루브산 탈수소효소 키나제(PDK)에 대한 디클로로아세테이트(DCA) 및 그 유도체의 억제 효과.

 

PDC: 피루브산 탈수소효소 복합체.

PPP

PPP는 HK에 의한 포도당 인산화의 결과인 G-6-P를 통한 포도당 소비를 위한 또 다른 방법입니다. 

이 경로는 세포의 ATP 생산 과정에서 생성된 ROS를 중화하는 데 필요한 분자인 NADPH의 주요 공급원 중 하나입니다. 79 

 

G6PD(Glucose-6-phosphate dehydrogenase)는 정상 세포에 비해 암세포에서 더 많이 발현되는 PPP 산화 단계의 첫 번째 핵심 효소입니다. 9 

G6PD의 과발현은 인간의 자궁경부 및 식도 암종, 간종, 폐 및 결장 선암종에서 관찰되었습니다. 82 

G6PD의 억제가 암세포의 증식을 감소시키고 화학요법에 대한 감수성을 증가시킨다는 증거가 늘어나고 있습니다. 따라서 암 치료의 강력한 표적이 될 수 있습니다. 83 , 84 이 경로는 유망한 치료 표적이지만 효과적인 억제제는 제한적입니다. 54

 

Dehydroepiandrosterone(DHEA)은 생체 내 G6PD 억제제로 도입되었습니다. 그러나 즉시 스테로이드 호르몬으로 전환되기 때문에 그 효과는 불분명하다.

 

Polydatin(3,4',5-trihydroxystilbene-3-β-d-glucoside)은 암 세포에서 ROS의 축적과 세포자멸사를 유도하고 종양 성장을 제한하는 G6PD 억제제로 최근 사용된 천연 분자입니다. 87, 88 

 

6-아미노니코틴아미드(6-AN)는 ATP 생산을 제한함으로써 6PGD 수준에서 다른 PPP 억제제입니다. 89 이 억제제의 항종양 효과가 일부 실험 종양에서 보고되었습니다. 54 또한, 독소루비신 내성 인간 대장암 HT29-DX 세포주에서 다제내성 억제가 DHEA와 6-AN을 통해 보고되었다. 2-DG와 6-AN의 조합은 인간 신경교종과 편평상피암 세포주에서 방사선 감수성을 증가시켜 해당과정과 PPP의 조합 표적의 효율성을 보여줍니다. 91 

흥미롭게도, G6PD 결핍은 경증 빈혈과 같은 장애를 유발합니다. 따라서 G6PD 결핍이 암 발병을 극복하는 데 도움이 된다면 이 질문을 떠올리게 됩니다.