포도당 이용 및 지질 합성을 차단하는 파이토케미컬

 

https://www.mdpi.com/2076-3417/11/3/1259/htm

Phytochemicals Block Glucose Utilization and Lipid Synthesis to Counteract Metabolic Reprogramming in Cancer Cells

Phytochemicals Block Glucose Utilization and Lipid Synthesis to Counteract Metabolic Reprogramming in Cancer Cells

암세포의 "재프로그래밍된" 대사 경로는 주로 과도한 포도당 소비와 과민성 드 노보 지방 생성으로 나타납니다. 

이러한 천연 화합물이 전사 및 번역 수준에서 다양한 대사 경로에서 주요 조절 효소의 발현을 조절할 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 

한편, 천연 화합물은 기질 유사체로 작용하거나 단백질 구조를 변경함으로써 이러한 효소의 활성을 억제할 수도 있습니다.

우리는 다양한 효소의 억제제 또는 암세포의 대사 경로 조절자로서 분자 수준에서 이러한 화합물의 구조적 특성을 설명합니다. 

 

암은 대사 장애를 특징으로 합니다. Cell Transformatiom 또는 다른 관련 생물학적 과정에 필수적인 특정 대사 활동은 종양 성장 촉진, 에너지와 생합성의 요구를 충족시키기 위해 암세포는 주로 다음 메커니즘을 통해 대사 시스템을 "재프로그래밍"할 수 있습니다.

 

(1) 영양소 기질, 특히 포도당의 흡수 및 이용 증가. 암세포에서 해당과정은 정상 세포보다 약 30배 더 높습니다. 

따라서 포도당 대사의 속도 제한 단계는 원형질막을 통한 포도당 흡수이며, 이는 암세포에서 발암성 역할을 하고 빈번하게 과발현되는 단백질인 포도당 수송체 1(GLUT1)에 의해 수행됩니다.

 

(2) 영양소의 이화작용에서 생합성에 유익한 대사 경로를 사용합니다. 

잘 인용된 예는 호기성 조건에서도 혐기성 해당과정을 통해 암세포가 포도당을 소비하는 경향을 나타내는 "Warburg 효과"[ 5 ]입니다. 

ATP 생산 측면에서 해당 분해는 산화 적 인산화에 비해 비효율적입니다. 

중요하게도, 포도당을 미토콘드리아 대사를 통해 사용하는 대신 젖산으로 전환하면 더 많은 기질을 제공하여 지방산 및 아미노산과 같은 다양한 생체 분자의 합성을 가능하게 합니다[ 5 ]. 

오탄당 인산 경로(PPP)는 리보스 5-인산(R5P) 및 NADPH[ 6 ] 와 같은 생합성을 위한 중요한 자원을 생산하는 포도당 이화작용의 또 다른 주요 경로입니다 .

 

(3) 비정상적으로 활성화된 생합성 경로. 

종양에서 세포막 및 신호 분자의 과도한 요구를 충족시키기 위해 종양 세포에서 지방산 생합성 및 불포화 경로와 관련된 많은 경로가 현저하게 활성화됩니다. 

지방산 합성의 세포 과정을 촉매하는 핵심 효소인 지방산 합성효소(FASN)는 발암 활성을 나타내며 암 치료에서 진정한 표적입니다[ 7 ]. 

 

"재프로그래밍된" 대사 과정은 암세포 성장에 중요할 뿐만 아니라 세포 운명의 주요 결정 요인으로 점점 더 높이 평가되고 있습니다. [ 8 , 9]. 

빠른 증식은 암 세포의 핵심 특성이며, 이는 대사 의존성을 포함하여 암 유전자 중독 및 비종양 유전자 의존성을 부여합니다. 

이를 통해 효과적인 전략을 설계하고 새로운 임상 항암제를 개발할 수 있습니다[ 10 ].

 

합성 화학 물질과 비교할 때 천연 화합물은 적절한 안전성, 낮은 부작용 및 다단계 표적화와 같은 몇 가지 장점이 있습니다. 

현재까지 점점 더 많은 수의 천연 화합물이 암세포의 대사 과정을 차단하는 것으로 입증되었습니다. 

그들 중 다수는 다른 속도 제한 효소, 특히 포도당 및 지질 대사에 관여하는 효소를 직접 또는 간접적으로 조절함으로써 종양 성장을 억제할 수 있습니다[ 13 , 14 ].

예를 들어, GLUT1은 녹차 추출물의 여러 성분에 의해 억제되며, 각 화합물은 특정 구조적 특징 및 GLUT1 결합 모드에 따라 활성을 발휘하는 고유한 특성을 나타냅니다. 

또한, 지질 합성의 핵심 효소로서 FASN은 다양한 기능 도메인에 결합하여 많은 소분자 화합물에 의해 차단됩니다.

2. 막횡단 포도당 수송을 직접적으로 억제하는 천연 폴리페놀

정상 세포에 비해 악성 세포는 에너지 공급과 생합성 자원으로서 더 많은 포도당을 필요로 합니다. 일정하고 충분한 공급을 유지하기 위해 포도당 수송체, 특히 GLUT1( 그림 1 )은 다양한 유형의 암세포에서 자주 과발현됩니다[ 4 , 15 ]. 따라서 포도당 수송체를 표적으로 하는 것은 암 치료에 대한 효과적인 접근 방식을 나타냅니다

그림 1. 암세포에서 활성인 대사 경로는 자연 발생 화합물에 의해 직접적으로 억제됩니다.

 

2.1. 포도당 흡수 및 배출 억제 효과가 있는 녹차 추출물

에피카테킨 갈레이트(ECG) 및 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)를 포함한 카테킨은 암세포에서 GLUT1에 대해 현저한 억제 활성을 갖는 주요 활성 녹차 폴리페놀입니다( 표 1 )

 

Table 1. Naturally occurring compounds reported as metabolic antagonists in cancer glucose utilization and lipogenesis. Discussed in this review.

 

Compounds              Targets                     Biological Models                       Solvent          Dosage

Alpha-mangostin	FASN	Breast cancer MCF-7 cells	-	IC50:3.57	[19]
		Breast cancer MDA-MB-231 cells		IC50:3.35
Betulinic acid	Stearoyl-CoA desaturase 1	HeLa cells	DMSO	5–10 μg/mL	[20]
		Colon cancer stem cells	-	-	[21]
	AMP-activated kinase pathway	WS-1, A549, MCF-7, H1299, H460 and MDA-MB-231 cells	DMSO	0–50 μg/mL	[22]
Caffeic acid	Glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconate dehydrogenase	In vitro	Tris⋅HCl buffer	IC50:0.481, 0.486 mM	[23]
	Glucose-6-phosphate dehydrogenase	Cultured rainbow trout gill cells	-	0–0.1 mM	[24]
Cerulenin	FASN (cysteine in β-ketoacyl synthase domain)	In vitro	Potassium phosphate buffer	0–80 μM	[25]
Curcumin	AMP-activated kinase pathway	Ovarian cancer CaOV3 cells	-	10–50 μM	[26]
Ellagic acid	Glucose-6-phosphate dehydrogenase 6-phosphogluconate dehydrogenase	In vitro	Tris/HCl buffer	IC50:0.072, 0.188 mM	[23]
Emodin	FASN	Colon cancer HCT116 and SW480 cells	-	Emodin (10–50 μM) and/or cerulenin (100 μM)	[27]
	Glucose transporter 1 Hexokinase II Phosphofructokinase 1	Pancreatic cancer MiaPaCa2 cells, Athymic mice carrying pancreatic cancer cells	-	0–200 μM	[28]
Epigallocatechin-3-gallate	FASN	In vitro	-	0.1–0.35 mM	[29]
		Hepatocellular carcinoma HepG2 and Hep3B cells	DMSO	0–160 μM	[30]
	Acetyl-CoA carboxylase	Hepatocellular carcinoma HepG2 and Hep3B cells	DMSO	0–160 μM	[30]
	Glucose transporter family	Breast cancer MCF-7 and MDA-MB-231 cells	DMSO	0–100 μM	[17]
		Human intestinal Caco-2/TC7 cells	DMSO	IC50:0.091 mg/mL	[18]
		Human erythrocytes	-	KiEGCG: 0.977 μM	[31]
		Choriocarcinoma BeWo cells	-	0–100 μM	[32]
	Phosphofructokinase 1	HCC-LM3 and HepG2 cells	Phosphate buffer saline	0–400 μM	[33]
	Phosphoglycerate mutase 1	NCI-H1299 and MDA-MB-231 cells	-	0–100 μM	[34]
	AMP-activated kinase pathway	Hepatocellular carcinoma HepG2 and Hep3B cells	DMSO	0–160 μM	[30]
Genistein	Glucose transporter 1 Hexokinase II	Hepatocellular carcinoma HCC-LM3 and Bel-7402 cells Mouse subcutaneously injected HCC-LM3 cells	DMSO	0–80 μM	[35]
	PI3K/AKT/mTOR signaling pathway	Human intrahepatic CCA HuCCA-1 and RMCCA-1 cells	DMSO	50–200 μM	[36]
		Human lung adenocarcinoma H460 cells	DMSO	100 μM	[37]
Kaempferol	FASN	In vitro	DMSO	IC50:10.38 μM	[38]
Luteolin	FASN	In vitro	DMSO	IC50:2.52 μM	[38]
		Breast cancer MDA-MB-231 cells and prostate cancer LNCaP cells	DMSO	0–50 μM	[39]
Morin	FASN	In vitro	DMSO	IC50:2.33 μM	[38]
Oleuropein	Tyrosine kinase signaling pathway	Breast cancer MCF-7 and SKBR3 cells	-	50 μM	[40]
Pachymic acid	Pyruvate kinase M2 Hexokinase II	Breast cancer SKBR-3 cells	DMSO	0–100 μM	[41]
Physcion	6-phosphogluconate dehydrogenase	Lung cancer H1299 and leukemia K562 cells, leukemia cells isolated from PB samples from a representative B-ALL patient.	DMSO	0–40 μM	[42]
		Breast cancer MCF-7 and MDA-MB-231 cells	DMSO	0–40 μM	[43]
	AMP-activated kinase pathway	Breast cancer MCF-7 and MDA-MB-231 cells	DMSO	0–40 μM	[43]
Platyphylloside	FASN Stearoyl-CoA desaturase 1	Mouse 3T3-L1 preadipocytes	DMSO	0–100 μM	[44]
Quercetin	Glucose transporter family	Breast cancer MCF-7 and MDA-MB-231 cells	DMSO	10–100 μM	[17]
		Choriocarcinoma BeWo cells	-	0–100 μM	[32]
	FASN	In vitro	DMSO	IC50:4.29 μM	[38]
		Breast cancer MDA-MB-231 cells and prostate cancer LNCaP cells	DMSO	0–50 μM	[39]
	Acetyl-CoA carboxylase	Rat hepatocytes	DMSO	0–50 μM	[45]
	AMP-activated kinase pathway	Mouse 3T3-L1 preadipocytes	DMSO	0–100 μM	[46]
Resveratrol	FASN	Breast cancer SKBR-3 cells	DMSO	0–150 μM	[47]
	Pyruvate kinase M2	Cervical cancer HeLa cells, Breast cancer MCF-7 cells, Hepatocellular carcinoma HepG2 cells	DMSO	50 μM	[48]
	Phosphofructokinase 1	Breast cancer MCF-7 cells	DMSO	0–100 μM	[49]
	Glucose transporter 1	Ovarian cancer PA-1, OVCAR3, MDAH2774, and SKOV3 cells	DMSO	50 μM	[50]
		Leukemic U-937 and HL-60 cells	DMSO	IC50:30 μM	[51]
	PI3K/AKT/mTOR signaling pathway	Ovarian cancer SKOV3 and CaOV3 cells	DMSO	0–100 μM	[52]
		Ovarian cancer PA-1, OVCAR3, MDAH2774, and SKOV3 cells	DMSO	50 μM	[50]
		Breast cancer SKBR-3 cells	DMSO	0–150 μM	[47]
Rhein	Glucose transporter 1 Hexokinase II Phosphofructokinase 1	Pancreatic cancer MiaPaCa2 cells, Athymic mice carrying pancreatic cancer cells	-	0–200 μM	[28]
Soraphen A	Acetyl-CoA carboxylase 1	In vitro	Methanol	0–54.5 μg/mL	[53]
Xanthohumol	PI3K/AKT-GSK3beta-FBW7 signaling pathway	Human glioblastoma U87-MG, T98G and LN229 cells	DMSO	0–10 μM	[54]

ECG와 EGCG는 트랜스포터에 대한 직접 결합을 통해 GLUT1 활성을 억제합니다[ 31 , 32 ]. 

녹차 폴리페놀과 GLUT1의 결합은 경쟁적 또는 비경쟁적 방식으로 기질 인식을 변경할 수 있습니다. 

내부 수송의 경우 ECG, EGCG 및 케르세틴( 그림 2 )과 GLUT1의 세포외 측면의 결합은 GLUT1에 대한 포도당 결합을 경쟁적으로 차단할 수 있습니다. 

따라서 이러한 카테킨은 포도당 흡수의 경쟁적 억제제입니다[ 56 , 57 , 58 ]. 

 

대조적으로, 포도당의 외부 수송을 위해 녹차 폴리페놀 케르세틴은 다른 GLUT1 억제제인 ​​시토칼라신 B(CB)의 결합 공동과 중첩되는 GLUT1에 부착함으로써 비경쟁적 억제를 나타내는 것으로 입증되었습니다[ 56]. 

 

동역학 분석은 또한 녹차 폴리페놀이 GLUT1의 Km 및 Vmax 값을 모두 감소시키는 것으로 나타났습니다[ 55 ], 이는 단순한 경쟁적 또는 비경쟁적 억제를 통해 조절이 불가능함을 암시합니다.

2.2. 직접적인 GLUT1 결합 활성을 갖는 기타 천연 폴리페놀

잘 연구된 녹차 추출물 외에도 여러 다른 화합물이 GLUT1에 대한 억제 효과를 나타내는 것으로 보고되었습니다. 

 

유방암 및 전립선암에 대한 예방 활성이 잘 알려진 대두 유래 이소플라보노이드 화합물인 Genistein은 외부 포도당 결합 부위에 부착하여 GLUT1 활성을 차단할 수 있습니다[ 57 ]. 

녹차 폴리페놀과 마찬가지로, 제니스테인은 동역학 분석에 의해 입증된 바와 같이 흡수 수송의 경쟁적 억제제이자 인간 적혈구의 순당 생산량의 비경쟁적 억제제로 작용했습니다[ 57]. 

흥미롭게도 제니스테인과 녹차 폴리페놀은 다른 형태로 GLUT1에 결합할 수 있습니다. 

제니스테인은 외부 표면이 포도당과 결합하여 GLUT1에 부착된 반면, 녹차 폴리페놀은 세포질 측면이 포도당에 의해 결합된 이 수송체에 결합할 수 있습니다[ 57 ].

 

레스베라트롤은 포도에서 추출한 스틸벤의 일종으로 강력한 항산화, 라디칼 소거, 화학 예방 및 항암 활성으로 인해 현저하게 증가된 주목을 받았습니다[ 59 ]. 

레스베라트롤은 여러 연구에서 GLUT1의 진정한 억제제로 간주되었습니다[ 60 ]. 

Salas et al. 레스베라트롤은 인간 백혈병 세포에서 포도당 흡수를 줄이기 위해 비경쟁 방식으로 내부 도메인 중 하나에 직접 결합하여 GLUT1 매개 포도당 수송을 차단할 수 있다고 보고했습니다[ 51 ]. 

인간 적혈구에서 레스베라트롤과 구조적 유사성을 지닌 천연 화합물인 노르디하이드로과이아레트산(NDGA)은 GLUT1의 비기질 결합 부위에 부착함으로써 비경쟁적 방식으로 포도당 흡수를 억제할 수 있습니다.

3. 새로운 지방산 합성 및 변형을 억제하는 천연 화합물

FASN 및 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC)는 새로운 지방 생성의 주요 효소입니다. 

둘 다 여러 유형의 인간 암에서 과발현되며 새로운 암 치료제 개발의 잠재적인 표적으로 인식됩니다

3.1. Galloyl Moiety가 있는 녹차 추출물은 NADPH와 경쟁하여 FASN을 억제합니다.

FASN은 7가지 촉매 활성을 가진 다기능 효소입니다. 

그 중 β-ketoacyl reductase (KR) domain과 enoyl reductase (ER) domain은 NADPH 산화를 촉매한다[ 62 ]. 

 

EGCG는 NADPH와 경쟁하여 KR 도메인에 결합함으로써 시험관 내에서 FASN의 효소 활성을 억제할 수 있습니다[ 29 , 63 ]. 

중요하게도, EGCG와 달리 갈로일 부분이 없는 다른 녹차 추출물은 FASN을 억제하는 데 훨씬 감소된 활성을 나타냈으며, 이는 EGCG의 이러한 구조적 특징이 억제 활성에 중요한 역할을 했음을 시사합니다[ 64 ].

 

여러 잘 알려진 FASN 억제제도 세룰레닌 및 합성 억제제 C75와 같은 FASN의 KR 도메인에 결합할 수 있습니다. 그러나 ketoacyl synthase를 공유적으로 억제하기 때문에 비경쟁적 억제제로 작용하는 것으로 나타났습니다[ 25 ]. 따라서 이러한 유형의 비가역적 억제제의 효과는 녹차 추출물에 의한 FASN의 가역적 억제와 다릅니다.

 

실제로 EGCG의 가역적 억제는 지방산 합성 조절, 지질 대사 균형 유지, 대사 장애 예방 등의 활성을 발휘할 때 부작용이 없는 주요 원인 중 하나일 수 있습니다.

3.2. FASN에 대한 억제 활성이 있는 기타 천연 화합물

15가지 유형의 플라보노이드를 사용한 시험관 연구에서 케르세틴과 모린, 루테올린 및 캠페롤과 같은 기타 유사한 플라보노이드를 포함한 9가지 화합물이 FASN을 효율적으로 억제할 수 있음이 밝혀졌습니다

 

Chen et al.의 또 다른 연구. 또한 4개의 식물에서 추출한 플라보노이드 추출물이 다른 암 세포주에서 테스트했을 때 FASN 활성의 현저한 억제를 보여주었다[ 66 ].

 

자연적으로 발생하는 안트라퀴논인 Emodin은 FASN 활성을 억제할 수 있습니다[ 67 ]. 

일관되게, 이 화합물은 유방암, 간암, 전립선암, 백혈병 및 결장암을 포함한 다양한 악성 종양의 세포에서 항증식 및 세포자멸사 활성을 나타내기도 했습니다[ 68 , 69 , 70 , 71 , 72 ]. 

최근 연구에서는 에모딘의 항암 활성과 FASN의 억제를 연결했습니다[ 27 ]. 

저자는 emodin이 FASN 활성을 동시에 억제하고 단백질 발현을 하향 조절하며 결장암 세포의 세포 사멸을 유도할 수 있음을 입증했습니다.

 

망고스틴 과피에서 추출한 천연 크산톤인 α-망고스틴은 항암 활성을 비롯한 다양한 생물학적 기능을 가지고 있습니다[ 73 , 74 ]. 

Quan et al. 는 EGCG와 달리 α-망고스틴이 아세틸-CoA에 대해서는 경쟁적인 방식으로, 말로닐-CoA에 대해서는 비경쟁적인 방식으로 FASN을 억제한다는 것을 입증했습니다[ 75 ]. 

세포 내 연구는 또한 α-망고스틴이 FASN 발현을 하향 조절하고 그 활성을 차단하는 강력한 억제제로 작용하여 세포 내 지방산 수준을 감소시키고 결국 암세포의 세포 사멸을 유도할 수 있음을 보여주었습니다

3.3. 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC) 억제제로서의 천연 화합물

ACC는 지방산 합성의 필수 기질인 말로닐-CoA의 생산을 촉매합니다. 

포유류에서 2개의 ACC 이소형, 즉 ACC1 및 ACC2(ACCα 및 ACCβ로도 알려짐)가 보고되었습니다. 

지난 수십 년 동안 ACC 억제제는 미생물 감염, 대사 증후군, 당뇨병 및 암을 포함한 인간 질병의 다양한 임상 치료에 사용되었습니다[ 76 , 77 ].

 

myxobacterium Sorangium cellulosum 에서 분리된 폴리케타이드인 Soraphen A 는 인간 암세포에서 과발현되는 ACC1에 대한 억제 활성을 갖는 천연 분자로 처음 확인되었습니다[ 53 , 78 ]. 

추가 연구에 따르면 Soraphen A는 높은 친화력으로 비오틴 카르복실라제 도메인에 결합하여 ACC1의 촉매적 비활성 형태를 알로스테릭하게 촉진할 수 있습니다[ 79 , 80 ]. 

 

케르세틴은 또한 쥐의 간세포에서 FASN에 대한 감지 가능한 영향 없이 ACC에 대한 선택적 억제를 보였고 지방산과 트리아실글리세롤의 합성을 모두 감소시킬 수 있었습니다[ 45 ]. 그러나 근본적인 메커니즘은 불분명했습니다.

3.4. 지방산 불포화의 베툴린산 매개 억제

자작나무 식물에서 생산되는 루판형 트리테르페노이드로서 베툴린산 및 그 유도체는 수많은 연구에서 강력한 항암 및 항 HIV 활성을 갖는 것으로 입증되었습니다. 

현재까지 베툴린산의 생합성 경로는 완전히 지도화되었으며 상업적 생산은 전구물질인 베툴린으로부터 식물화학적 추출 및 반합성을 통해 이루어집니다[ 81 ]. 

천연 식물 유래 베툴린산은 종양 선택적 억제 활성을 나타내며 대부분 미토콘드리아 의존성 메커니즘을 통해 다양한 암세포의 세포자멸사를 유도할 수 있습니다[ 82 , 83 , 84 , 85 ].

 

지방산 합성 네트워크에서 스테아로일-CoA 불포화 효소(SCD)는 단일불포화 지방산 생산의 속도 제한 단계를 촉매하는 효소이며, 이의 과발현은 암 환자의 열악한 임상 결과와 관련이 있는 것으로 보고되고 있습니다[ 86 , 87 ]. 

놀랍게도 SCD의 억제는 ACC 및 FASN과 같은 새로운 지방 생성 경로의 다른 효소를 표적으로 삼는 것보다 암세포 증식을 더 효율적으로 차단할 수 있습니다[ 88 ]. 

Potze et al. 베툴린산이 SCD 활성을 억제하고 미토콘드리아 지질 카디오리핀의 포화 수준을 증가시킬 수 있다고 보고했습니다. 

카디오리핀 공간 구조의 변화는 미토콘드리아 투과성을 더욱 향상시킬 수 있으며 결과적으로 시토크롬 c 방출과 미토콘드리아 의존적 세포 사멸을 초래할 수 있습니다.20 ]. 

나중에 이 저자들은 또한 베툴린산이 다발성 악성종양에서 높게 발현되는 동형체인 SCD1을 억제함으로써 결장암 줄기세포의 빠른 사멸을 유도할 수 있다고 보고했습니다

4. 오탄당 인산염 경로(PPP)의 억제제로서의 페놀산 및 피지온

PPP는 해당과정 외에 포도당 이용의 중요한 경로입니다. 

이 경로는 새로운 뉴클레오티드 합성의 높은 비율을 공급하기 위해 R5P를 생성할 뿐만 아니라 지방산 합성과 세포 생존 모두에 필요한 NADPH를 제공하기 때문에 암세포에 특히 중요합니다[ 89 ]. 

일관되게, PPP의 비정상적인 활성화는 다양한 유형의 암세포에서 자주 관찰되었습니다[ 90 , 91 , 92 ].

 

페놀산은 식물에서 추출한 페놀 고리를 함유한 유기 화학물질입니다. 

카페산, 엘라그산, 페룰산 및 시나프산을 포함한 여러 페놀산 화합물은 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소(G6PD) 및 6-포스포글루코네이트 탈수소효소(6PGD)를 억제하는 것으로 보고되었으며, 후자는 속도 제한적입니다.

 

PPP의 핵심 효소인 6PGD는 발암 과정에서 핵심적인 역할을 하며 암 치료의 효과적인 표적으로 인식되고 있습니다[ 42 ]. 

 

Physcion은 2000년 FDA(Food and Drug Administration) 승인 저분자 화합물 라이브러리에서 6PGD 억제제로 확인되었습니다[ 42 , 93 ]. Y

ang et al.의 최근 연구. physcion은 6PGD를 억제할 수 있지만 G6PD는 억제하지 못하여 인간 폐암과 유방암 세포의 증식을 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다[ 43 ]. 

6PGD의 결정 구조에 기초하여, physcion은 글루코스-6-포스페이트(G6P)의 결합 부위 근처의 주머니에 들어갈 수 있고 지방 생성을 억제하여 감지 가능한 부작용을 일으키지 않고 누드 마우스의 이종이식 종양의 성장을 감소시킬 수 있습니다[ 42]. 

최근 여러 연구에서 physcion이 6PGD의 진정한 억제제임을 확인했습니다[ 94 , 95 , 96 ].

5. 호기성 해당과정에서 핵심 효소를 조절하는 천연 화합물

세포질로 운반된 포도당은 인 공여자로서 ATP를 사용하여 헥소키나제(HK)에 의해 인산화될 수 있습니다. 

HK의 4가지 isoform 중에서 HKII는 악성 세포에서 흔히 많이 발현되며 종양의 시작과 진행에 중요한 역할을 합니다[ 97 ]. 

 

Bao et al. [ 98 ] Ganoderma sinense (NSGS) 에서 천연 스테로이드를 추출하여 HKII의 최초 천연 억제제로 확인했습니다. 그들의 연구에서 천연물인 (22E,24R)-6β-methoxyergosta-7,9(11),22-triene-3β,5α-diol은 시험관 내에서 HKII에 높은 결합 친화도를 나타냈습니다. 

일관되게 이 화합물은 정상 세포에 비해 4배의 선택도로 인간 췌장암 세포에 대해 명확한 억제 효과를 보여 췌장암 치료제 후보 약물로서의 잠재력을 시사한다.98].

 

Pyruvate kinase(PK)는 phosphoenolpyruvate와 ADP를 pyruvate와 ATP로 전환하여 해당과정의 마지막 단계를 촉매합니다.

pyruvate kinase M2(PKM2)는 PK의 주요 isoform이며 많은 유형의 암세포에서 과발현됩니다[ 100 ]. 

 

Poria cocos의 라노스탄형 트리테르페노이드인 Pachymic acid는 천연 활성제인 fructose-1,6-bisphosphate 주머니에서 PKM2에 결합하여 유방암 세포의 해당 작용을 차단할 수 있습니다. 

또한 pachymic acid는 HKII의 억제제이기도 합니다[ 41 ].

 

6-phosphofructo-1-kinase(PFK)는 해당과정의 속도 제한 효소이며, 이 효소의 억제는 유방암 세포 사멸을 유발할 수 있습니다[ 101 ]. 

따라서 PFK는 새로운 항암 치료제 개발의 잠재적 표적이 될 수 있습니다. 

 

Gómez et al. [ 49 ] 처음에는 레스베라트롤이 완전히 활성인 사량체에서 낮은 활성 이량체로의 해리를 촉진함으로써 유방암 세포와 시험관 내 분석 모두에서 PFK 활성을 직접적으로 억제할 수 있음을 입증했습니다. 

 

마찬가지로 Li et al. 는 EGCG가 올리고머 구조를 조절함으로써 PFK 활성을 약화시킬 수도 있음을 보여주었습니다[ 33 ].

 

포스포글리세레이트 뮤타제 1(PGAM1)은 해당 경로에서 3-포스포글리세레이트에서 2-포스포글리세레이트로의 가역적 전환을 촉매하는 뮤타제이므로 해당과정과 생합성을 조정하여 종양 성장을 지원합니다

 

EGCG는 PGMI-004A와 같이 이전에 보고된 억제제보다 훨씬 더 강력한 효능을 가진 PGAM1 억제제로 확인되었습니다. 

기계론적 연구에 따르면 EGCG에 의한 PGAM1의 억제는 기질의 경쟁적 억제보다는 결합 시 형태적 변화에 의해 유발된 것으로 나타났습니다. 

PGAM1 억제를 통해 EGCG는 2-포스포글리세르산 생성을 감소시키고 해당과정과 PPP를 추가로 억제하여 암세포 증식을 감소시켰습니다[ 34 ].

6. 대사 효소의 단백질 발현을 억제하는 천연 화합물

6.1. AMPK 활성화에 의한 de novo 지방 생성의 하향 조절

AMP 활성 키나아제(AMPK) 경로는 생물학적 에너지 대사를 조절하는 가장 중요한 신호 전달 경로 중 하나입니다. 

활성화된 AMPK는 인산화를 촉진하여 하류 표적 ACC를 억제하고 여러 지방 생성 효소의 유전자를 하향 조절합니다[ 103 , 104 ]. 

 

커큐민은 p38 의존적 방식으로 AMPK의 활성제로 보고되었으며 따라서 암세포에서 AMPK와 ACC의 인산화를 증가시킬 수 있습니다[ 26 ]. 

 

EGCG, 케르세틴 및 피지온은 또한 AMPK 유도 ACC 인산화 및 FASN 하향 조절을 촉진하여 암세포의 내인성 지방 생성을 현저히 감소시킬 수 있습니다 [ 30 , 42 , 43 , 46]. 

 

또한, 베툴린산은 또한 AMPK를 활성화하고 포도당 매개 지방 생성의 동시 억제와 함께 ACC 활성을 감소시킬 수 있습니다[ 22 , 105 ].

6.2. PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로를 통한 포도당 이용 및 지방 생성 억제

AKT(단백질 키나제 B, PKB라고도 함) 경로는 포도당 이용 및 지방 생성을 조절하는 중요한 신호 전달 경로입니다. 

 

포유동물의 라파마이신 표적인 mTOR는 AKT의 상류 신호에 반응하고, 세포 물질과 에너지 비축량을 감지하고, 당과 지질 대사의 균형을 조정함으로써 대사 조절에 중요한 역할을 합니다. 

 

지난 10년 동안 여러 연구에서 레스베라트롤이 AKT 및 mTOR 조절을 약화시켜 항암 활성을 발휘함을 보여주었습니다[ 52 , 107 , 108 ]. 

AKT 및 mTOR 인산화는 증가된 포도당 흡수 및 해당과정에 대한 중요한 신호입니다. 

Kueck et al. 레스베라트롤은 두 단백질의 인산화를 차단하여 포도당 흡수와 젖산 생성을 감소시키고 결국 난소암 세포의 자가 식균 작용을 일으킬 수 있다고 보고했습니다. [ 52]. 

흥미롭게도 또 다른 연구에서는 레스베라트롤이 세포막으로의 세포 내 GLUT1 이동을 방해하고 포도당 흡수를 줄이며 결국 mRNA 또는 단백질 수준에서 GLUT1 발현을 변경하지 않으면서 난소암 세포의 세포자멸사를 유도할 수 있다고 밝혔습니다[ 50 ]. 

또한 레스베라트롤은 FASN 및 HER2 유전자를 하향 조절하여 유방암 세포의 세포 사멸을 상승적으로 유도할 수 있습니다[ 47 ]. 

레스베라트롤의 항암 활성은 PTEN을 상향 조절하고 AKT 활성화를 약화시켜 PI3K/AKT/mTOR 신호 전달을 통해 발생할 수도 있습니다. 

유사하게, 레스베라트롤은 또한 다양한 암세포에서 mTOR 활성을 약화시켜 PKM2 발현을 억제할 수 있습니다[ 48]. 

 

제니스테인은 식물화학적 화합물로서 에스트로겐 수용체 길항, 표피 성장 인자 수용체 차단, AKT 억제 등 일련의 항암 활성을 나타내는 것으로 보고되었다[ 36 ]. 

AKT 활성화의 부정적인 조절과 일치하게, 제니스테인은 FASN 및 SCD-1을 포함하여 AKT에 의해 활성화된 여러 지방 생성 관련 효소의 활성을 억제하는 것으로 나타났습니다[ 37 , 109 ].

 

최근 연구에서 호프 식물 Humulus lupulus L. 에서 추출한 천연 제품인 xanthohumol은 PI3K/AKT-GSK3β-FBW7 신호 축을 길항하여 HK2 발현을 억제하는 것으로 나타났습니다[ 54 ].

Xanthohumol은 또한 세포의 포도당 흡수를 억제할 수 있으며 억제 활성은 resveratrol 및 녹차 폴리페놀보다 현저히 높습니다[ 110 ]. 

이러한 연구는 기초 연구와 치료 적용 모두에서 크산토휴몰의 큰 전망을 암시합니다.

6.3. 티로신 키나제 수용체 활성화를 통한 FASN의 하향 조절

Oleuropein은 올리브의 과육과 잎 추출물 모두에 존재하며 지중해 식단의 주요 페놀 성분입니다. 

최근 연구에서는 올레유로핀이 유방암 세포의 생존력을 현저히 감소시킬 수 있음을 보여주었으며, 이는 암 치료를 위한 유망한 약초로서의 잠재력을 시사합니다[ 111 ]. 

또 다른 보고에서는 해당과정에서 GLUT1과 PKM2의 발현을 감소시키는 oleuropein의 활성을 밝혔지만, 이 조절의 기본 메커니즘은 밝혀지지 않았습니다[ 112]. 

 

Menendez et al. 올리브 오일에서 추출한 폴리페놀, 플라보노이드 및 세코리도이드가 HER2 유전자 증폭 SKBR3 세포 및 조작된 HER2 과발현 MCF-7 세포를 포함하여 HER2 과발현 유방암 세포에서 FASN 단백질 수준을 유의하게 억제할 수 있다고 보고했습니다. 

그들의 연구는 올리브 오일의 페놀이 티로신 키나제 수용체 네트워크를 조절함으로써 FASN 발현을 조절하는 새로운 메커니즘을 밝혀냈습니다[ 40 ].

6.4. SREBP1 억제를 통한 FASN 억제

지질 대사 신호 전달 경로의 상류 조절자로서 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)은 FASN 유전자 발현에서 중요한 역할을 합니다[ 113 ]. 

 

케르세틴은 사과, 양파, 차, 베리류에서 생성되는 천연 분자로 항히스타민제와 항염 작용을 합니다. 

Seo et al. 는 케르세틴이 마우스 기질 세포의 mRNA와 단백질 수준 모두에서 SREBP1과 FASN 발현을 현저하게 감소시킬 수 있다고 보고했습니다[ 114 ]. 

 

유사하게, 베툴라 플라 티필라( Betula platyphylla ) 에서 분리된 디아릴헵타노이드인 플라티필로사이드( platyphylloside )도 SREBP1의 발현을 억제하고, 그 하류 표적인 FASN 및 SCD-1은 마우스 배아 섬유아세포(전지방세포)에서 지방세포 분화를 약화시킵니다[ 44]. 

 

더욱이, special blue-green alga특별한 남조류에서 추출한 지질 부분은 SREBP1을 표적으로 하여 FASN과 SCD-1 발현을 감소시킬 수 있습니다[ 115 ].

6.5. HIF-1α 하향조절을 통한 해당과정 억제

중요한 항암 화합물인 제니스테인은 저산소증 유도 인자-1α(HIF-1α)를 하향 조절하여 간암 세포를 세포 사멸에 민감하게 할 수 있고 GLUT1 및 HKII를 포함한 포도당 흡수 및 활성화의 중요한 조절자를 비활성화하여 호기성 해당 작용을 억제할 수 있습니다[ 35 ]. 

 

Rheum palmatum 에서 추출한 두 가지 추가 천연 화합물인 emodin과 rhein 은 인간 췌장암 세포와 동물 모델을 사용한 연구에서 HIF-1α 발현을 하향 조절하여 해당 작용을 억제할 수 있습니다[ 28 ].

6.6. 히스톤 데아세틸라제의 억제

수십 년 동안 히스톤 탈아세틸화효소를 표적으로 하거나 억제하는 것은 암 치료에서 효과적인 전략으로 광범위하게 사용되었습니다[ 116 ]. 

다른 한편으로, 여러 화합물은 여러 전사 인자를 포함하여 히스톤과 비-히스톤 단백질을 모두 탈아세틸화하는 히스톤 탈아세틸화 효소인 Sirtuin 1(SIRT1)[ 117 ] 을 활성화하여 암세포 대사 활동을 약화시킬 수 있습니다 . 포도당 대사 및 지방 생성을 포함한 생리학적 과정 [ 118 ]. 

 

레스베라트롤, 커큐민, 케르세틴 및 카테킨을 포함한 폴리페놀은 다른 모델 시스템에서 SIRT1을 직간접적으로 활성화하는 것으로 나타났습니다[ 119]. 

 

간세포 암종 세포에서 레스베라트롤은 SIRT1-FOXO1 경로를 통해 SREBP1 발현을 억제함으로써 지방 축적을 약화시켰습니다. 

레스베라트롤은 또한 SIRT1-AMPK 경로를 통해 인슐린 저항성 지방세포에서 포도당 수송을 촉진할 수 있습니다[ 120 ]. 

당뇨병 환자에 대한 임상 연구에서 레스베라트롤 치료가 골격근에서 SIRT1-AMPK 경로를 통해 포도당 수송체의 상향 조절을 유도하는 것으로 나타났습니다[ 121 ].

7. 레스베라트롤 매개 PKM2 핵 전위

해당과정의 마지막 단계를 조절하는 핵심 효소로서 PKM2는 세포질에서 두 가지 다른 올리고머 상태로 머무를 수 있습니다. 

상대적으로 활성이 낮은 이량체를 형성할 때 PKM2는 동화작용을 향한 호기성 해당작용을 촉진할 수 있습니다. 

그러나 활성이 높은 4량체 형태에서 PKM2는 ATP 생산을 위한 산화적 인산화를 촉진합니다[ 100 ]. 

또한, 핵의 이량체 PKM2는 STAT3 및 HIF-1α와 같은 전사 조절자의 활성을 매개할 수도 있습니다. 

저산소 조건에서 PKM2는 HIF-1α와 직접 상호작용하여 결합 요소에 대한 p300 모집 및 결합을 촉진하고 GLUT1, LDHA 및 PDK1을 포함한 표적 유전자의 발현을 전환 활성화할 수 있습니다[ 122]. 

 

Wu et al. 레스베라트롤은 인간 내피 세포에서 PKM2 핵 전위를 차단하여 GLUT1, HKII 및 PFK의 발현을 억제하여 호기성 해당 작용을 감소시킬 수 있음을 입증했습니다[ 123 ].