암 줄기 세포의 대사 특성

 

https://journals.biologists.com/dmm/article/11/8/dmm033464/2592/Metabolic-traits-of-cancer-stem-cells

Metabolic traits of cancer stem cells | Disease Models & Mechanisms | The Company of Biologists

<Metabolic traits of cancer stem cells>

암의 특징인 변경된 신진대사

암 세포의 대사 변화를 일으키는 요인은 집중적인 연구 대상입니다. 종양유전자 또는 종양 억제인자 뿐만 아니라 종양 미세환경(TME)도 특정 대사 효소를 직접 조절하여 암 대사를 재프로그래밍할 수 있습니다. 

 

포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K, PIK3CA로도 알려짐)의 발암성 돌연변이는 AKT[AKT1 또는 단백질 키나제 B(PKB)로도 알려짐] 신호 전달을 향상시켜 대사 재프로그래밍을 촉진하고, 이는 차례로 세포 포도당 흡수를 증가시켜 해당 대사를 유도합니다.

phosphofructokinase 1(PFK1)의 활성화 유도 또한, AKT 는 저산소증 유발 인자(HIF)의 조절을 통해 해당과정과 오탄당 인산 경로(PPP; Box 1 )를 촉진하는 라파마이신(mTOR) 경로의 포유동물 표적을 자극합니다. 

 

유사하게, 암에서 Myc 조절 장애는 해당 유전자의 발현을 유도하여 포도당 소비로의 이동뿐만 아니라 뉴클레오티드 및 지질 합성을 통한 생체 분자 생산과 관련이 있습니다

 

종양 억제인자 p53(TP53으로도 알려짐)은 포도당 수송체를 억제하고 TP53-유도 해당과정 조절제(TIGAR)의 상향 조절을 유발하여 과당 2,6-이인산 수치를 감소시켜 PFK1을 억제합니다

또한, p53은 시토크롬 c 산화효소(COX) 복합체의 조립에 필요한 전자 수송 사슬의 복합체 IV의 소단위인 시토크롬 c 산화효소 단백질(SCO2)의 합성을 암호화하는 유전자의 발현을 자극합니다. 

따라서 p53의 손실은 OXPHOS에서 해당과정으로의 ATP 생산 전환을 촉진하지만 암세포는 대사 스트레스에 더 민감하게 만듭니다. 

 

대사 재프로그래밍에서 TME의 관여는 주로 HIF-1α 및 HIF-2α에 의해 매개됩니다. 저산소 조건에서 HIF-1α 및 HIF-2α의 상향 조절은 종양 세포가 OXPHOS에서 해당 작용으로의 전환을 유발할 수 있는 메커니즘 중 하나입니다. 

특히, HIF-1α는 GLUT1의 발현을 유도하고, 해당 효소와 젖산 탈수소효소 A(LDHA)를 상향 조절하며, 피루브산 탈수소효소(PDH)의 음성 조절자인 피루브산 탈수소효소 키나제 1(PDK1)의 활성화합니다.

 

포도당 대사 변화에 더하여 증가된 글루타민 대사는 암세포의 일반적인 특징입니다. 

글루타민은 종양 세포를 증식시키는 데 필수적이며, 산화 스트레스에 대한 방어 메커니즘을 제공하고, 포도당 대사가 충분하지 않을 때 거대분자를 합성하고, 궁극적으로 세포 생물 에너지에 연료를 공급합니다.

 

또한 MYC 와 같은 종양 유전자 는 포도당 대사 와 마찬가지로 글루타민 대사에 영향을 줄 수 있습니다

MYC는 표면 수송체의 발현을 자극하여 글루타민 대사를 유도하고 예방을 담당하는 microRNA를 억제하여 글루타미나제(GLS)를 조절할 수도 있습니다.

글루타민 의존성은 또한 종양 성장에 기여하는 신호 전달 경로를 조절할 수 있습니다. 예를 들어, HeLa 세포에서 글루타민 과잉은 다른 필수 아미노산의 수입과 함께 막 수송체를 통해 이 아미노산의 양방향 수송을 유도합니다( Nicklin et al., 2009 ). 

이 메커니즘은 이후에 mTORC1을 활성화하여 세포 성장을 자극하고 이화작용과 자가포식을 억제합니다. 

 

포도당과 글루타민 대사의 주요 결과는 세포 생물 에너지를 지원하고 세포 증식에 ​​필요한 바이오매스, 즉 핵산, 단백질 및 지질을 생산하기 위한 시트르산염의 생산입니다. 

이 두 가지 주요 대사 과정에 의해 생성되는 구연산염의 대사 운명은 세포 내 위치에 의해 정의됩니다.

미토콘드리아 구연산염은 트리카르복실산(TCA) 주기로 이동하는 반면, 세포질 구연산염은 지방산 합성을 공급합니다( Currie et al., 2013 ).

 

지질 대사는 세포 변형 및 종양 진행과 관련된 과정을 위한 대사 중간체 및 에너지의 또 다른 주요 공급원입니다.

암세포는 새로운 합성을 통해 외인성 지질 흡수 또는 내인성 생산을 증가시켜 지질에 대한 강력한 결합력을 충족시킬 수 있습니다.

지질 합성은 ATP 시트레이트 분해효소(ACLY), 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC), 지방산 합성효소(FASN) 및 아실-CoA 합성효소(ACS)에 의해 수행되는 시트르산을 생리활성 지방산으로 전환시키는 여러 단계를 필요로 합니다. 

 

또한, 지방산 생합성은 주로 스테롤 조절 요소 및 표적 유전자의 프로모터에 있는 일부 E-박스 서열에 결합하는 전사 인자 패밀리인 스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 제어됩니다.

SREBP1(SREBF1이라고도 함)은 AKT-mTORC1 신호 축을 통해 활성화되어 지질 합성 및 세포 성장을 촉진할 수 있습니다.

또한, 지방산 생합성에 관여하는 효소이자 SREBP1의 표적 유전자인 스테아로일-CoA 불포화 효소(SCD)는 여러 인간 암에서 과발현된다.

SCD의 침묵은 지질 합성을 억제하고 AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK, PRKAA2로도 알려짐)를 활성화하여 지방산의 β-산화를 증가시켜, 이종이식 모델에서 종양 크기 감소로 이어집니다. 

 

암은 세포 증식과 생존을 위한 빌딩 블록이 필요한 질병으로서 대사 중간체를 축적하여 바이오매스의 원천으로 사용하는 대사 리모델링이 특징입니다. SC 및 CSC의 설정에서 이러한 변경된 대사는 또한 이러한 특정 세포의 운명과 기능을 형성하고 조절할 수 있습니다.

SC 및 CSC의 대사 표현형

CSC는 주로 종양 유형과 세포 가소성 및 대사 재프로그래밍을 유발하는 TME 자극에 따라 해당 작용 또는 OXPHOS에 주로 의존할 수 있습니다.

해당과정

해당 과정은 포도당이 피루브산으로 전환되어 ATP를 생성하는 세포질에서 발생하는 산소 비의존적 대사 경로입니다. 

이는 3가지 주요 반응으로 구성됩니다.

헥소키나제에 의한 포도당 인산화로 포도당 6-인산 및 후속적으로 과당 1,6-이인산(F1,6P)을 형성합니다. 

F1,6P를 2개의 3-탄소 생성물(글리세르알데하이드 3-포스페이트 및 디하이드록시아세톤 포스페이트)으로 분해; 

ATP 생산과 함께 이러한 3탄소 생성물의 피루브산으로의 산화.

 

아래에서 논의된 바와 같이, CSC는 성숙한 비 CSC 대응물과 비교할 때 미토콘드리아 호흡의 감소와 함께 일반적으로 포도당 흡수 및 젖산 생산이 크게 증가했습니다( 그림 1A,B).

암 줄기 세포 및 성숙한 암 세포(비-CSC)의 일반적인 대사 기능.

 

(A) 암 줄기 세포는 포도당 수송체 GLUT1 및 GLUT3의 과발현과 헥소키나제 2(HK2), 6-포스포프룩토-2-키나제/과당-2,6-의 증가된 발현과 함께 ATP 합성을 위해 해당과정에 더 의존하는 경향이 있습니다.

바이포스파타제(PFKFB), 피루베이트 키나제 이소자임 M2(PKM2) 및 젖산 탈수소효소(LDH). 뉴클레오티드 생합성은 종종 글루코스-6-인산 탈수소효소(G6PD)의 과발현 및 아미노산 합성으로 인해 암 줄기 세포에서 증가된다. 

글루타민 흡수 및 옥살로아세테이트로의 대사는 지방산 산화와 함께 암 줄기 세포에서 중요한 메커니즘인 것으로 보입니다. 

 

(B) 대조적으로, 성숙한 암세포는 아데노신 삼인산(ATP) 생산을 위해 OXPHOS에 더 많이 의존하는 경향이 있어 활성 산소 종(ROS)의 수준을 증가시킵니다. 

이 세포는 다를 수 있지만 해당 분해 및 뉴클레오티드 합성 수준이 낮습니다. 

 

ASCT2, 알라닌, 세린, 시스테인 선호 수송체 2; CPT1, 카르니틴 의존성 수송체 1; FAO, 지방산 산화; Glut, 포도당 수송체(GLUT1 또는 GLUT3); GOT, 글루타메이트-옥살로아세테이트 트랜스아미나제; PPP, 오탄당 인산 경로; TCA, 트리카르복실산.

 

 

저자들은 CSC의 이러한 대사 표현형이 더 공격적인 종양에 기여하고 치료 저항성을 증가시킬 수 있다고 결론지었습니다.Liao et al., 2014 ).

미토콘드리아 호흡

미토콘드리아 호흡은 산소가 있는 상태에서 ATP를 생성하기 위해 미토콘드리아에서 일어나는 일련의 화학 반응으로 구성됩니다. 이 대사 경로는 해당과정에서 생성되는 2분자의 ATP와 대조적으로 포도당 1분자당 36분자의 ATP를 생성하는 해당과정보다 에너지 생산에서 훨씬 더 효율적입니다.

이전 섹션에서 간략하게 언급한 바와 같이 CSC는 분화된 대응물보다 덜 포도당을 소비하고 젖산을 적게 생산하며 주로 OXPHOS에 의존하고 해당 작용이 적다고 주장하는 보고서가 있습니다. 

글루타민 대사

글루타민 대사는 에너지 잠재력이 더 낮은 거대분자를 생성하는 동화작용 과정입니다( Zheng, 2012 ). 글루타민은 알라닌, 세린, 시스테인 선호 수송체 2(ASCT2, SLC1A5라고도 함)를 통해 세포에 들어간 다음 GLS의 작용을 통해 글루타메이트 및 암모니아로 가수분해될 수 있습니다. 

 

한편 글루타메이트는 시스테인 및 글리신과 결합하여 산화 스트레스를 조절하는 주요 항산화제인 환원 글루타티온(GSH)을 형성할 수 있습니다( Estrela et al., 2006); 

다른 한편으로, 글루타메이트는 TCA 회로 중간체를 제공하고 궁극적으로 에너지 생산을 제공하기 위해 α-케토글루타레이트(αKG)로 전환될 수 있습니다. 

이 과정은 포도당의 비효율적인 사용으로 인해 시트르산 생성이 부족한 세포와 ​​관련이 있으며, 이는 절단된 TCA 주기의 대체 경로를 구성합니다

지방산 대사

포도당을 동화 과정의 연료로 사용하는 것 외에도 세포는 지방산 대사에서 에너지를 얻을 수 있습니다. 

이것은 본질적으로 다음에 의해 제어됩니다.

(1) 아세틸-CoA를 말로닐-CoA로 전환하고 세포 성장 및 증식에 필요한 동화 작용 과정인 지방산 합성(FAS); 및

(2) 지방산 산화(FAO), 지방산을 분해하여 아세틸-CoA를 생성하고 ATP 생성을 위한 NADH를 생성하는 이화 과정입니다( Carracedo et al., 2013 ).

기타 대사 기능

대사 효소를 암호화하는 유전자의 돌연변이는 대사 재프로그래밍에 의한 암 줄기세포성 조절의 또 다른 메커니즘을 밝혀냈습니다. 

CSC의 치료 표적으로서의 대사

암 세포 가소성과 정지 상태의 획득은 약물 내성의 중요한 동인으로 생각됩니다. 

 

암 줄기 세포의 대사 표적.

 

일반적으로 대사 억제제는 암 줄기 세포를 표준 항암 요법(노란색 직사각형으로 강조 표시)에 민감하게 만들어 근절할 수 있습니다. 

특히, 암 줄기 세포가 해당 작용에 더 의존하는 모델에서 3-브로모피루베이트(3BP) 또는 디클로로아세테이트(DCA)는 이러한 세포의 대사를 재프로그래밍하고 화학요법제에 민감하게 할 수 있습니다. 

 

증가된 산화적 인산화(OXPHOS)를 나타내는 암 줄기 세포에서 메트포르민, 펜포르민, 로테논, 올리고마이신 또는 안티마이신에 의한 미토콘드리아 호흡 억제는 세포자멸사를 유발할 수 있습니다. 

 

카르니틴 의존성 수송체 1(CPT1)을 억제하는 에토목시르에 의한 지방산 산화(FAO) 억제는 암 줄기 세포가 세포자살 유도제에 민감하게 반응하도록 합니다. 

 

Glut, 포도당 수송체; HK2, 헥소키나제 2; PDH, 피루베이트 탈수소효소; IV,

 

종합적으로, 대사 효소의 직접 표적화 또는 대사 경로의 상류 매개체를 억제함으로써 간접적인 표적화는 대부분 표준 항암제와 조합하여 별개의 종양 유형에서 CSC 근절로 이어질 수 있습니다( 그림 2 ).