지방 과 암: 병인, 진단 및 치료 개입에서 새로운 역할

 

Lipids and cancer: 

Emerging roles in pathogenesis, diagnosis and therapeutic intervention

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X20300971

 

지질은 막의 필수 구성 요소로 작용하고 에너지를 많이 요구하는 과정을 구동하는 연료 역할을 하며 신호 분자 및 수많은 세포 기능의 조절자로서 핵심적인 역할을 합니다.

예상외로 암 세포와 종양 미세 환경의 다른 세포 유형은 다양한 방법을 이용하여 지질을 획득하고 발암성 및 환경 신호 모두에 의해 구동되는 대사 재프로그래밍의 일부로 대사를 광범위하게 재 연결합니다. 

지질의 운명과 구성의 결과적인 변화는 주요 발암 기능과 암 특징을 지원함으로써 변화하는 미세 환경에서 암세포가 번성하도록 돕습니다. 

 

1 . 암의 새로운 특징으로 지질 대사의 재프로그래밍

현재의 개념에 따르면, 암은 주로 무한 성장, 생존 및 전이를 촉진하는 유전자의 DNA 돌연변이에 의해 유발됩니다. 

이것은 일반적으로 성장 인자 수용체 및 다운스트림 신호 전달 이벤트의 구성적 활성화 뿐만 아니라 변화하는 미세 환경에서 암세포가 번성할 수 있도록 기질과 에너지를 제공하는 대사 과정의 재배선을 포함합니다

대부분의 지질은 지방산(FA) 및 콜레스테롤과 같은 공통 빌딩 블록으로 구성됩니다

지질은 일반적으로 포화(SFA), 단일불포화(MUFA) 및 다중불포화 FA(PUFA)로 분류됩니다. 

FA는 콜레스테롤 및 스핑고지질과 함께 막의 주요 구성성분인 인지질(PL)을 포함한 더 복잡한 지질의 빌딩 블록으로 사용됩니다. 스핑고미엘린 및 세라마이드와 같은 스핑고지질은 글리세롤 대신 스핑고이드 골격을 포함합니다. 

디- 및 트리아실글리세리드(DAG 및 TAG)는 글리세롤에만 연결된 FA로 구성됩니다. 

TAG는 콜레스테릴 에스테르와 함께 세포내 지질 방울(LD)에 지질 저장소를 형성하고 세포 지질 조성의 균형을 유지하기 위한 완충제 또는 세포 과정을 구동하기 위한 에너지원으로 사용됩니다. 

프로스타글란딘과 같은 PUFA의 산화된 유도체인 DAG, 세라마이드, 스핑고신 및 옥시리핀을 포함한 많은 지질은 세포내 또는 세포외 신호 분자로서 중요한 역할을 합니다. 

특정 경로나 효소를 표적으로 하는 기능적 접근과 함께 암에서 지질 대사의 대사 재배선에 대한 복잡한 그림이 나타났습니다. 이러한 재배선은 암세포 자체에 국한되지 않고 간질 및 내피 세포를 포함한 종양 미세 환경의 다른 세포 유형의 변화를 의미합니다. 

변화하는 미세 환경에서 암세포를 지원할 수 있고 주요 발암 과정 및 암 특징에 기여하는 여러 가지 특징적인 변화가 나타났습니다. 한 가지 주요 특징은 암세포가 FA와 콜레스테롤의 준비된 공급에 악명 높게 의존한다는 것입니다(섹션 3 참조 ). 

이 요구 사항은 세포 성장 및 분열을 지원하고 전이와 같은 세포 과정에 연료를 공급하기 위한 에너지를 제공하기 위한 막의 필요성 증가와 관련이 있습니다. 

대부분의 정상 세포는 순환에서 지질의 필요한 부피를 구하는 반면, 

암세포들은 지질의 상당한 부분 합성 알려진 드 노보 . 강화된 드 노보 필수 효소의 상향 조절을 통해 매개되는 지방 생성은 인간 종양 및 그 전구체 병변의 거의 보편적인 특징으로 간주됩니다. 그럼에도 불구하고 암세포는 종종 지질을 흡수하는 능력을 유지하고 상황에 따라 이러한 메커니즘을 활성화하고 이용하여 순환계 및 인접 지방 조직에서 지질을 획득합니다. 

포화 지방과 콜레스테롤이 풍부한 식단과 비만은 많은 암의 위험 증가와 관련이 있으며 암 관련 사망률을 증가시킬 수 있습니다. 

종양 유형에 따라 지질의 상당 부분이 베타 산화 과정을 통해 산화되고 LD에 격리 및 저장되거나 소포로 분비 또는 방출됩니다. 

이러한 지질 대사 경로의 광범위한 재배선은 염색체 재배열, 돌연변이 및 후성 유전적 변화, 호르몬 자극을 포함한 기타 발암성 사건 뿐만 아니라 성장 인자 수용체 신호 전달에 의해 유도되는 발암성 프로그램과 복잡하게 연결된 것으로 보입니다(섹션 5 참조).). 

이러한 신호 전달 경로는 부분적으로 

스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP), 

간-X-수용체(LXR) 및 

퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR)를 

포함하여 지질 대사에서 중심 역할을 하는 몇 가지 전사 조절자에 수렴됩니다. 

지질 센서와 함께 이러한 요인은 변화하는 미세 환경에 적응하는 데 필요한 가소성을 제공함으로써 지질 대사의 적응 조절에서 중심 역할을 합니다. 이러한 지질 대사의 재배선은 오랫동안 세포 증식, 세포 운명, 침습성 및 에너지 생산과 관련이 있었습니다(섹션 6 참조).). 

세포 내 2차 전령 생성 및 지질화에 의한 막 단백질 표적으로서의 지질의 고전적인 역할 외에도. 지질 대사 경로가 단백질 변형에도 사용되는 아세틸-CoA 및 말로닐-CoA와 같은 기질과 상호 연결됨에 따라 변경된 지질 대사의 영향은 전통적인 지질 조절 경로를 훨씬 넘어서 확장되어 수많은 세포 과정에 영향을 미칠 수 있습니다. 

또 다른 새로운 역할은 산화 및 소포체(ER) 스트레스로부터 암세포를 보호하는 것입니다. 사실 드노보 지질 생성 및 이에 따른 다중불포화도의 상대적 감소는 종양에서 풍부하게 생성되는 활성산소종(ROS)에 의한 지질 과산화로부터 암세포를 보호하고 지질 과산화에 의해 전파되는 페로프토시스와 같은 세포 사멸 유도 과정으로부터 암세포를 보호합니다. 15 , 16 ]. 

FA 산화는 또한 산화환원 균형을 위한 NADH를 생성함으로써 이 보호 메커니즘에서 역할을 할 수 있습니다. 

또한, LD는 이 기능과 관련이 있으며 다중불포화 FA 또는 기타 독성 지질을 격리하는 싱크로 기능할 수 있습니다. 

암세포는 또한 대부분 지질로 구성된 다량의 세포외 소포를 방출하는 것으로 알려져 있습니다. 이 방출은 암세포가 지질 함량의 균형을 유지하는 데 도움이 될 수 있으며 또한 세포간 통신에 관여하는 중요한 지질 기반 수송 소포로 기능하는 것으로 보입니다[ 19 ]. 

지질 신호 분자는 분비된 포스포리파제 A 효소(PLA)와 같은 특정 포스포리파제에 의해 세포에서 방출되고 산화된 지질 생성물 또는 에이코사노이드로 처리됩니다. 이러한 지질 기반 제품은 세포 간 통신에 관여하며 면역 탈출 및 종양 면역학에서 중요한 조절 역할을 합니다[ 20 ].

2 . 암의 지질 대사 변화 프로파일링: 기술 시대의 도래

영향을 받는 경로는 최소한 전사체 수준에서 FA 합성, 흡수, 활성화, 불포화, 신장, 산화 및 분해와 관련된 경로를 포함합니다. 또한 TAG, DAG, PL, 스핑고지질, 세라마이드 및 콜레스테롤을 포함하는 보다 복잡한 지질의 대사에 관여하는 유전자의 발현이 종종 변경됩니다. 일부 변화는 탐색된 거의 모든 종양 유형에서 관찰되는 반면 다른 변화는 암 유형에 따라 다릅니다. 관여하는 유전자새로운 지방 생성은 대부분의 종양 유형에서 상향 조절됩니다. 반대로 베타 산화를 조절하는 유전자는 하향 조절되는 것으로 보입니다. 콜레스테롤 대사와 관련된 유전자의 변화는 다양한 악성 종양에서 높은 수준의 특이성을 나타냅니다. 흥미롭게도 아라키돈산 대사에 관여하는 유전자(phospholipases, cycloxygenases, lipoxygenases)의 발현도 암 유형에 따라 상당한 차이를 보입니다. FASN의 과발현은 대부분의 종양 유형에서 발견되지만 발현 정도는 종양마다 상당히 다를 수 있으며 많은 경우에 질병의 등급 및 단계와 상관관계가 있습니다.

종합하면, 다양한 방법을 통한 지질 대사 경로의 분석은 이질적이고 종양 세포 구획을 넘어 확장되는 종양 조직의 복잡한 재배선을 밝혀냈습니다. 이러한 이질성에도 불구하고 이 리뷰의 다음 섹션에서 강조할 여러 가지 특징적이고 반복적인 변화가 나타나고 있습니다.

3 . 암세포에 의한 지질 획득: 새로운 지방 생성 대  외인성 지질 흡수 의 음과 양

암에서 지질 대사의 가장 초기에 가장 잘 연구된 측면 중 하나는 FA 및 기타 지질 공급에 대한 암세포의 악명 높은 의존성입니다. 이 특성은 빠른 세포 증식에 ​​필요한 막 합성 및 에너지 생산을 위해 지질을 획득하기 위한 암세포의 증가된 요구와 관련이 있습니다. 일반적으로 포유류 세포의 지질에는 외인성(식이) 지질과 내인성 합성 지질의 두 가지 주요 공급원이 있습니다( 그림 1 ).

 

그림 1 . 현재 알려진 암세포에 의한 지질 획득 메커니즘.

 1) FA는 ATP 시트르산 분해효소(ACLY), 아세틸-CoA 카르복실라제-α(ACACA) 및 지방산 합성효소(FASN)를 사용하여 새로 합성할 수 있습니다.

 2) VLDL 또는 chylomicrons과 같은 지단백질에 의해 운반되는 TAG의 순환 또는 국소 LPL 매개 세포외 지방분해에서 유래된 지방산은 CD36을 통해 세포로 들어갑니다.. 

3) 대안적으로, VLDL은 세포 표면 헤파란 설페이트 프로테오글리칸 모티프 HSNS4F5에 결합된 LPL에 도킹할 수 있으며, 이는 VLDL 수용체(VLDLR)를 사용하여 세포내이입을 위한 VLDL의 위치를 ​​최적화합니다. 이 경우 TAG는 세포 내에서 가수분해됩니다. 콜레스테롤이 풍부한 LDL 입자는 LPL 또는 HSNS4F5의 참여 없이 LDL 수용체를 사용하여 유사하게 세포내이입될 수 있습니다(도시되지 않음).. 

4) 세포외 소포체에 운반된 지질 및 기타 분자는 원형질막과의 융합을 통해 세포로 들어갈 수 있습니다.

 

정상적인 생리학에서 대부분의 지질은 식단에서 파생됩니다. 식이 지질은 장 세포에 의해 흡수되어 혈류에 들어가 심장과 골격근의 산화 및 지방 조직의 저장을 위해 FA를 전달하는 수명이 짧은 지단백질 입자인 킬로미크론(CM)으로 포장됩니다. 간은 두 번째 유형의 TAG가 풍부한 지단백질 입자인 초저밀도 지단백질(VLDL)을 분비하는데, 이는 혈류에서 훨씬 오래 지속되며 TAG를 말초 조직으로 재분배하는 역할을 합니다[ 60 ]. CM 및 VLDL은 중성 지질, 주로 TAG의 코어를 포함하는 구형 입자입니다. 이 입자의 표면에는 PL, 유리 콜레스테롤 및 여러 교환 가능한 아포지단백질을 포함한 극성 지질이 포함되어 있습니다. 아포지단백질은 수용체 매개 세포내 이입 기전을 통해 지질 흡수를 가능하게 하는 세포 표면 수용체에 대한 리간드로 작용할 수 있습니다. 

나머지 중간 밀도 및 저밀도 지단백질(IDL 및 LDL)은 콜레스테롤이 풍부하며 LDL 수용체(LDLR)와 같은 세포 표면의 특정 수용체에 의해 흡수되어 막 형성에 필요한 콜레스테롤 및 스테로이드 또는 담즙산 합성과 같은 특수 기능 제공합니다. 최근의 증거는 세포가 세포내 이입 또는 막 융합에 의해 흡수되는 순환 또는 국부적으로 생성된 세포외 소포로부터 지질을 획득할 수도 있음을 나타냅니다([ 19 ] 에서 검토 ).

두 번째 지질 공급원은 해당과정의 최종 산물인 피루브산과 글루타민에서 주로 발생하는 새로운 지방 생성입니다. 

FA 합성의 초기 단계는 미토콘드리아에서 세포질로 시트르산염을 내보내는 것입니다. 그런 다음 세 가지 세포질 효소가 순차적으로 작용하여 팔미트산을 생성합니다. ATP 시트레이트 분해효소(ACLY)는 세포질 시트레이트를 절단하여 메발로네이트 경로를 통해 콜레스테롤과 FA 및 보다 복잡한 지질의 기본 빌딩 블록인 아세틸-코엔자임 A(아세틸-CoA)를 생성합니다.이후 말로닐-CoA를 생성하며, 이는 FA 합성의 핵심 효소인 FASN에 의한 후속 신장을 위한 틈새를 형성합니다. 

생성된 FA는 TAG, 콜레스테롤 에스테르 및 원형질막 PL의 합성을 위한 기질로 사용됩니다. 성인 인간에서 새로운 FA 합성은 주로 간, 지방 조직 및 수유하는 유선으로 제한되며[ 68 ], 충분한 수준의 식이 지방과 이러한 순환 지질의 우선적 사용으로 인해 구조적 합성을 위해 중요하지 않은 것으로 간주됩니다.

3.1 . 암세포의 새로운 지방 생성: 지방 생성 표현형

정상 세포와 달리 대부분의 암세포는 FA 및 콜레스테롤과 같은 지질을 활발하게 합성합니다. 

초기 연구에서는 새로운  FA 합성이 특정 암세포 유형에서 총 세포 지질 함량의 93%를 차지하는 것으로 나타났습니다 [ 76 ]. FASN 과발현은 다양한 인간 고형 종양에서 보고되었습니다[ 77]. 종양 유형과 염색 및 채점 방법에 따라 과발현이 샘플의 15-95%에서 관찰되었으며 종종 종양 내 및 종양 내 이질성을 나타냅니다. 이 과발현은 일반적으로 빠른 세포 분열에 필요한 막 생산에 대한 증가된 요구와 관련되어 있지만, 여러 종양 유형에서 과발현은 전암성 병변뿐만 아니라 증식이 제한된 전립선암과 같은 침습성 저등급 종양에서 관찰될 수 있습니다. 실제로 지질 합성은 세포 분열 동안 새로운 세포막을 형성할 뿐만 아니라 신호 분자의 번역 후 변형과 에너지 저장을 위해 필수적입니다.

다른 지방 생성 효소(ACLY 및 ACACA)도 암의 거의 보편적인 대사 기능으로 과발현 되거나 활성화됩니다. RNA 간섭 또는 화학적 억제제를 사용하여 이러한 효소를 차단하면 많은 세포주 모델에서 세포 증식을 감소시키고 세포 사멸을 유발하고 생체 내에서  종양 성장을  약화시킵니다  그러나 이러한 연구 중 일부는 주의해서 해석해야 합니다. 초기 연구에서는 cerulenin이나 TOFA와 같은 무차별적인 억제제가 사용되었고, siRNA는 고농도로 투여되어 실질적인 off-target 및 비특이적 항증식 효과가 나타났고, 많은 경우에 세포는 낮은 수준의 외인성 지질로 배양되어  내인성 합성에 의존하게 되었습니다. 지방 생성 억제의 성장 억제 효과의 일부는 또한 내피 세포에서 알려진 바와 같이 말로닐-CoA 및 후속 단백질 변형과 같은 중간체의 축적에 의해 매개될 수 있습니다 

보다 최근에는 새로운 지방 생성의 억제가 전립선암 성장의 AMPK 매개 성장 억제를 담당하는 기전으로 밝혀져 AMPK가 치료 표적임을 시사합니다.. 마지막으로, 강력하고 특이적이며 비가역적인 억제제를 사용한 선택적 FASN 억제는 거세 저항성 전립선암의 성장을 감소시킵니다[ 103 ].

암 세포는 또한 콜레스테롤 합성에 관여하는 효소의 상향 조절을 종종 나타내지만, 이 현상은 종양 유형에 더 특이적입니다. HMG-CoA 환원효소(콜레스테롤 합성의 속도 제한 효소) 또는 스쿠알렌 합성효소(파르네실-이인산 파르네실 전이효소)와 같은 다른 하류 효소의 억제제를 사용하여 콜레스테롤 합성을 차단하면 세포 증식이 감소합니다. 

특히, 스타틴(HMG-CoA 환원효소 억제제)의 사용은 대규모 역학 연구에서 암 발병 위험 감소와 관련이 있으며, 일부 논란이 있기는 하지만 암 발병에서 콜레스테롤 합성의 역할을 지지합니다 .

암세포는 또한 지질 합성을 위한 빌딩 블록을 제공하는 경로의 변화를 보여줍니다. 많은 종양 유형에서 볼 수 있는 잘 알려진  Warburg 관련 포도당 흡수 및 해당 작용 증가 외에도 암세포는 지질 생합성을 위한 탄소원으로 글루타민과 아세테이트에 추가로 의존합니다. 특히 와버그효과라고 말하는 피루브산이 미토콘드리아로 들어가는 것이 감소되어 포도당 유래 아세틸-CoA에 대한 접근이 손상되기 때문입니다 [ 112 ]. 실제 또는 Pseudo-저산소증 또는 결함이 있는 미토콘드리아 조건에서 글루타민 유래 α-케토글루타레이트는 환원성 카복실화를 통해 시트레이트로 전환되어 새로운 지방 생성 에 기여할 수 있습니다. 암세포에서 아세틸-CoA는 세포질에서 아세틸-CoA 합성효소(ACSS)에 의한 아세테이트와 CoA의 연결을 통해 추가로 공급될 수 있습니다 . 최근의 증거는 암세포가 FA와 더 복잡한 지질을 생성하기 위한 공급원으로 과당을 사용할 수도 있음을 나타냅니다. [ 123], 과당 수송체 GLUT5는 저산소증에 의해 유도됩니다[ 123 , 124 ]. 전반적으로, 이러한 발견은 암세포에 대한 지질 합성의 중요성을 지지하고 지질 생산을 위한 기질 사용에 있어 놀라운 적응성을 보여줍니다.

3.2 . 암세포의 지질 흡수

암 세포에 대한 지질의 중요한 공급원으로서 새로운 지방 생성에 대한 강력한 증거에도 불구하고 외인성 지질 흡수가 많은 암세포에 대한 지질 획득의 중요한 경로로 남아 있음을 보여주는 확실한 증거가 있습니다. 지난 10년 동안의 수많은 연구는 지질 공급을 위한 중요한 경로로서 지질 흡수의 역할을 지지해 왔습니다. 확고하게 확립된 메커니즘 중 하나는 LPL의 중요한 역할을 의미합니다. 

간세포 암종에서 높은 수준의 LPL은 공격적인 종양 표현형 및 더 짧은 환자 생존과 상관관계가 있어 LPL 발현을 독립적인 예후 인자로 지지합니다[ 134 ]. Kuemmerle와 동료들은 거의 모든 유방 종양 조직이 LPL을 발현하고 TAG가 풍부한 지단백질의 LPL 매개 흡수가 암세포 증식을 촉진한다는 것을 보여주었습니다.

암세포는 지단백질에 운반되는 TAG의 세포외 가수분해와 벌크 지단백질 엔도사이토시스 모두에 LPL을 사용할 수 있는 것으로 보입니다.

FFA 흡수에서 CD36의 역할은 여러 암 유형에서 잘 확립되어 있습니다. CD36은 BC [ 135 ], GBM, 위암 [ 154 ], 구강 편평 세포 암종 및 난소암 [ 155 ]을 포함한 다양한 종양 유형에서 현저하게 상향 조절됩니다 . CD36 외에도 지방산 결합 단백질 3과 7의 상향 조절을 통해 FA의 흡수가 촉진됩니다[ 162 ].

3.3 . 지질의 세포내 저장소로서의 지질 방울: 지질 축적 표현형

여러 연구에서 지질 흡수 및 합성은 주로 TAG 및 콜레스테롤 에스테르로 구성되고 특히 저산소증과 같은 스트레스 조건에서 암세포에 대한 지질의 세 번째 저장소 및 공급원을 나타내는 LD의 형성과 관련이 있습니다. LD의 증가된 풍부함은 많은 공격적인 암의 특징입니다

3.4 . 지방 저장, 비만 및 고지방 다이어트와의 연관성 활용

최근 연구는 암세포가 종양에 인접한 지방세포에 저장된 많은 양의 지방을 이용하는 능력을 밝혀냈습니다. 전통적으로 유일한 기능이 에너지 저장인 비활성 조직으로 간주되었던 백색 지방은 이제 중요한 내분비 및 대사 기관이자 면역 및 염증의 핵심 역할을 하는 것으로 인식되고 있습니다.

3.5 . 지질 획득의 가소성

많은 종양 유형은 지질 합성과 흡수 모두의 활성화에 대한 증거를 동시에 또는 플라스틱, 세포 유형 및 상황 의존적 방식으로 보여줍니다. 예를 들어 간세포 암종은 지방 생성 및 지방 용해성 둘 다인 것으로 밝혀졌습니다. 

3.6 . 세포 지질 조성에 대한 지질 획득 경로의 결과

결정적으로, 합성 대 흡수 경로 사이의 선택은 막과 암세포 생물학에 중요한 결과를 가져오는 막의 지질 구성에 극적으로 영향을 미칩니다. 지질학 분석은 실제로 FA 합성과 흡수 사이의 전환이 암세포의 지질 불포화도에 극적인 영향을 미치고 이것이 암세포 생물학에 중대한 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다(섹션 6 참조 ).

4 . 암세포에서 지질의 대사와 운명

지질의 광대한 다양성과 세포 생물학에서 지질이 하는 많은 역할에 따라 FA 및 기타 지질 구성 요소는 다양한 경로에서 광범위하게 대사되어 PL, TAG 또는 옥시리핀을 비롯한 더 복잡한 지질의 합성으로 이어집니다. 막 형성, 지질 저장 및 세포 신호 전달에 이르기까지 다양한 역할을 합니다. 

지질은 또한 에너지 생산을 위한 중요한 연료 공급원입니다. 

흥미롭게도, 이러한 경로와 효소의 대부분은 암 세포에서 영향을 받아 암에서 지질 대사의 재배선 정도와 암 생물학에서 지질이 하는 중심 역할을 보여줍니다.

4.1 . 지질 활성화

FA가 대사 경로(단백 동화 및 이화 대사 모두)에 사용되려면 지방 아실-CoA로의 전환에 의해 활성화되어야 합니다.

이것은 장쇄 Acyl-CoA 합성효소(ACSL)에 의해 촉매되는 과정입니다.

ACSL1 및 ACSL4에 대한 암 발달 및 진행의 ​​역할에 대한 가장 강력한 증거가 있습니다. 

4.2 . 지질의 세포내 수송

FA는 세포에서 여러 기능을 수행합니다. 

그것들은 광범위하게 대사되어 에너지원으로 사용되거나 더 복잡한 파생물을 생성하기 위한 빌딩 블록으로 사용됩니다. 

이러한 과정은 소포체, 골지체, 과산화소체 또는 미토콘드리아와 같은 세포의 다른 구획에서 발생할 수 있습니다. 

이것은 지방산 결합 단백질(FABP)을 포함하는 지질 결합 단백질의 슈퍼패밀리에 의해 매개되는 지질의 집중적인 수송을 필요로 합니다. 

4.3 . 지질의 불포화-Desaturation of lipids

FA 불포화는 종양에서 거의 도처에서 활성화되는 과정입니다. 불포화 또는 하나 이상의 이중 결합을 FA로 도입하는 것은 기질 선호도에 따라 달라지는 FA 불포화 효소 계열에 의해 촉매됩니다. 

예를 들어 스테아로일-CoA 불포화효소(SCD)는 스테아로일-CoA 또는 팔미토일-CoA를 각각 올레에이트 또는 팔미톨에이트로 전환합니다.

SCD의 두 가지 인간 isoforms, SCD1 및 SCD5가 존재하며, 이는 de novo FA 합성 경로와 관련된 최종 효소를 나타냅니다 .

 

반면에 FA 불포화 효소(FADS1-3)는 식이 필수 지방산인 리놀레산(LA) 및 α-리놀렌산(ALA)에서 주로 PUFA를 생성합니다.

SCD1은 인간 세포에서 가장 널리 발현되며 많은 종양에서 과발현된다..

빠르게 증식하는 암세포는 주로 막 PL 및 TAG 합성에 사용되는 MUFA에 대한 수요가 더 높다고 보고되었으며, 실제로 대부분의 암세포는 상응하는 정상 조직보다 MUFA의 상대적 비율이 더 높은 것이 특징입니다[ , 최근 보고서에 따르면 PUFA가 풍부한 결장직장암은 예외입니다

SCD/FADS에 의해 매개되는 막 불포화 또는 세포외 MUFA/PUFA의 흡수는 세포막의 유동성을 현저하게 향상시키지만, 특히 PUFA는 고도로 산화되기 때문에 세포가 지질에 의해 유도되는 철 의존적 형태의 세포 사멸인 페로프토시스에 더 취약하게 만듭니다. 과산화. MUFA의 합성 또는 흡수는 ferroptosis 로부터 강력한 보호를 제공 하지만 이것이 전적으로 막 PUFA의 상대적인 고갈 때문인지 아니면 여러 다른 메커니즘을 포함하는지 여부는 불분명합니다(섹션 6 참조 ).

4.4 . 지질의 신장-Elongation of lipids

여러 연구에 따르면 막 지질 신장은 일치하는 정상 조직과 비교할 때 암의 일반적인 특징입니다. 

지질 신장은 7개의 구성원(ELOVL 1-7)으로 구성된 신장효소(ELOVLs of Very Long fatty acid)라고 하는 효소 부류에 의해 촉매됩니다. 

ELOVL은 지방 아실 사슬의 카르복실 말단에 두 개의 탄소 단위를 추가하는 신장 시스템의 핵심 구성 요소입니다.

막 지질 연장은 암에서 향상된 새로운 지방 생성 의 결과 이상일 가능성이 있습니다.

전립선암에서 ELOVL7의 녹다운은 막 PL에서 포화 FA를 감소시키는 것으로 나타났지만 콜레스테롤과 같은 중성 지질 수준도 감소시켜 전립선암 성장을 유도하는 안드로겐 합성을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

막 지질 신장에서 ELOVL의 역할 외에도 아라키돈산 생성을 통한 PUFA 신장ELOVL2 및 ELOVL5는 염증성 및 신호전달 지질의 생성에 필요하며, 이들 중 다수는 암 및 면역 세포에 강력한 신호 전달 효과가 있습니다. 더욱이, 신장은 NAD+를 생성하고 따라서 FA의 불포화화 또는 젖산 발효와 유사한 과정인 해당 과정을 지속시키는 데 기여할 수 있습니다[ 225 ].

4.5 . 지질의 수산화

FA의 수산화는 수산기가 지방 아실 사슬에 도입되어 미생물, 식물 및 포유동물 세포에서 자연적으로 발생하는 과정입니다. 

포유동물 세포에서 FA의 수산화는 시토크롬 P450 슈퍼패밀리(CYP) 및 FA 2-하이드록실라제(FA2H)의 여러 구성원을 포함한 여러 효소에 의해 촉매됩니다. 

일부 CYP는 높은 위치 선택성을 나타내지만 다른 CYP는 위치 선택성이 매우 완화되어 단순히 부반응으로서 FA의 수산화를 촉매합니다[ 226 , 227 ]. 

다양한 CYP 구성원이 HETE 및 EET와 같은 신호 전달 지질 합성에 필요한 단계인 PUFA의 수산화를 촉매합니다(섹션 4.9 참조 ). 

4.6 . 인지질 합성 및 막 리모델링

암세포는 또한 PL의 합성 및 리모델링에 관여하는 효소 발현의 변화를 자주 나타냅니다.

이러한 발견과 일치하게, 암세포에 의해 획득된 지질의 상당 부분은 결국 콜레스테롤 및 스핑고지질과 함께 세포막의 주요 구성성분인 PL로 종결됩니다.(섹션 6.1 참조 ). 

 

흥미롭게도, PL 합성 및 리모델링과 관련된 많은 효소가 암에서 과발현됩니다. 

4.7 . 지질 산화

암세포는 종종 지방산 산화(FAO)에 관여하는 효소의 변화를 보입니다. 

이 과정에서 속도 제한 단계는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1(CPT-1)에 의한 FA-카르니틴으로의 전환을 통해 외부 미토콘드리아 막을 가로질러 FA-CoA의 전위입니다. 

포유류에는 3개의 CPT-1 파라로그가 있습니다. CPT-1A(주로 간, 전립선에서 발현됨), CPT-1B(골격근, 유방) 및 CPT-1C(뇌). 

FAO 과정에서 FA는 아세틸-CoA로 분해되어 동화 작용 과정과 산화 환원 항상성을 지원하는 환원 당량 생산을 위한 Krebs 주기에 사용됩니다. 

FAO는 포도당 결핍에 대한 반응으로 CPT1 및 기타 FAO 효소의 발현을 활성화하는 전사 인자의 PPAR 계열(섹션 5 참조 )에 의해 전사적으로 조절되며, 번역 후말로닐-CoA에 의한 CPT1의 알로스테릭 억제를 통해 . 후자는 영양 센서 AMPK의 활성화에 의해 매개되며, 이는 차례로 말로닐-CoA 생성을 촉매하는 효소인 ACACA를 인산화 및 억제합니다. 

소위 Warburg 암에 대한 광범위한 초점에도 불구하고 FAO는 많은 암에서 중요한 생체 에너지 경로이며 증식, 전이, 줄기 및 치료 내성을 촉진한다는 것이 점점 더 분명해지고 있습니다[ 244 , 245 ](섹션 6 참조). 

저산소 상태에서 또는 치료에 대한 반응으로 종양 세포는 ATP와 NADPH를 빠르게 생성하고 생존을 촉진하기 위해 FAO를 선호하는 것으로 보입니다. 

4.8 . 지질 저장

지질의 상당 부분은 여러 암 유형에 풍부한 지질 방울(LD)에서 찾을 수 있습니다.

이 소기관은 TAG와 콜레스테롤 에스테르의 침전물로 만들어지며 PL의 단층으로 둘러싸여 있습니다.

투명 세포 신세포 암종(ccRCC)은 글리코겐 침착물 외에 전형적인 조직학적 표현형을 초래하는 LD에 TAG의 상당한 축적을 특징으로 하는 암 유형 중 하나입니다. 이 축적은 제대로 이해되지 않았지만 최근 한 연구에서는 저산소 스트레스에 저항하는 역할을 설명했습니다. 저자들은 저산소 상태에서 ccRCC 세포가 충분한 산소 없이 SCD에 의해 탈포화될 수 없는 포화 지질의 독성 축적에 대응하기 위해 TAG 저장소에서 올레산염을 방출한다는 것을 발견했습니다[ 212 ].

LD의 축적은 화학 내성 암 세포주의 특징적인 표현형입니다 

4.9 . 신호 지질

다양한 범위의 지질과 지질 부류는 정상적인 생리적 조건에서 세포 행동을 지시하는 세포 내 및 외 메신저 역할을 합니다. 

암에서 조절장애가 있을 때 이러한 신호전달 지질은 악성 행동의 강력한 매개체가 될 수 있습니다. 

스핑고지질은 스핑고이드 골격을 포함하는 지질 부류이며 중요한 스핑고지질 신호 매개체는 스핑고신, 스핀고신-1-포스페이트(S1P), 세라마이드 및 세라마이드-1-포스페이트(C1P)입니다. S1P는 스핑고신 키나제(SK1 및 SK2)에 의해 스핑고신에서 생성되며 여러 전사체 연구에서 높은 SK1 및 SK2 발현과 BC의 나쁜 예후를 연결했습니다. S1P는 세포에서 분비될 수 있을 뿐만 아니라 HDAC1/2와 같은 세포내 표적에 결합할 수 있으며 암에서의 기능적 역할이 설명되었습니다.

여기에는 종양의 혈관신생 촉진, STAT3를 통한 염증 촉진 및 바르부르크 효과 촉진이 포함됩니다.

 

세라마이드는 세라마이드 키나아제(CERK)에 의해 C1P로 전환됩니다.

전통적으로 세라마이드는 암의 노화와 성장 억제를 유도하는 것으로 믿어지며, 최근 연구에서는 높은 세라마이드 수치가 BC의 공격성을 감소시키는 것과 관련이 있는 반면, 다른 최근 연구에서는 세라마이드의 효과가 상황에 따라 달라질 수 있으며 다운스트림 이펙터의 존재에 의존할 수 있다고 제안했습니다.

세라마이드와 C1P는 둘 다 프로스타글란딘으로의 후속 전환을 위해 아라키돈산(AA)을 방출하는 기능을 하는 효소인 포스포리파제 A2(PLA2)의 활성화제입니다( 아래 참조 ).

 

포스포이노시티드는 포스파티딜이노시톨 모노-, 비스- 및 트리포스페이트를 포함하고 PI3K/Akt/mTORC1 신호 전달 축의 중심 매개체인 지질 분자 부류입니다.

PI3K가 활성화되면 Akt가 활성화됩니다.

반대로, 종양 억제제 PTEN은 PI(3,4,5)P 3 를 다시 PI(4,5)P 2 로 탈인산화합니다 . 

 

에이코사노이드는 20개의 탄소 PUFA, 주로 AA 및 에이코사펜타엔산(EPA)에서 파생된 지질 신호 분자입니다. 그들은 염증 또는 기타 면역 반응을 촉진하거나 억제하기 위해 자가분비 및 측분비 신호전달 분자로 기능합니다. 

프로스타글란딘, 류코트리엔, 리폭신 및 레졸빈이 가장 잘 연구된 많은 서브패밀리가 존재합니다. 

Prostaglandin E 2 (PGE 2 )는 가장 풍부한 프로스타글란딘이며 G-단백질 결합 수용체 EP1~4와의 결합을 통해 염증의 강력한 매개체입니다[ 267 ]. PGE 2 의 증가된 수준은 여러 암에서 설명되었으며 불량한 예후와 관련이 있습니다[ 268 ]. 

프로스타글란딘 PGD 2암에서 덜 광범위하게 조사되었지만 대부분의 연구에서는 항종양 활성을 보고하고 있습니다.

류코트리엔은 측분비 방식으로 기능하는 백혈구에 의해 주로 생성되는 에이코사노이드 유형입니다.

류코트리엔 LTB 4암에서 가장 잘 연구된 것 중 하나이며 염증 상태를 촉진하는 만성 종양을 유도하는 것으로 믿어집니다.

리폭신은 분해를 촉진하는 항염증성 프로스타글란딘의 일종입니다. 대장 암은 폭신 (lipoxin)의 전체 로우 레벨과 연관된 것으로 밝혀졌다.또한 간암 모델에서 리폭신 A 4 는 생체 내에서 혈관 내피 성장 인자의 생성을 감소시키고 종양 관련 혈관 신생을 손상시킴으로써 종양 성장 을 감소 시켰습니다. [ 273 ].

레졸빈은 분해 촉진(조직 항상성 회복) 및 항염 작용을 하는 또 다른 유형의 에이코사노이드입니다. 치료 후 종양 세포 파편으로부터 사이토카인의 방출은 종양 성장을 자극하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 최근 연구에 따르면 레졸빈은 대식세포를 청소하는 파편을 유인하여 사이토카인의 효과를 상쇄할 수 있습니다.

 

글리세로지질 유래 매개체에는 DAG, LysoPA 및 LysoPC가 포함됩니다.

DAG는 PI(4,5)P2 의 포스포리파제 C 촉매 가수분해 동안 형성 되며 단백질 키나제 C의 활성화를 유발하는 두 번째 메신저 역할을 합니다.

암세포에서 한 연구에 따르면 FASN 억제에 대한 내성은 지속적인 DAG Level을 통해 PKC 신호를 유지함으로써 유도될 수 있으며 FASN 및 PKC 억제제를 사용한 조합 치료로 극복될 수 있습니다 

4.10 . 막 앵커 및 단백질 기능 조절제로서의 지질

지질은 또한 세포의 특정 위치에 있는 막에 단백질을 표적으로 하는 앵커 역할을 합니다. 고전적인 예에는 단백질의 팔미토일화, 프레닐화 및 파르네실화가 포함되며 Ras, Rho, Wnt 및 Hedgehog와 같은 여러 주요 신호 종양 단백질은 기능을 위해 이러한 번역 후 변형에 의존합니다.. 

흥미롭게도, 단백질 지질화에 관여하는 효소의 발현이나 활성의 변화가 많은 암 유형에서 발견되었습니다. 이것은 종종 종양 세포에서 과발현되고 치료의 표적으로 탐색되고 있는 파네실트랜스퍼라제의 경우에 분명합니다.283 ](섹션 8 참조 ).

이들 단백질 중 일부는 특정 암에서 과발현되어 종양유전자로 기능할 수 있는 반면, 다른 단백질은 하향조절되어 종양 억제인자로 간주됩니다.

5 . 지질 대사 변화의 주요 동인

지질 대사의 복잡성과 많은 생물학적 과정에서 지질 대사의 중심 역할을 고려할 때 이 경로가 엄격한 조절 하에 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 

지질 대사에 관여하는 효소를 조정하는 소수의 중앙 전사 인자를 제외하고, 이 조절은 여러 다른 수준에서 미세 조정되며 번역 후 및 기타 메커니즘을 포함합니다. 

암에서는 부분적으로 종양 유전자와 종양 억제 인자에 의해 유도되는 지질 대사의 극적인 재배선이 발생합니다. 지질 대사는 또한 고도로 적응력이 있으며 암세포가 도전적이고 변화하는 미세 환경에 대처하는 데 도움이 됩니다( 그림 2 ).

그림 2 . 지질 대사 변화의 주요 동인.

 

5.1 . 지질 대사의 중요한 전사 인자: SREBP, LXR, PPAR

세포의 FA와 콜레스테롤 획득 및 대사는 핵 수용체 슈퍼패밀리의 두 가지 주요 구성원인 LXR 및 PPAR과 전사 인자(TF) SREBP 의해 전사적으로 제어되고 엄격하게 조절됩니다.

 

LXR은 활성화 시 레티노이드 X 수용체(RXR)와 이종이량체를 형성하고 표적 유전자의 프로모터 영역에서 LXR 반응 요소(LXRE)에 결합하는 핵 수용체 슈퍼패밀리의 TF입니다. 

LXRα 및 LXRβ의 두 가지 이소형은 지질 및 탄수화물 대사의 주요 전사 조절자입니다.

LXR은 콜레스테롤 과부하로부터 세포를 보호하는 스테롤 센서 역할을 합니다. 그들은 직접적인 표적 유전자(각각 ABCA1 및 LDLR)의 활성화 또는 억제를 통해 적절한 세포 내 스테롤 함량 을 보장합니다 .

LXR의 지방 생성 작용은 SREBP-1c, FASN 및 SCD1의 직접적인 상향 조절에 의해 매개됩니다.

 

PPAR은 핵 수용체 계열의 일부이며 에너지 항상성과 신진대사에서 주요 조절 역할을 합니다. 

3개의 핵 수용체 동형, PPARγ, PPARα 및 PPARβ/δ는 다른 유전자에 의해 암호화되고 다른 기능을 갖는다. 

PPAR-α의 활성화는 TAG 수준을 감소시키고 에너지 항상성 조절에 관여합니다. 

PPAR-γ는 인슐린 감작을 유발하고 포도당 이용을 향상시키는

반면, PPAR-β/δ의 활성화는 FA 합성을 증가시킵니다.

 

SREBP는 지질 생합성의 마스터 조절자입니다[ 291 ]. 

이러한 TF는 내인성 콜레스테롤, FA, TAG 및 PL 생합성에 관여하는 효소의 발현을 제어함으로써 지질 항상성을 조절합니다[ 291 ].

SREBP1a는 전반적인 지질 합성 및 성장을 강력하게 활성화하는 반면 SREBP1c는 주로 FA 및 TAG의 영양 조절을 통해 에너지 저장을 제어합니다. SREBP2는 콜레스테롤 대사 관련 유전자 발현을 매개합니다. 

그러나 과발현되면 동형이 기능적 중복을 나타냅니다.

20년 이상 전에 SREBP는 암에서 활성화되고 지질 합성 및 흡수에 기여하는 것으로 나타났습니다.

SREBP는 인슐린과 동일한 신호 전달 메커니즘을 통해 기능하는 구성적 성장 인자 신호 전달과 같은 다른 메커니즘을 통해 자주 활성화됩니다[ 324 ].

5.2 . 지질 대사 재프로그래밍의 핵심 동인으로서의 성장 인자 신호 전달

통제되지 않은 증식은 종양 발달의 핵심이며 지속적 성장 인자(GF) 신호 전달에 의해 조절됩니다. 

일반적으로 원형질막에 있는 수용체에 결합한 후, GF는 성장, 분열 및 바이오매스 증가를 허용하는 세포 과정의 다양한 변화를 유발하는 신호 캐스케이드를 활성화합니다. 

GF 유전자의 돌연변이 또는 증폭은 성장 인자 수용체(GFR)가 존재하는 막의 지질 구성에 의해 추가로 영향을 받는 경로의 구성적 활성화를 유도합니다[ 325 ].

 

EGFR은 암에서 가장 일반적으로 활성화되는 성장 인자 수용체 중 하나입니다. 

전립선암 세포에서 상피 성장 인자는 새로운 FA 합성을 활성화 하고 포화 FA의 세포 풀을 증가시킵니다. 

중요하게도, FASN 발현의 상향 조절은 EGF에 의해 유도된 SREBP 경로의 활성화에 의해 매개됩니다.

비-소세포성 폐암 세포에서 돌연변이된 EGFR은 FASN의 조절을 통해 티로신 키나제 억제제 내성을 매개한다. 

EGFR 신호전달은 췌관 선암종에서도 FASN 발현 증가에 기여합니다. 

EGFR의 유전적 구성적 활성화가 PL 포화 및 발암성 성장 인자 신호전달을 조절하는 LPCAT1을 활성화한다는 것이 최근에 밝혀졌습니다. LPCAT1은 암에서 자주 증폭되고 열악한 환자 생존과 관련된 막 지질 리모델링에 관여하는 핵심 효소입니다. 

 

ERBB2(Erb-B2 수용체 티로신 키나제 2)는 수용체 티로신 키나제의 EGFR 패밀리의 구성원입니다. 일반적으로 HER2라고 하는 이는 MAPK 및 PI3K-AKT와 같은 다운스트림 신호 전달 경로의 키나제 매개 활성화를 향상시킵니다. 

HER2는 보다 공격적인 질병을 특징으로 하는 침습성 유방암의 20-30%에서 증폭 및/또는 과발현됩니다. 

새로운 지방 생성 의 지속적인 상향 조절은 HER2 양성 종양 공격성에 기여하는 것으로 밝혀졌습니다  

형질전환되지 않은 상피 세포에서 HER2의 과발현은 암세포와 유사한 지방 생성 표현형을 유도하고 FASN 활성화에 의존합니다. 

FASN과 HER2 과발현 사이의 연결은 전사 수준에서 설명되었습니다.330 ]

FASN 수준 및 활성에 반응하여 변화하는 HER2의 세포 국소화와 함께. FASN을 억제하면 적절한 위치와 HER2의 막 축적이 영향을 받아 세포 형태도 변경됩니다. 

결과적으로, EGFR을 사용한 HER2의 올바른 이량체화도 손상되어 표적 치료 내성을 유도하는 메커니즘을 차단합니다

 

인슐린 유사 성장 인자 1(IGF1)은 수용체 IFGF-1R에 결합하여 다운스트림 신호 전달 이벤트의 캐스케이드를 개시하여 PI3K-AKT/PKB 및 Ras-MAPK 경로의 활성화를 유도하여 결과적으로 정상세포 및 암세포 둘 모두의 증가된 생존 및 증가된 생존을 초래합니다.  

IGF-1R의 유사분열 활성은 또한 세포 주기 억제제와 PTEN의 하향 조절에 의해 매개됩니다. 

IGF-1R, EGFR 및 HER2 사이에 상호 구조/활성화가 발생하여 단일 제제 표적 요법에 대한 내성을 부여합니다. 

 

PI3K/AKT-mTORC1 경로는 종양 형질전환, 성장, 약물 내성 및 전이에서 두드러진 역할을 하는 암에서 구성적으로 활성화되는 잘 알려진 생존 촉진 축이다

라파마이신 복합체 1(mTORC1)의 포유동물 표적을 통한 Akt의 활성은 성숙한 SREBP1의 핵 축적에 필요하여 발현을 직접 조절합니다[ 341 , 342 ]. 

SREBP1 기능은 Akt/mTORC1 의존적 세포 크기 조절에도 필수적입니다. 

mTORC1의 발암성 자극은 1차 인간 BC 샘플에서 비정상적인 성장 및 증식을 촉진하는 증가된 SREBP 활성과 관련이 있습니다[ 345 ]. 

mTORC1-S6K1 복합체는 SRPK2(SRSF 단백질 키나제 2)를 인산화하여 핵 전위를 유도합니다[ 346 ]. 

SRPK2는 차례로 지방 생성 관련 전사체의 접합을 촉진합니다. SRPK2 억제는 지질 생성 관련 유전자에서 발생하는 mRNA의 불안정성을 초래하여 지질 대사 및 암세포 성장을 억제합니다. 따라서 SRPK2는 mTORC1에 의해 유도된 종양의 잠재적인 치료 표적입니다.346].

 

전립선암 세포에서 FASN의 과발현 및 변경된 대사는 종양 억제인자 PTEN의 비활성화와 관련이 있습니다.따라서 PTEN 발현은 전립선암에서 FASN 발현과 반비례하는 상관관계가 있는 반면, PTEN 억제는 시험관 내에서 FASN의 과발현으로 이어집니다 . 

PTEN은 지질 포스파타제이며 인간 암에서 두 번째로 가장 일반적으로 돌연변이된 종양 억제 유전자입니다. 

돌연변이 또는 결실로 인한 PTEN 손실은 PIP3 축적 및 PI3K/AKT 경로 활성화를 초래합니다 . 

PI3K/Akt 신호전달 축은 ACLY, 세포질 시트레이트, FASN 및 LDLR로부터 아세틸-CoA 생성을 촉매하는 효소를 포함하여 FA 합성에 필요한 효소의 발현을 증가시킵니다[ 361 , 362 ]. 이 경로는 전립선암에서 세포 생존, 전이 및 거세 저항성 성장의 증가를 담당합니다.

전립선암 세포는 높은 세포내 콜레스테롤 수치로 인한 세포 독성을 방지하고 유리 콜레스테롤 농도와 독립적으로 콜레스테롤 수치를 유지하기 위해 LD의 콜레스테롤을 에스테르화합니다. 이러한 방식으로 암세포는 SREBP를 지속적으로 활성 상태로 유지할 수 있습니다

5.3 . 암에서 지질 대사 변화의 동인으로서의 기타 종양 유전자 및 종양 억제 유전자

다양한 다른 종양 유전자 및 종양 억제 인자가 암의 지질 대사에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 

c-Myc는 정상 세포와 암세포 모두의 성장을 조절하는 중요한 proto-oncogene TF입니다. 

c-Myc는 종양 시작, 진행 및 생존을 촉진합니다. 

MYC는 전립선 종양의 약 30%에서 증폭되며, 흔히 후기 단계에서 증폭되지만 유전적 병변이 없는 경우에도 과발현됩니다.

SREBP2는 c-Myc 활성화를 직접 유도하여 전립선암의 줄기세포와 전이를 유도하고 SREBP1은 전위 의존적 방식으로 c-Myc와 상호작용하여 재프로그래밍을 촉진한다고 보고되었습니다.

SREBP1은 c-Myc와 상호작용하여 다운스트림 만능 표적에 대한 결합을 촉진하고 발현을 촉진합니다. 

MYC는 지방 생성을 조절하여 SREBP1을 통해 종양 생성을 촉진합니다[ 367 ]. 

MYC 전사 프로그램이 암 진행과 치사율에 기여하는 대사 변경을 통해 고지방식이에 의해 증폭될 수 있음을 보여주었습니다[ 367 ].

.

Yes-associated protein(YAP) 및 Transcriptional coactivator with PDZ-binding motif(TAZ) proto-oncogenes는 Hippo 종양 억제 경로에 의해 억제됩니다. 

YAP/TAZ는 조직 증식, 장기 성장, 암 줄기 세포 특성, 전이 가능성 및 암 치료에 대한 내성을 촉진합니다.

새로운 증거는 Hippo 경로 신호 전달의 YAP 및 TAZ 매개체의 규제 완화가 조직 증식 및 장기 성장을 촉진하는 다양한 표적 및 화학 요법에 대한 고유 및 후천 저항의 주요 메커니즘일 수 있음을 나타냅니다. 

SREBP/메발로네이트 경로가 YAP/TAZ 핵 국소화 및 전사 활성을 촉진하는 것으로 나타났습니다.

mevalonate-YAP/TAZ 축이 BC 세포의 증식 및 자가 재생에 필요함을 나타냅니다[ 371 ].

 

종양 억제인자 p53은 세포 주기 정지, DNA 복구, 세포자멸사 및 노화에 관여하는 단백질의 발현을 조절하는 TF입니다. p53은 또한 종양 억제 활동에 중요한 역할을 하는 것으로 보이는 세포 대사를 조절합니다.

p53은 전사 조절 또는 단백질-단백질 상호작용에 의해 지질 대사를 조절합니다. 

활성이 p53에 의해 부정적으로 조절되는 지방 생성에 영향을 미치는 효소에는 5탄당 인산 경로의 첫 번째 단계를 촉매하는 포도당-6-인산 탈수소효소가 포함됩니다. 실제로, p53의 손실은 글루코스-6-인산 탈수소효소와 오탄당 인산 경로를 활성화시켜 지질 축적을 유도합니다.

일반적으로 정상의 p53은 FA 합성과 지질 축적을 억제합니다. 

대조적으로, 돌연변이 p53은 AMPKα와의 억제 상호작용에 의해 FA 합성을 향상시킵니다.

 

종양 억제 단백질인 망막모세포종 단백질(Rb)은 SREBP를 활성화하여 DNA 손상 반응과 세포 노화를 활성화시킵니다.

원발성 전립선암의 5%와 진행성 전립선암의 37%에서 Rb가 비활성화되어 SREBP1 및 2의 유도를 통해 N-Ras를 향상시킵니다.

Rb는 세포 지질 조성을 조절함으로써 부분적으로 종양의 악성 진행을 억제합니다. 

ELOVL 및 SCD1을 포함하여 FA의 신장 및 불포화에 관여하는 효소는 SREBP를 통해 Rb에 의해 상향 조절됩니다. ELOVL6 또는 SCD1의 고갈은 Rb 결핍 종양 세포의 세포주 및 이종이식편에서 종양 형성 및 성장을 유의하게 억제합니다.

 

AMPK는 대사 센서이며 그 활성화는 지방 생성 및 콜레스테롤 합성을 포함한 대사 경로의 억제로 이어집니다. AMPK 활성화 감소는 비만 및 대사 증후군과 같은 암 위험 증가와 관련된 인간 대사 장애와 관련이 있습니다.

AMPK는 대사 가소성, 세포 스트레스에 대한 저항성 및 세포 생존을 촉진하여 암 진행을 유도하는 것으로 가정됩니다. 

AMPK 경로가 암 진행을 지원하는 메커니즘에는 지방 생성을 지원하는 데 필요한 FAO 촉진 및 세포 내 NADPH 증가가 포함됩니다. 세포 내 NADPH 수준은 생성(PPP와 미토콘드리아 대사에서 생성됨)과 소비(주로 지방산 합성 동안) 간의 차이에 의해 결정됩니다. 에너지 스트레스 조건에서 PPP로부터의 NADPH 생성이 손상되면 AMPK 활성화는 ACACA 및 ACACB 억제를 통해 NADPH 수준을 유지함으로써 암세포 생존에 중요한 역할을 합니다 .

ACACA의 AMPK 매개 억제는 FAS에서 NADPH 소비를 감소시키는 반면 ACACB의 AMPK 매개 억제는 FAO를 활성화하여 NADPH 생성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 

그러나 FAO는 또한 ATP 수준을 증가시켜 결국 AMPK를 억제할 수 있으므로 ATP 유지보다 NADPH 유지가 AMPK가 대사 스트레스 동안 세포 생존을 촉진하는 주된 메커니즘이라는 가설입니다.

종양 형성 초기에는 AMPK가 종양 억제 인자로 작용할 수 있지만, 질병의 진행 단계에서는 오히려 치료 내성 및 암 재발에 기여하는 종양 유전자로 작용할 수 있습니다.

시험관 내 및 전임상 모델에서 AMPK의 약물 유도 초생리학적 활성화는 주요 생합성 경로, 특히 지방 생성의 억제를 통해 종양 성장을 감소시킵니다.

AMPK의 종양 억제 역할은 여러 메커니즘을 통해 작용하는 것으로보고되어있다 :

 

I) STK11/LKB1 종양 억제 경로 또는 p53에 의해 활성화된 AMPK는 아세틸-CoA 카르복실라제를 인산화하고 세포 주기 정지를 유도하여 새로운 FA 합성을 차단 (대사 역할),

 

ii) 유사분열 방추 조립/염색체 분리 이상 유도(비대사성 역할),

 

iii) 발암성 MEK-ERK 신호 전달 억제 및 다음을 통한 세포 증식 및 세포 주기 진행의 결과적 손상발암 유전자 BRAF의 인산화,

 

iv) 상피에서 중간엽으로의 전이의 역작용,

 

v) YAP의 과활성화를 통한 종양 형성에 기여하는 AMPK 활성의 손실,

 

vi) 유비퀴틴 화를 통한 AMPK의 비활성화 및 분해 를 통한 자가포식 억제 및 mTORC1 활성화 시그널링 

5.4 . 지질 대사의 재배선으로 이어지는 유전적 및 후성적 변화

암 진행을 촉진하기 위해 염색체 변화가 제안되었습니다[ [400] , [401] , [402] ]. 

특히, 염색체 8은 염색체 재배열 및 결실뿐만 아니라 여러 암 유형에서 증폭을 포함하는 게놈 이상에 대한 핫스팟입니다.

8p 염색체의 손실은 지질 대사 및 구성의 변경으로 이어져 침습성과 혈관내 침투를 증가시키고 자가포식 증가로 인한 저산소 스트레스로부터 암세포를 보호합니다 [ 403].

염색체 8p 손실, LPL 유전자 다형성 및 프로모터 영역의 후성 유전적 변화로 인한 LPL 발현의 저하 또는 결핍은 특히 전립선에서 고지혈증 및 증가된 암 위험과 관련이 있습니다. 

 

염색체 8q는 또한 암에서 가장 흔히 획득되는 이수성(상동 염색체의 개수가 정상과 다른 현상)입니다. 

전립선암과 유방암 모두에서 염색체 8 증폭은 증식률 증가, 질병 진행 및 환자 생존 감소와 관련이 있습니다

스테롤 생합성의 속도 제한 효소 중 하나인 스쿠알렌 에폭시다제(SQLE)

저자는 유방암, 난소암 및 결장직장암의 유전자 발현 변이와 SQLE 복제 수 증폭의 가장 높은 유병률과 상호작용을 발견했으며 BC는 가장 강력한 연관성을 나타냈습니다[ 412 ]. 특히, SQLE 과발현은 공격적인 BC에서 더 만연하여 SQLE 가 증폭에 의해 그리고 불리한 결과의 독립적인 예후 인자임에 의해 선의의 대사 종양유전자 임을 시사한다 

 

최근 전립선암에서 피루브산 탈수소효소 복합체(PDC)의 증폭 및 과발현이 보고되었습니다. PDC는 미토콘드리아의 TCA 회로에 진입하기 위해 피루브산을 아세틸-coA로 전환시키는 역할을 합니다[ 414 ]. 

저자는 PDC 복합체를 표적으로 하는 주요 효과가 지질 생합성을 중단함으로써 종양 억제임을 보여주었다.

 

시토크롬 P450 슈퍼패밀리 구성원의 유전적 변화도 암에서 중요한 역할을 하는 것으로 설명되었습니다. 

아로마타제 효소 CYP19A1은 에스트로겐 생합성에서 속도 제한 단계를 나타내는 안드로겐에서 에스트로겐으로의 전환을 촉매합니다.

증가된 아로마타제 활성, 에스트로겐 독립적인 ERα가 표적 유전자에 결합하고 AI 요법에 대한 감수성을 감소시킵니다. 

 

시토크롬 P450 효소인 스테롤 27-하이드록실라제(CYP27A1)와 옥시스테롤 7α-하이드록실라제(CYP7B1)는 각각 콜레스테롤로부터 27-하이드록시콜레스테롤의 합성과 분해를 담당합니다. 27-하이드록시콜레스테롤이 암 진행에 중요한 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있습니다. Nelson과 동료들은 27-하이드록시콜레스테롤이 BC 마우스 모델에서 세포 성장과 전이를 촉진한다고 밝혔습니다. 

 

최근 연구는 노화, 치료 저항성, 세포 구조 변화 및 종양 침습 능력에 적극적으로 기여하는 암에서 지질 생합성 관련 후성 유전적 재배선의 역할을 설명했습니다. 

ELOVL2의 메틸화는 노화 과정과 높은 상관관계가 있습니다. 손상된 ELOVL2 기능은 증가된 소포체 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애 를 통한 지질 합성의 중단을 통해 노화를 가속화합니다 [ 422 ]. 또한 신경교종 줄기세포에서 후성유전학적으로 상향조절된 ELOVL2는 치료 저항성과 세포 이질성을 유지함으로써 불량한 예후에 기여합니다. 대조적으로, ELOVL2 고갈은 세포막 PL 구성을 변경하여 막 구조적 특성을 파괴하고 세포 성장 및 종양 개시를 억제합니다[ 423].

 

내분비 요법 내성 BC 세포에서 케라틴 80 상향 조절로 이어지는 II형 케라틴 유전자좌에서의 후성적 재프로그래밍은 활성 세포골격 재조직 및 F-액틴 재형성을 유도합니다. 

5.5 . microRNA에 의한 조절

최근 몇 년 동안 microRNA(miR)와 관련된 암에서 지질 대사 조절의 또 다른 층이 등장했습니다. 

miR은 진핵생물에서만 발생하는 18-24개의 뉴클레오타이드 길이를 측정하는 작은 내인성 RNA 분자입니다. 

 

miR-33은 또한 SREBP1c를 표적으로 하며 BC 전이를 억제하는 것으로 나타났습니다 [ 428 , 429]. 

또한 miR33a[ 430 ]와 miR-33b[ 431 ] 모두 스타틴 치료 후 상향 조절되어 발암 유전자 c-Myc와 세포 증식을 하향 조절했습니다. 

스타틴 치료는 체외 분석을 사용하여 400개 이상의 miRNA를 변경하는 것으로 나타났습니다 .

 

miR-22 분자는 ACLY의 전사 후 조절에 관여하여 유방암, 골육종, 전립선암, 자궁경부암 및 폐암의 전이를 지원합니다.

 

뇌하수체 종양세포종의 miRNA 프로파일은 종양 억제인자 miR-127-3p 및 miR-744-5p가 세포 증식, 탄수화물 및 지질 대사에 영향을 미친다고 보고했습니다.

 

MiR-497-5p는 알려진 종양 억제제입니다. HCT116 세포에서 miR-497-5p 과발현 은 IGF1/IGF1-R의 하향 조절 및 PI3K/Akt 신호 전달 경로의 억제를 통해 결장직장암 악성종양 을 조절했습니다. 또 다른 연구에서는 miR-497-5p의 과발현이 ACSL5 수준 감소 를 통해 FA의 대사를 조절한다는 사실을 발견했습니다 .

miR-497-5p는 암 콜로니 형성을 방지하고 세포 주기 진행을 부정적으로 조절하는 반면, 상향 조절 은 시험관 내 및 생체 내 에서 결장암 세포의 세포 사멸을 증가시키고 침습성과 전이를 조절합니다. 

 

식도암에서 miR-142-5p는 SREBP1을 표적으로 하여 종양 형성을 억제합니다. 

 

위암에서 miR-671-5p는 다른 비암호화 RNA인 circPIP5K1A와 직접 상호작용했습니다. 이것은 인간 암의 시작 또는 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀진 원형 RNA(circRNA) 중 하나입니다. 시험관 내 및 생체 내 실험은 CircPIP5K1A가 위암에서 세포 증식, 침습 및 이동을 향상시키는 발암성 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. 

 

최근 연구에서 신세포암 환자 조직의 대사 및 전사체 분석을 시작으로 저자들은 5탄당 인산 경로 및 TCA 회로에 관여하는 핵심 유전자의 발현을 변경하는 상향 조절된 miR-146a-5p를 확인했습니다. 그런 다음 그들은 6000명 이상의 환자에게 분석을 확장하여 miR-34a-5p, miR-106b-5p, miR-146a-5p 및 miR-155-5p가 전체 암 대사 조절에 관여하는 범암 마이크로RNA임을 시사했습니다. 

 

마지막으로, 많은 염증성 비만 관련 miRNA(지방 생성에 관여하는 염증성 miRNA)가 여러 암에서 역할을 하는 것으로 입증되었습니다.

5.6 . 단백질 활성, 안정성 및 분해 수준에서의 번역 후 조절

지질 대사에 관여하는 SREBP 및 기타 여러 단백질도 안정성 및 분해 수준에서 강력하게 조절됩니다. 완전히 발달한 형태의 SREBP는 인산화, 아세틸화, 수모일화 및 유비퀴틴화에 의해 변형된다는 것이 입증되었습니다. 완전히 발달한 상태뿐만아니라 아니라 SREBP 전구체 형태도 유비퀴틸화를 통해 프로테아좀 의존적 분해를 받습니다.

결과적으로, 프로테아좀 억제제로 세포를 치료하면 SREBP의 핵 수준과 표적 유전자 발현이 증가합니다.

조절의 또 다른 메커니즘은 Liver(간) SREBP1c 활성을 감소시켜 지방 생성 및 혈장 TAG를 감소시키는 PUFA의 섭취에 의해 제공됩니다. 

PUFA 의존적 억제는 핵 SREBP1c의 가속화된 mRNA 붕괴 및 프로테아좀 분해에 의해 발생한다.

 

키나아제는 또한 지방형성 항상성의 번역후 조절에 중요한 역할을 합니다. 단백질 키나제 A(PKA)는 활성이 순환 AMP의 세포 수준에 따라 달라지는 효소 계열입니다. 

PKA는 SREBP1 의 DNA 결합 활성을 인산화 및 파괴하고 상류 LXR 을 인산화하여 지방 생성을 억제 합니다. 

AMPK에 의한 SREBP1c의 인산화는 단백질 분해 과정과 전사 활성의 억제에 필요합니다. 또한 AMPK는 HMGR 및 ACACA 효소의 직접적인 인산화를 통해 FA 및 콜레스테롤 생합성을 차단할 수 있습니다. ACACA 인산화 수준은 침입 세포에서 증가하고 유방암 및 폐암 환자의 전이 가능성과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌습니다

 

지질 대사에 관여하는 여러 다른 단백질은 활성과 분해를 변경하여 번역 후 수준에서 조절됩니다. 스테롤 생합성의 핵심 효소인 HMGCR은 ER-연관 분해(ERAD) 경로에 의해 분해됩니다. HMGR 분해는 인간의 스테롤 항상성에 중요한 피드백 억제의 핵심 측면입니다. 

 

암에서 FASN의 분해는 isopeptidase USP2a(ubiquitin-specific protease-2a)에 의해 pre-proteasomal 수준에서 방지됩니다. 탈유비퀴틴화 효소 USP2a는 FASN과 연관되어 반감기를 연장하므로 FASN 안정화를 통해 전립선암 세포 생존에 중요한 역할을 합니다. FASN의 번역 후 조절은 또한 아세틸화와 같은 프로테아좀 분해를 촉진하여 새로운 지방 생성 및 종양 세포 성장 을 억제하는 다른 요인을 포함 합니다. 인간 간세포 암종 샘플에서 FASN의 아세틸화가 하향 조절되고 탈아세틸화효소 HDAC3 및 FASN 단백질 수준의 발현이 증가합니다.

 

암 대사 촉진에 중추적인 역할을 하는 대사 효소 ACLY는 인산화와 아세틸화에 의해 활성화되고 유비퀴틴화에 의해 분해됩니다. 

암에서 해당 작용에 의해 제공되는 fructose-6-phosphate는 ACLY의 인산화를 촉진하여 ACLY의 활성을 향상시키고 궁극적으로 Warburg 효과에 기여합니다.

증가된 인산화된 ACLY는 비소세포 폐암 샘플에서 발견되었습니다. 

저자는 ACLY 인산화, 활성화 및 후속 안정화가 PI3K-Akt 경로에 의해 직접 매개된다는 것을 보여주었습니다

5.7 . 호르몬에 의한 조절

호르몬은 특정 암에서 지질 합성을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 

특히, 안드로겐은 전립선암의 지질 대사에 현저한 영향을 미칩니다. 지질 합성, 결합, 흡수, 대사 및 수송에 관여하는 20개 이상의 효소의 발현이 안드로겐에 의해 조절되어 전립선 세포의 전체 지질 프로필에 영향을 미친다는 것이 잘 문서화되어 있습니다

안드로겐에 노출된 전립선암 세포는 특히 공격적인 전이성 침착물에서 LD의 축적을 보였습니다.483 ],

그리고 순환하는 전립선 종양 세포에서 이 지방 생성은 FA 및 콜레스테롤 합성 증가에 크게 의존하며 , AR 길항제에 의해 역전되며 AR 음성 전립선암 세포("지질 표현형"이라고도 함)에서는 관찰되지 않습니다.

현재, 안드로겐이 새로운 지방 생성과 지질 흡수를 자극할 수 있는 가장 잘 규명된 기전 은 SREBP의 간접적인 활성화를 통한 것입니다

 

프로게스테론은 디하이드로테스토스테론의 대체 스테로이드 전구체입니다[ 490 ]. 

상대적으로 높은 수준의 프로게스테론을 생산하는 CRPC 종양 은 안드로겐 스테로이드를 새로 합성 할 수 있다고 보고되었습니다 [ 491 ]. 

프로게스테론은 디하이드로테스토스테론과 마찬가지로 전립선암 세포에서 콜레스테롤 합성을 유도하는 것으로 알려져 있습니다.

 

지난 수십 년 동안 에스트로겐이 지단백질 대사에도 영향을 미친다는 것이 분명해졌습니다. 

에스트로겐은 일반적으로 총 콜레스테롤 및 LDL-C의 혈청 수준을 감소시키고 HDL-C 농도를 증가시키지만 혈청 TG 수준의 불리한 증가를 유도한다. 

5.8 . 기질 플럭스에 의한 적응형 공정 및 조절

섹션 3 에서 언급했듯이 지질 대사는 적응력이 높습니다. 

영양 결핍 및 저산소증과 같은 조건은 지질 대사를 극적으로 다시 연결합니다.

예를 들어, SREBP 전사 활성은 정상 산소 세포와 저산소 세포 모두에서 혈청 고갈에 의해 유도되는 것으로 나타났으며 SREBP의 활성화는 저산소 조건에서 FA 및 콜레스테롤 대사 유전자의 발현을 유지하는 데 필요했습니다[ 211 ]. 

또한 SCD, FABP3 및 FABP7의 저산소증 유발 발현은 SREBP 기능에 크게 의존했습니다. SREBP의 억제는

저산소 암 세포 모델에서 지질 생합성을 차단하고 세포 생존을 손상시켰습니다.

 

간 및 폐 암종에서 팔미테이트의 비정상적인 FA 사피에네이트로의 불포화는 증식 동안 막 생합성을 지원합니다[ 216 ]. 

사피에네이트 생합성은 암세포가 SCD 의존성 FA 불포화를 우회할 수 있도록 합니다. 

저자는 두 가지 불포화 경로를 모두 표적으로 하는 것이 시험관 내 및 생체 내에서 증식을 억제하는 데 필요하다고 보고했습니다 . 이

 

지질 감소 조건에서 성장한 암세포는 새로운 지질 합성 경로 에 더 의존하게 되며 지질 생성 경로의 억제제에 더 민감해집니다

세포 내 수준에서 콜레스테릴 에스테르(CE) 및 옥시스테롤과 같은 콜레스테롤 유도체는 암에서 중요한 역할을 합니다. 아세틸-CoA 아세틸트랜스퍼라제 1(ACAT1)은 콜레스테롤을 CE로 전환하는 핵심 효소이며 일반적으로 LD에 저장됩니다[ 503 ].

CE 축적은 PTEN 손실 및 전립선암 세포에서 PI3K/AKT 경로의 후속 활성화의 결과입니다[ 483 ].

 

다른 CE 대사 효소는 스테롤 O-아실트랜스퍼라제 1(SOAT1) 및 리소좀산 리파제를 포함하여 종양에서 콜레스테롤 에스테르화 및 저장을 제어하는 ​​데 핵심 역할을 하며 고도로 발현됩니다.

SOAT1의 녹다운은 세포 콜레스테롤의 분포를 변경하고 간세포 암종 세포의 증식 및 이동을 효과적으로 억제합니다[ 507 ]. 

리소좀산 리파제는 투명 세포 신세포 암종에서 상향 조절되고 세포 증식을 촉진합니다 [ 508]. 

 

흥미롭게도 HIF는 신장 세포 암종 종양 형성에 기여하는 FA 대사를 조절하는 것으로 보고되었습니다

HIF는 미토콘드리아 FA 수송의 속도 제한 성분인 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1A를 직접 억제하여 미토콘드리아로의 FA 수송을 감소시키고 투명 세포 신세포 암종에서 지질 침착을 증가시킵니다.

저산소증으로 인한 지질 저장은 또한 FA 결합 단백질 FABP3 및 FABP7을 통한 FA 흡수의 HIF1α 의존적 증가로 인해 유방 및 신경교종 세포주에서 산화 스트레스 유발 독성에 대한 보호 장벽 역할을 하는 것으로 입증되었습니다 .

 

PI3K-AKT-SREBP 경로는 포도당과 글루타민을 통해 새로운 지질 생합성을 제어합니다 [ 203 ]. 빠르게 증식하는 종양 세포 는 발암성 성장 신호 분자의 작용으로 인해 광범위한 새로운 지방 생성을 위해 포도당과 글루타민에 더 의존 합니다. 일부 암세포는 글루타민 대사(글루타민분해)를 재프로그래밍하여 FA를 합성하는 주요 전구체로 글루타민을 우선적으로 사용합니다. 

이전 연구 결과에 따르면 MYC의 발암성 수준이 글루타민분해 증가와 연결되어 MYC로 변형된 세포의 글루타민 중독이 발생하는 것으로 나타났습니다[.

SREBP는 정상적인 트리카르복실산 회로를 희생시키면서 글루타민 유래 탄소 플럭스를 지질 전구체로 직접 유도할 수 있습니다. 결과적으로 암세포는 단순히 동화성 표현형으로 전환하는 것이 아니라 SREBP 를 통해 대사 를 적극적으로 재프로그래밍합니다.

6 . 암 생물학의 중심 역할을 하는 지질

지질은 수많은 세포 과정에 관여하며 그 중 많은 부분이 발암 과정과 관련이 있습니다. 막과 에너지원의 빌딩 블록으로서 지질의 고전적인 역할 외에도 변경된 지질 대사가 변화하고 적대적인 환경에서 암세포 성장과 생존을 지원하는 데 중심 역할을 한다는 증거가 나타나고 있습니다( 그림 3 ).

그림 3 .암 생물학의 중심 역할을 하는 지질. 

 

지질이 암 생물학에 기여하는 주요 메커니즘. FA 합성 및 흡수는 세포 증식 및 엑소좀 형성을 유도하는 막 생합성을 지원합니다. 

그러나 증가된 SFA 수준은 지방독성을 유발하므로 MUFA로의 불포화가 필요합니다. 

막 통합 PUFA는 지질 과산화 경향이 있고 ferroptotic 세포 사멸의 기초가 되므로 여러 메커니즘을 사용하여 막의 상대적 PUFA 풍부함을 줄일 수 있습니다. 

지방 생성을 증가시킴으로써 상대적인 SFA 및 MUFA 수준이 증가하고 상대적인 PUFA 수준이 감소합니다. 

또한 PUFA는 LD에 저장되거나 FAO를 통해 이화될 수 있습니다. ATP를 생성하여 세포 생존, 전이 및 화학 저항을 유도하는 것 외에도 FAO는 GSH 합성을 통해 항산화 잠재력을 증가시킬 수 있습니다. 

지질 과산화 및 ferroptotic 세포 사멸에 대한 보호를 추가로 제공합니다. 

마지막으로, 지질은 막 유동성 및 지질 뗏목의 조절을 통해 세포 및 세포내 신호전달에서 중요한 역할을 하고 면역 회피 및 세포 침입과 같은 종양 생물학에서 중요한 측면을 조절하는 지질 유래 매개체의 합성입니다.

6.1 . 영양막 생성 및 세포 증식

빠르게 증식하는 암세포는 막 합성을 위해 더 많은 지질을 필요로 한다는 직관적인 개념과 일치하게, 미세 환경 또는 새로운 합성에 의해 암세포가 획득한 지질은 대부분 세포막으로 끝납니다

막의 주요 구성 요소인 PL과 콜레스테롤 모두에 해당합니다.

de novo lipogenesis 또는 uptake를 통한 지질 획득이 막 형성과 세포 증식을 지원 하는 반면 , de novo 합성은 적절한 세포외 지질 공급이 있더라도 암세포에서 발생 함을 나타냅니다. .

지방 생성의 활성화 및 지질 대사의 다른 변경은 세포 증식이 낮은 암 전구체 병변에서도 관찰되며, 이는 증식을 위한 단순한 벌크 막 합성 이외의 다른 역할을 나타냅니다.

6.2 . 지질 함량 균형 및 지방 독성으로부터 세포 보호

세포 증식을 위한 바이오매스를 제공하는 것 외에도 지질 대사는 암세포가 변화하는 환경에 적응하고 좁은 범위의 변화 내에서 지질 조성을 유지하도록 돕습니다. 

사실, 막의 지질 구성은 생물학적 특성과 기능에 극적인 영향을 미칩니다. 이러한 맥락에서, 많은 보고서는 지방 생성 암에서 막 지질 불포화의 빈도를 강조하며, 이는 포화 및 불포화 지방산 함량의 균형을 유지하여 지방 독성 및 ER 스트레스를 방지합니다[ 516 ]. 

사실, FASN의 직접적인 최종 생성물인 포화 지방산은 높은 수준에서 세포에 독성이 있으며 상당한 부분이 SCD1(지방 생성 종양에서 FASN과 함께 과발현)과 같은 불포화 효소에 의해 탈포화되지 않는 한 ER 스트레스 반응과 세포 사멸을 유도합니다. 지방 생성 종양

 

MUFA-PUFA 균형은 또한 PUFA가 막을 지질 과산화 및 페로프토시스에 더 민감하게 만들기 때문에 주의 깊게 제어되는 것으로 제안됩니다[ 519 ](섹션 6.5 참조).). 

외인성 FA에 노출된 암 세포주의 최근 증거는 막 지질 조성이 특정 정도로만 조절될 수 있고 과잉 지질이 LD에 저장된다는 것을 확인시켜줍니다.

포화 FA에 노출된 세포에서도 유사한 효과가 관찰됩니다(JD, 미공개 데이터).

6.5에 자세히 설명된 대로 LD가 FA의 세포 균형을 좁은 범위로 유지하고 과도한 PUFA를 격리하여 ROS로부터 세포를 보호하는 싱크 역할을 합니다.

지질의 이러한 격리는 또한 저산소증과 같은 스트레스 조건에서 지질 조성의 조절에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 

예를 들어, FA 불포화는 강력한 환원 당량과 산소를 ​​필요로 하며, 이는 특히 고형 종양의 저산소증 특성을 제한할 수 있습니다.

신장 암종 세포는 덜 극단적인 저산소 상태에서 올레이트와 같은 MUFA를 TAG에 저장합니다. 

불포화가 어려워지는 극도의 저산소 상태에서 TAG의 MUFA는 가수분해되어 PL로 조립되어 암세포가 막 불포화를 유지할 수 있도록 완충제를 제공할 수 있습니다[ 212 ].

특정 지질의 해독에서 지질 대사의 변화가 어떻게 작용하는지에 대한 마지막 예는 전립선암에서 AMACR(α-methylacyl-CoA racemase) 효소의 과발현이 관찰되는 것입니다

AMACR은 분지형 FA 산화에 관여하며 식이 메틸 분지형 지질 및 아래에 자세히 설명된 기타 메커니즘의 해독을 통해 시험관 내 전립선암 세포 증식에 필요한 것으로 나타났습니다 .

6.3 . 세포 프로세스 강화

1920년대부터 암세포가 에너지 생산을 위해 포도당에 크게 의존한다는 사실이 알려졌습니다[ 2 ]. 그러나 이제 포도당이 동화 작용을 위한 탄소 공급원으로 우선적으로 사용된다는 것이 확인되었습니다

지질은 증식하는 세포에 대한 환원 및 동화 작용에 더하여 많은 양의 에너지를 제공할 수 있습니다. 

여러 암이 지방 분해를 자극하고 주변 지방 조직에서 FA를 흡수하는 것으로 나타났다는 관찰과 함께 ,

이것은 산화를 위한 FA를 얻는 것이 암세포에 중요할 수 있음을 시사합니다.

지질이 에너지 생산과 관련된 원천이라는 실질적인 증거가 있습니다. 

생리학에서 FAO는 심장 및 골격근과 같이 에너지 요구량이 높은 조직에서 발생합니다[ 244 ]. 

또한, 암세포에 의한 세포외 기질에 대한 부착 손실과 같이 ATP 요구량이 증가하는 상황에서 FAO는 ATP 생산 및 세포 생존에 필요합니다[ 533 , 534 ]. 

또한, 최근에는 산증 스트레스 시 FAO가 증가하여 anoikis에 대한 침입 및 저항성과 같은 초기 단계의 자극을 통해 ATP를 생성하고 전이를 유도하는 것으로 나타났습니다[ 535]. 

흥미롭게도, 림프절에서 발견된 전이 세포는 림프절 환경에 적응하기 위해 FAO에 대한 대사를 변경한 것으로 최근에 나타났습니다[ 369 ].

FAO는 또한 아세틸-CoA 형태의 FA 유래 탄소 생산을 통해 동화 작용을 일으킬 수 있습니다. 

흥미롭게도 내피 세포에서 FAO를 통해 생성된 아세틸-CoA는 새로운 뉴클레오타이드 합성에 필수적인 것으로 나타났습니다 [ 539]. 

이러한 방식으로 FAO 는 생체 내에서 병적 혈관신생 을 유도합니다 .

6.4 . 막 생물 물리학 및 발암성 신호 전달 및 전이

막 지질 조성은 막 기능, 특히 막 유동성을 극적으로 변화시키는 것으로 알려져 있습니다. 

포화 FA를 포함하는 PL은 조밀하게 패킹되어 막 유동성을 감소시키는 직선 아실 사슬을 가지고 있습니다. 

이중 결합으로 인해 아실 사슬이 꼬임에 따라 불포화 FA는 덜 조밀하게 패킹되고 막 유동성이 증가합니다. .또한 종양에서 흔히 관찰되는 콜레스테롤의 변화는 막 유동성에 극적인 영향을 미칩니다.

 

이전에 이러한 막 유동성의 변화가 플립플롭 메커니즘을 통해 막을 가로지르는 독소루비신과 같은 특정 화학요법제의 흡수에도 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다[ 15 ]. 

더욱이, 증가된 막 유동성은 폐암에서 전이를 자극하는 것으로 나타났으며[ 543 ], 불량한 예후와 상관관계가 있습니다[ 544]. 

이러한 발견은 막 지질에서 포화 및 불포화 FA의 균형을 맞추는 것이 지방독성 및 지질 과산화를 예방하는 데 중요할 뿐만 아니라 광범위한 결과로 막의 생물물리학적 특성에 영향을 미친다는 것을 보여줍니다.

 

다른 최근 연구는 원형질막에서 PUFA의 ELOVL2 의존적 축적이 신경교종 모델에서도 EGFR 신호전달을 촉진하는 데 필요하다는 것을 보여주었습니다[ 224 ]. 

따라서 발암성 신호 전달에 대한 막 지질 변화의 기여는 복잡하고 다인적인 것으로 보입니다.

 

섹션 4.10에 설명된 대로 지질은 단백질의 번역 후 변형을 통해 신호 전달을 조절할 수도 있습니다. 

EGFR 및 RAS와 같은 중요한 종양 유전자의 프레닐화 또는 팔미토일화가 이들의 국소화 및 기능에 필수적이며, 이러한 번역 후 변형을 표적으로 하는 것이 전임상 모델에서 가능성이 있다는 것이 잘 확립되어 있지만, 지금까지는 제한된 임상 효능만이 관찰되었습니다[ 282 , 550]. 

전반적으로 암에서 지질 대사의 변화가 피드포워드 발암성 신호전달에서 중심적인 역할을 한다는 개념이 등장하고 있습니다.

 

최근 관찰에 따르면 지질 대사는 후성 유전적 변화를 유도하여 암 발병에도 기여합니다. 

사실, FAO 유래 아세틸-CoA는 옥타노에이트 처리 간세포와 BC 세포에서 히스톤 아세틸화의 탄소원인 것으로 나타났습니다. 그러나 이 발견은 FAO가 핵세포질 아세틸-CoA를 생성하지 않고 히스톤 아세틸화에 기여하지 않는다는 이전의 주장과 모순됩니다. 따라서 후생적 조절에서 FAO의 상황 의존적 역할에 대한 더 많은 연구가 필요하다.

6.5 . 산화 스트레스로부터 보호

암세포는 종종 발암성 형질전환, 변경된 대사, 탈조절된 산화환원 항상성 및 저산소증으로 인해 발생하는 높은 수준의 활성산소종(ROS)을 포함합니다. 

증가된 ROS는 게놈 불안정성과 종양 형성에 기여하는 것으로 나타났습니다. 그러나 과도한 ROS는 세포 사멸을 유발할 수 있으므로 임계 균형을 유지해야 합니다. 

PUFA가 포화 또는 단일불포화 지질보다 과산화에 더 취약하다는 것은 잘 알려져 있습니다. 

사실, PUFA의 과산화는 세포 프로그램된 죽음의 새로 인식된 형태인 ferroptosis의 핵심 동인입니다

ROS의 유해한 영향으로부터 암을 보호하기 위해 암세포가 사용하는 과다한 메커니즘이 최근에 설명되었습니다. 

이들 중 하나는 막에서 지질 과산화수소를 선택적으로 분해할 수 있는 지질 과산화효소인 GPX4에 의한 지질 과산화수소의 분해입니다. 여러 암 모델에서 GPX4는 ferroptosis 저항의 중심 동인입니다 

 

암세포가 막에서 PUFA 수준을 낮추고 ROS로부터 자신을 보호하기 위해 사용하는 또 다른 메커니즘은 지방산 합성의 활성화입니다. 

인간 세포에는 필수 PUFA를 생성하는 데 필요한 효소가 없기 때문에 증가된 지방 생성은 암세포에 막 바이오매스를 제공할 뿐만 아니라 상대적인 포화도도 증가시킵니다.

새로운 지방 생성이 효과적으로 막 지질 포화를 유도하고 세포막에서 PUFA를 고갈시켜 지질 과산화 및 ferroptosis로부터 암세포를 보호한다는 것을 보여주었습니다

유사하게, 난소암 모델에서 SCD에 의해 매개되는 막 단일 불포화도 또는 MUFA의 흡수 및 이를 막 PL에 통합하는 것은 ferroptosis로부터 강력한 보호를 제공하는 것으로 나타났습니다[ 218 ]. 

같은 맥락에서 최근에 TAG에 PUFA를 통합하면 지질 과산화 및 페로프토시스로부터 보호할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다[ 241 , 563 ]. 

또한 PUFA의 FAO에 대한 속도 제한 효소인 DECR1은 지질 과산화와 페로프토시스로부터 세포를 보호함으로써 전립선암 세포의 생존을 촉진했습니다[ 564 ]. 

 

위에서 언급한 바와 같이, FAO 유래 NADPH는 글루타티온 재활용 시스템을 통해 항산화 잠재력을 유지하는 데 사용할 수 있습니다. [ 392 , 565]. 이러한 이유로 영양소 결핍이나 ROS 스트레스 기간에 암세포는 FAO에 더 많이 의존할 수 있습니다. 

흑색종에 대한 연구에 따르면 ROS 스트레스와 MAPK 억제 하에서 FAO는 흑색종 세포 생존에 필요합니다

더욱이, FAO 억제는 글루타티온 생성을 방해하는 확산된 거대 B 세포 림프종 세포의 산화 하위 집합에서 독성이 있는 것으로 나타났습니다[ 567 ]. 

또한 지속적인 FAO 는 산화 스트레스로부터의 보호를 통해 BC의 전이성 집락을 유도합니다. 

 

환원적 등가물을 조절하는 지질 대사의 능력은 FAO 과정에 국한되지 않습니다. 

흥미롭게도 최근 발견은 지속적인 막 지질 불포화도가 생리학에서 중요하다는 것을 보여줍니다.

그 생성물 때문만이 아니라 효소 반응이 NADH를 소비하고 NAD+를 생성한다는 사실 때문입니다

젖산 생산과 마찬가지로 NAD+의 가용성 증가는 해당 작용을 유지하는 데 필요하지만 이 메커니즘이 암에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

6.6 . 미시 환경에서의 신호

지질은 DAG 및 포스파티딜이노시톨 포스페이트(PIP)와 같은 중요한 세포 내 신호의 전구체로 기능하며, 이는 종종 암에서 조절이 해제되고 세포 운동성 및 종양 진행에 관여합니다[ 266 ](섹션 4 참조이 리뷰의). 

또한, FA는 다양한 부류의 옥시리핀, LPA, 세라마이드 및 스핑고신-1-포스페이트를 포함하는 세포외 신호전달 지질의 전구체입니다. 

Free FA의 세포 내 풀은 대부분의 FA가 막과 중성 지방으로 빠르게 통합되기 때문에 매우 제한적입니다. 

따라서, Free FA 및 리소인지질(LysoPL)의 생성에 PL 또는 중성 지방으로부터 FA의 유리가 필요합니다. 

지질의 대사적 기여와 비교할 때, 이 FA 공급원의 발암성 역할은 최근에야 밝혀졌습니다[ 573 ].

FA는 또한 효소 ATGL, HSL 및 MAGL에 의해 중성 지방 저장소에서 방출될 수 있습니다[ 574 ]. 

 

아라키돈산과 같은 PUFA는 옥시리핀이라고 하는 매우 다양하고 복잡한 분자 부류를 생성하기 위해 변형되고 산화될 수 있습니다. 

이러한 대사 산물은 섹션 6.7 에서 아래에 자세히 설명된 것처럼 세포 침습성 및 면역 회피 매개를 포함하여 종양 생물학의 여러 측면에 중대한 영향을 미칠 수 있습니다 .

 

암세포는 엑소솜, 마이크로솜 또는 온코솜과 같은 지질로 둘러싸인 미세소포를 생성하는 것으로 오랫동안 밝혀져 왔습니다. 

이 미세소포는 가까운 기질과 먼 조직에 흡수되어 표적 부위에 강력한 효과를 발휘할 수 있습니다

특히, 연구는 엑소좀에서 발견되는 인테그린의 특정 분포가 표적 기관에 대한 결합을 지시하여 염증을 일으키고 궁극적으로 전이가 확립될 부위를 준비한다는 것을 보여줍니다[ 585 ]. 암 생물학에서 엑소좀의 생물학적 역할은 아직 충분히 탐구되지 않았지만,

이러한 순환 소포에 포함된 고유한 RNA, 단백질 및 지질 화물은 거의 확실히 상당한 생물학적 효과를 가질 수 있습니다[ 586 ](섹션 8 참조).). 

소포는 또한 지질 대사에 관여하는 효소를 전달할 수 있습니다[ 587 ].

6.7 . 면역 조절

암의 확립된 특징 중 하나는 면역 감시로부터의 회피입니다. 이 현상은 현재 암 치료에 혁명을 일으키고 있는 면역 체크포인트 억제제를 사용하여 성공적으로 표적화되는 현상입니다. 

그러나 많은 환자들이 일차적 또는 후천적 저항 기전을 통해 이 요법에 반응하지 않습니다[ 485 ].

최근 보고에 따르면 인터페론 감마는 ferroptosis를 유도하여 암세포에서 세포 사멸을 유도하고 면역 관문 억제제를 사용한 임상 치료의 맥락에서 지질 대사의 중요성을 지적합니다 [ 588]. 

암세포는 면역 세포 기능을 억제할 뿐만 아니라 면역 체계를 전환하여 종양 성장을 지속시킬 수 있습니다.

 

PGE2는 암에서 가장 잘 설명된 옥시리핀으로, 면역 환경에 대한 지배적인 억제 역할을 하며 염증 촉진 및 혈관 형성 역할 외에도 면역 세포 암 제거 실패로 이어집니다. 

PGE2는 암세포에 의해 생성될 수 있지만 최근 증거에 따르면 PGE2는 주로 FATP2 의존적 방식으로 종양 관련 골수 유래 억제 세포에 의해 생성됩니다[ 590]. FATP2 FA 수송체는 프로스타글란딘 E2 합성을 위한 아라키돈산을 수송하는 종양 관련 호중구에서 중요한 역할을 합니다. 이 과정이 종양 성장을 중단시키기 때문입니다 [ 590]. 이러한 발견과 다른 발견은 면역 요법에 대한 임상 반응에서 지질 대사의 중요성을 시사합니다. 

 

류코트리엔 및 레졸빈과 같은 다른 옥시리핀의 역할은 천식 및 염증과 관련하여 잘 알려져 있지만 암에 대한 이들의 기여는 아직 잘 알려져 있지 않습니다. 이는 부분적으로 측정 시 낮은 농도와 기술적 문제 때문입니다.

 

FA 합성과 산화는 모두 면역 반응의 중요한 조절자입니다. 

FA 합성은 항원 제시 및 T 세포 활성화에 역할을 하는 반면, FAO는 조혈 줄기 세포 유지를 조절합니다. 

영양 결핍 종양 미세 환경에서 CD8+ T 세포는 흑색종 세포를 효율적으로 제거하기 위해 FAO가 필요합니다.591 ]. 이는 FAO가 암 신생항원 제시의 유병률을 증가시킬 수 있고 면역 관문 억제제에 대한 우수한 반응과 상관관계가 있다는 추가 증거에 의해 복합됩니다[ 592 ]. 

또한 콜레스테롤 대사는 효과적인 T 세포 수용체 복합체 형성에 중요한 역할을 할 수 있으며 따라서 치료 간섭은 T 세포 기능에 해로울 수 있습니다[ 593 ]. 더욱이, T 세포의 급속한 확장은 SREBP 매개 지방 생성을 필요로 한다는 증거가 있습니다[ 594 ]. 

 

세포사멸 과정의 특징인 포스파티딜세린의 외부화 역시 최근 종양의 면역 회피를 촉진하는 면역억제 작용으로 인해 관심이 증가하고 있습니다 [ 595]. 

또한 세포막 성분 스핑고미엘린을 세라마이드로 전환하는 데 필요한 산성 스핑고미엘리나제(ASM)는 숙주에 의한 효과적인 항종양 면역 반응을 유도하는 것으로 나타났습니다[ 596 ]. 

전임상 암 모델의 상당 부분이 면역 결핍 마우스를 사용하기 때문에 면역 세포 기능에 대한 지방 생성 억제제의 잠재적으로 심각한 영향을 완전히 놓칩니다.

7 . 항암 치료를 위한 유망한 도구 및 표적으로서의 지질 및 지질 대사

암에서 지질대사에 관여하는 효소의 과발현 및 조절장애가 발견된 이후 지질대사를 표적으로 하는 다양한 천연 및 합성 화합물이 상당한 정도의 선택성으로 암세포에 효과적인 것으로 보고되고 있다.

유망한 항종양 전략 중 하나는 지질 획득에서 이러한 가소성을 활용하여 세포 지질 다중불포화를 증가시켜 ROS에 대한 고유한 취약성을 유도하고 작용 기전의 일부로 산화환원 균형의 변화를 유발하는 다양한 치료제에 대한 고유한 취약성을 유도합니다. 

이 전략은 화학 요법 및 표적 요법에 암을 (재)민감하게 하는 전임상 모델에서 성공적으로 사용되었습니다. 

다른 접근법은 특정 지질 대사 효소를 방해하여 지질 독성을 유도함으로써 지질 항상성의 균형을 맞추는 것을 목표로 합니다. 

7.1 . 지질 공급 차단

많은 암의 지질 의존도가 높기 때문에 암세포로의 지질 공급을 차단하기 위한 여러 접근 방식이 탐색되었습니다. 

암세포는 새로운 지방 생성 및 지질 흡수를 포함한 다양한 경로를 통해 지질을 획득할 수 있습니다 .

많은 암에서 FASN의 과발현이 발견된 이후로, 이 효소는 항지방생성 약물 발견의 주요 표적이었습니다( 표 4). 

진균 항생제 cerulenin에 대한 초기 연구는 많은 세포주에서 유망한 항증식 및 사망 유도 효과를 보여주었지만 이 화합물의 낮은 선택성으로 인해 어려움을 겪었습니다. 

녹차에서 발견되는 케르시틴, 루테올린 및 EGCG와 같은 플라보노이드를 포함한 다른 천연 화합물은 잠재적인 작용 메커니즘과 함께 암세포의 지방 생성을 차단하는 것으로 나타났습니다. 

리파아제를 억제하여 장에서 지방 흡수를 감소시키는 승인된 항비만 약물인 Orlistat도 전임상 모델에서 FASN을 억제하고 종양 성장을 약화시키는 것으로 나타났습니다.

 

흥미롭게도, FASN의 억제는 mTOR 말로닐화를 통해 혈관신생을 손상시키는 것으로 나타났습니다.101].

표 4 . 암에서 지질 대사의 조절제로서의 잠재적 제제의 개요.

 

FASN	Orlistat	Approved	Antiobesity lipase and FASN inhibitor; not yet assessed clinically for cancer	[36, 37]
	cerulenin	Preclinical		[37, 38]
	C75	Preclinical
	C93	Preclinical		[39]
	IPI-9119	Preclinical		[40]
	TVB-2640	Phase II	Trials in breast cancer +/− trastuzumab/docetaxel	[41–43]
	Fasnall	Preclinical		[44]
ACACA	TOFA	Preclinical		[45–47]
	Soraphen A	Preclinical		[48]
	ND-646	Preclinical		[49, 50]
HMGCR	Statins	Approved	Association studies between statin use and outcomes in many cancers, some randomized trials	[51–54]
CD36	ABT-510	Phase I	Trial in metastatic melanoma	[55]
SREBPs	Fatostatin	Preclinical		[62]
	Betulin	Prelinical		[63–65]
	Sibilin (milk thistle)	Clinical	Nutritional supplement in trials for improvement of toxicity/quality of life in acute lymphoblastic leukemia, head and neck cancer and BC	[66–68]
AMPK	MT 63–78	Preclinical		[69]
	JWH-133	Preclinical	CB2R agonist	[70–75]
	GPR119 agonists (GSK1292263; MBX-2982)	Phase I/II for T2DM	Preclinical studies in cancer	[76, 77]
	Metformin	Approved for T2DM	Randomized clinical studies in lung and breast cancer	[78–81]
	AICAR	Approved for T2DM	Preclinical studies in cancer	[82, 83]
LXR	LXR-623	Phase I for atherosclerosis	Preclinical studies in cancer	[84]
ACSLs	Triacsin C	Preclinical
ATGL	atglistatin		Specific for murine ATGL	[85]
MAGL	JZL184	Preclinical		[86]
SCD	A939572	Preclinical		[87–89]
	T-3764518	Preclinical		[90, 91]
	SSI-4	Preclinical		[92]
	SW203668	Preclinical		[93]
CPT1	Etomoxir	Preclinical		[94–96]
	Perhexiline	Approved (Aust & NZ)		[97–99]
	ST1326	Preclinical		[100, 101]
PLD	FIPI	Preclinical	Targets immune infiltration into tumors	[102]
	VU0155072–2	Preclinical	Targets immune infiltration into tumors	[102]
FABP	EI-05	Preclinical		[103]
	SBFI-102, 103	Preclinical		[104]
Choline kinase	HC-3, JCR and MN derivatives	Preclinical		[105]
	Triterpene quinone methides	Preclinical	Derived from natural products	[106]
	ICL-CCIC-0019	Preclinical		[107]
	EB-3D, EB-3P	Preclinical		[108–110]
Farnesyltransferase	tipifarnib	Phase I/II	Phase II studies in metastatic BC and squamous cell carcinoma; Phase I trial in glioblastoma	[111–113]
	lonafarnib	Phase I/Ib	Largely combination studies in glioblastoma, BC	[114–116]
	BMS-214662	Phase I	Single agent or in combination with paclitaxel in advanced solid tumors	[117, 118]
Palmitoylation	2-bromopalmitate	Preclinical		[119–121]
Acid sphingomyelinase	Fluphenazine	Preclinical		[122]Other enzymes of the pathway that have been explored as potential targets are

잠재적인 표적으로 탐색된 경로의 다른 효소는 ACACA 및 ACLY입니다.

 

FASN 억제는 상류 효소 ACACA의 최종 생성물인 말로닐 Co-A의 축적을 초래하지만 베타 산화의 강력한 억제제이기도 하므로 FASN 억제는 베타 산화도 차단합니다[ 103 ]. 

반대로 ACAC 억제는 반대 효과가 있어 말로닐 Co-A가 고갈되고 베타 산화가 더욱 촉진될 수 있습니다. 

ACLY의 억제는 또한 FA와 콜레스테롤 합성을 모두 공급하는 아세틸-CoA의 수준을 조절하여 종양 성장을 약화시킵니다. 그것은 또한 단백질의 아세틸화에 영향을 미치고 결과적으로 유전자 발현의 변화를 유발합니다.

 

콜레스테롤 합성 경로는 또 다른 잠재적인 표적입니다. 특히, 속도 제한 HMG-CoA 환원 효소를 표적으로 하여 콜레스테롤 합성을 억제하고 콜레스테롤 저하제로 널리 사용되는 스타틴의 사용은 동물 모델 및 일부에서 암 발병 위험 감소와 관련이 있지만, 인간 역학 연구의 모든 암이 아닙니다. 

치료 환경에서 스타틴 사용은 광범위한 암에서 사망률 또는 재발 감소와 관련이 있었습니다[ 635 ], 

암에 대한 무작위 시험에 대한 최근 메타 분석에서는 무진행 또는 무진행 또는 치료에 스타틴을 추가하는 것이 전체 생존에 유의한 효과를 나타내지 않았습니다 [ 636 , 637]. 

게다가, 스타틴 사용에 대한 대규모 연관성 연구의 재분석에서는 암 발병률[ 638 ] 또는 전체 생존 기간에 대한 스타틴의 보호 효과에 대한 낮은 수준의 증거가 밝혀졌습니다.];

스타틴 사용으로 인한 개선된 결과는 순환 콜레스테롤의 감소와 영향을 받는 단백질 이소프레닐화의 변화에 ​​의해 부분적으로 매개될 수 있습니다. 실험 연구에서 스타틴은 암세포주의 생존력을 감소시킵니다. 

 

표적 지질 합성의 가능한 한계는 암세포가 지질 흡수를 증가시켜 보상할 수 있다는 것입니다. 

그러나, 혈관이 잘 형성되지 않은 종양에서 지질 흡수의 동역학은 완전히 보상하기에 불충분할 수 있다고 생각할 수 있습니다. 

그럼에도 불구하고 지질 흡수를 표적으로 하는 것은 많은 전임상 모델에서 유익한 효과를 제공했습니다.

여러 모델에서 지질 흡수에 중요한 역할을 하는 것으로 보여지고 치료 표적으로서의 가능성을 보여주는 메커니즘 중 하나는 CD36입니다. CD36을 표적으로 하는 것은 교모세포종, 흑색종 및 전립선암을 포함한 다양한 암 유형에 대한 여러 전임상 연구에서 유망한 방법으로 나타났습니다[ 159 ].

 

비만, 죽상 동맥 경화증, 당뇨병 및 대사 증후군의 예방 및 치료를 위해 여러 FABP 억제제가 개발 및 테스트되었습니다. 암에서 대부분의 연구는 FABP5의 녹다운을 사용했지만 최근에는 FABP5 억제제Sbf I-102 및 103은 전립선암 성장을 억제하고 탁산 기반 화학요법과 시너지 효과를 내는 것으로 나타났습니다

 

한편, EI-05에 의한 표피 FABP ( E -FABP)의 활성화는 대식세포의 항종양 활성을 촉진하여 유선 종양의 성장을 억제한다[ 643 ].

 

지질 대사의 조절자로서 전사 인자를 표적으로 하는 것은 또 다른 흥미로운 접근법일 수 있습니다. 위에서 자세히 설명했듯이 많은 암이 SREBP-1의 활성화를 나타내지만 SREBP와 같은 전사 인자를 표적으로 하는 것은 여전히 ​​어려운 일입니다. 

Fatostatin(우리나라에 없음)은 원래 인슐린 유도 지방 생성을 차단하기 위해 개발된 SREBP의 억제제입니다

 

Betulin은 자작나무 껍질에 풍부한 천연 화합물로 SCAP와 직접 상호작용하여 SREBP의 성숙을 억제하고 고지혈증, 인슐린 저항성 및 죽상경화반을 개선합니다[ 650 ]. 베툴린은 인터루킨 6(IL6), 종양 괴사 인자 알파 및 IL1b를 포함한 종양 촉진 사이토카인의 하향 조절에 의해 SREBP 유도 지방 생성 및 약화 염증 반응의 감소를 통해 간암 발생 및 진행을 감소시킵니다[ 651 ]. 

 

Nelfinavir(에이즈 치료제-희귀약품)와 그 유사체는 S2P 절단을 차단하여 단백질 분해 활성을 억제하고 SREBP1 전구체와 ATF6을 축적합니다[ 652 ]. 

Nelfinavir는 지방육종 세포자멸사를 유도 하고 시험관 내 거세 저항성 전립선암 세포 증식을 억제할 수 있습니다[ 652 , 653 ].

 

Silibin은 밀크씨슬( Silybum marianum ) 의 씨앗에서 분리된 천연 화합물 로 간 보호제로 널리 소비됩니다. 

AMPK의 활성화를 통해 SREBP1 인산화가 증가하여 SREBP1 핵 전위가 억제됩니다. 

이러한 방식으로 실리빈은 전립선암 세포에서 SREBP1의 핵 단백질 수준과 표적 유전자를 감소시켜 지질 및 콜레스테롤 축적을 감소시켜 결과적으로 세포 주기 정지 및 종양 세포 증식 억제를 유도합니다. 

Silibin은 또한 안드로겐 유도 지질 축적을 차단하고 SREBP1 표적화를 통해 안드로겐 비의존적 LNCaP 세포 클론의 발달을 방지했습니다.  

 

cAMP-PKA 또는 AMPK 신호 전달 경로의 활성화를 통해 SREBP를 표적으로 하는 다른 제제는 다음과 같습니다 

i) 간접: Metformin, Thiazolidinediones, Resveratrol, and agonists of GLP1R, the cannabinoid receptor CB2R, and GPR119

ii) 직접: AICAR (5-aminoimidazole-4-carboxamide ribo-nucleotide), PT-1, S396 (inhibits the transcriptional activity of SREBP) and MT 63–78 

 

SREBP 외에도 많은 연구 에서 모든 유형의 암에서 LXR 활성화의 시험관 내 및 생체 내 항증식 효과를 보고했으며 [ 666 ], PPAR-γ 활성화는 여러 악성 세포 계통에서 세포 주기 정지를 유도합니다[ 667 ]. 

그러나 동물 연구와 임상 시험은 PPAR 작용제의 항종양 요법의 유익한 효과에 대해 결정적이지 않았습니다

7.2 . 다운스트림 지질 대사 차단

SREBP 및 이들의 상류 조절자와 같은 전사 인자의 표적화에서 위에서 설명한 문제를 감안할 때, 관심은 또한 지질 대사 효소 자체 및 가장 특히 FASN을 통한 새로운 지방 생성 을 직접 표적화하는 데 초점을 맞추었 습니다. 

보다 최근에, 관심은 FA의 합성, 흡수 및 이용과 관련된 다른 주요 대사 효소의 억제로 확대되었습니다. 

 

지질 획득에서 암의 가소성의 맥락에서 ACSL은 새로운 합성이든 외인성 획득 이든 상관없이 FA의 사용을 차단하는 흥미로운 표적이 될 수 있습니다 . 

ACSL 효소는 FA의 조립 및 저장에 필요하지만 생리학 및 암에서 복잡한 생물학적 역할을 수행하므로 역할의 상황에 따른 기여를 신중하게 고려해야 합니다. 

특히, ACSL3는 지질 흡수 의존성 종양의 맥락에서 좋은 표적이 될 수 있지만 ACSL4 억제는 세포막을 포화시키고 ROS 스트레스로부터 세포를 보호하는 데 해로울 수 있습니다.

 

FA의 공급원인 막 PL 외에도 FA는 효소 ATGL, HSL 및 MAGL에 의해 중성 지방 저장소에서 조립될 수 있습니다[ 574 ]. 

 

SCD1의 녹다운 또는 화학적 억제는 다양한 암[ [206] , [207] , [208] , [209] ] 에서 유망한 효능과 치료 감작성을 나타내는 반면, FADS 효소 중 하나 또는 둘 모두의 억제는 장암에서 전임상 효능을 나타냅니다. [ 217 ].

 

막 지질 신장은 많은 암의 일반적인 특징입니다. 암에서 ELOVL 표적화의 주요 한계는 현재 ELOVL 효소의 막 결합 구조로 인해 더 복잡한 소분자 억제제의 개발이 부족하다는 것입니다. 

 

CPT1 억제제인 ​​에토목시르 또는 퍼헥실린을 사용한 FAO의 약리학적 억제는 암 세포주에서 단일 제제 효능을 나타낼 뿐만 아니라 , 종양 세포를 화학 요법에 민감하게 만듭니다. [ 149 , 246 , 247 , 679 ], 

 

FABP 조절제에는 니아신, 퀴녹살린, 아릴퀴놀린 및 바이사이클릭피리딘의 유도체가 포함됩니다. 

7.3 . 다른 치료법에 대한 증감제로 조합 접근법에서 지질 대사 표적화

많은 증거가 지질 대사가 암의 여러 측면에 기여한다는 점을 지적합니다. 지방 생성 또는 지질 흡수를 차단하는 것과 같은 무딘 접근법의 기여는 전임상 모델에서 번역 효과를 갖지만 일반적으로 세포 증식 억제 효과를 발휘하거나 전이성 질환 부담을 줄이지만 완치되지는 않습니다. 보다 합리적이고 덜 복잡한 접근 방식은 암세포가 획득한 맥락 및 조직 의존적 취약성을 이용하는 것입니다. 

 

이러한 방식으로 획득한 취약점을 악용하는 여러 결합된 접근 방식의 합은 각 개별 접근 방식의 기여도보다 몇 배나 더 큽니다. 종종 '합성 치사율'이라고 불리는 이러한 접근 방식의 개념은 확실히 신진대사에 고유한 것은 아니지만, 퇴행성 신호 전달 경로와 대조적으로 신진대사에 특히 적용될 수 있습니다.

 

예를 들어, 고형 종양과 같이 특히 지질이 결핍된 환경에서는 막 바이오매스를 생성하기 위해 지방 생성이 필요한 반면, 원발성 유방암 및 전립선암과 같은 지질이 풍부한 환경에서는 지질 흡수를 표적으로 하는 것이 더 신중할 수 있습니다.

 

세포 증식은 생물학적 막의 생성을 필요로 하기 때문에 성장 인자와 발암성 신호 전달 및 지방 생성 사이의 긴밀한 연결은 잘 확립되어 있습니다.

막 PL 종의 ELOVL2 매개 농축은 신경교종에서 EGFR 신호전달을 촉진하고, ELOVL2 KO와 항-EGFR 요법의 조합은 극적인 항종양 효과를 발휘합니다[ 224 ]. 이것은 SREBP가 매개하는 막 유동성의 변화가 EGFR 인산화를 촉진하고 SREBP와 EGFR의 결합된 억제가 번역 이점을 나타낸다는 것을 보여주는 폐암 연구에 의해 추가로 뒷받침됩니다.

 

지질이 풍부한 환경으로 둘러싸인 종양에서 지질 흡수는 유사한 표현형을 확립하는 데 지방 생성보다 지배적인 역할을 할 수 있습니다. 지질 흡수를 억제하는 것은 여전히 ​​어려운 일이지만 CD36 매개 지질 흡수를 억제하기 위한 조합 접근법은 전임상 모델에서 일부 성공을 거두었습니다. 

 

지방 생성 억제는 폐암 세포를 카보플라틴에 민감하게 만듭니다[ 634 , 698 ]. 여러 종양 유형이 지방 생성 억제제와 함께 세포 독성 화학 요법에 민감하다는 사실은 막 생합성 및 에너지 생성 이외의 지질의 역할을 암시합니다.

연구에 따르면 지방 생성의 억제는 지질 흡수에 의해 매개되는 막 지질 다중불포화를 촉진하고, 이는 차례로 화학요법제와 같은 ROS 유도제에 대한 민감성을 부여합니다

 

화학 요법 외에도 방사선 요법은 암 치료에서 종종 중요한 초기 치료 단계이며 화학 요법과 마찬가지로 세포 독성 효과는 부분적으로 ROS에 의해 매개됩니다. 

이와 일치하게, 방사선 요법과 지방 생성 억제의 조합은 전립선암 마우스 모델에서 상승적으로 종양 성장을 감소시켰습니다

최근에는 전리방사선 하에서 암세포가 ferroptosis의 강력한 유도자로 작용할 수 있는 ACSL4의 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 

또한, ferroptosis 유도제와 결합된 방사선 요법은 암세포의 방사선 감작을 초래했습니다.

유망하게도, 방사선 요법은 종양 세포를 ferroptosis에 민감하게 하는 면역 요법과 함께 작용할 수 있으며, 그 효과는 ferroptosis 유도제에 의해 더욱 강화될 수 있습니다

7.4 . 암의 식이 개입

많은 암이 지질을 흡수하는 능력이 있고 과도한 칼로리 섭취와 비만은 암의 공격성, 재발 및 치료에 대한 내성과 관련이 있기 때문에 식이 조절은 일부 유형의 암에서 상당한 이점을 가질 수 있습니다.

 

포화 지방은 전반적으로 여러 암의 위험을 증가시키는 것으로 나타났지만 MUFA는 보호 효과가 있는 것으로 보고되었습니다. 

특히 올리브 오일은 여러 연구에서 효과적인 것으로 나타났습니다[ 709 , 710 ]. 이러한 효과는 전적으로 MUFA 함량이 높기 때문이 아니라 자유 라디칼 유도 지질 과산화를 방지하는 알파-토코페롤과 같은 지용성 항산화제의 높은 함량 때문일 수 있습니다[ 711 ]. 

오메가-6 PUFA의 높은 섭취는 암 환자의 좋지 않은 결과와 관련이 있는 반면 오메가-3 지질은 암을 개선하는 것으로 보입니다. 

여러 연구에서 공액 리놀레산(CLA)의 보충이 화학적 발암 동물 모델에서 암을 예방할 수 있다고 보고했습니다. CLA는 프로스타글란딘 대사를 조절하여 성장 인자 신호 전달, PPAR-알파 활성화 및 기타 여러 기전에 영향을 미치는 것으로 생각됩니다. 

7.5 . 지질 대사 조절에 의한 암세포의 전환분화

지질 대사 조절에 기반한 또 다른 흥미로운 치료 접근법은 암세포를 지방 세포로 전환시키는 것입니다. 이 개념은 특정 불포화 지방산으로 처리하여 암 줄기 세포 전환분화에 대해 제안되었습니다[ 716 ]. 

최근에, 유사분열 후 지방세포로의 전환분화를 강제하기 위해 암 세포가 내피-중간엽 전이를 겪는 가소성을 이용하여 원발성 종양 침습 및 전이를 차단하는 유사한 전략이 제안되었습니다. 

전임상 BC 모델 시스템에서 이는 항당뇨병 약물인 rosiglitazone(PPAR 작용제)과 MEK 억제제의 병용 치료에 의해 달성되었습니다[ 717 ].

7.6 . 항암 지질 약물

1970년대 이래로 여러 합성 지질, 주로 알킬인지질은 암을 포함한 여러 질병에 효과적인 것으로 나타났습니다. 

7.7 . 암에서 지질 지향적 약물 표적 접근법

7.8 . 암 치료제를 위한 지질 기반 약물 전달 시스템

열악한 혈관화 및 높은 간질압을 포함하는 종양 특이적 제약으로 인해 종양으로의 효율적인 약물 전달은 여전히 ​​과제로 남아 있습니다. 리포솜, 미세기포 또는 나노입자를 포함한 지질 기반 소포는 치료제를 위한 담체로서 오랫동안 연구되어 왔습니다.