?스타틴? 포함-약물 유발 말초 신경병증

2020

Drug-Induced Peripheral Neuropathy: A Narrative Review

https://www.eurekaselect.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

Drug-Induced Peripheral Neuropathy: A Narrative Review

대부분의 약물 유발 말초 신경병증은 후근 신경절에서 손상을 일으킵니다. 

말초 신경 손상의 6가지 기전은 대사 조절 장애, covalent modification(공유 변형), 세포 소기관 손상, 세포내 염증 신호, axonal transport defects(축삭 수송 결함) 및 channelopathies를 포함한 말초 신경병증과 관련하여 설명되었습니다. [ 4 ]

대사 조절 장애는 특히 당뇨병성 말초 신경병증과 관련이 있습니다.

 

공유 변형은 특히 백금을 포함하는 약물에서 DNA 변형을 통해 병리학을 유도하는 것으로 생각됩니다. 백금 함유 약물인 시스플라틴과 관련된 연구에서 시스플라틴이 신경절과 유사한 분열 세포주보다 10배 더 큰 후근 신경절 감각 뉴런 DNA에 결합하는 것으로 나타났습니다. 백금은 말초 뉴런에 축적되어 DNA에 공유 결합하고 복제를 방해하여 결국 세포자멸사 및 감각 신경병증을 유발합니다[ 5 ].

 

소기관 손상은 주로 미토콘드리아 및 소포체 손상과 관련이 있습니다. 탁산 계열의 화학요법 약물은 미세소관 탈분극을 표적으로 하고 차례로 미토콘드리아 및 소포체 기능에 영향을 미칩니다. 미세소관이 탈분극되면 소포체의 칼슘 채널이 열리고 미토콘드리아 투과성 전이 구멍이 열립니다. 이것은 활성 산소 종과 시토크롬 C를 방출하여 궁극적으로 세포 사멸 경로를 시작합니다[ 6 ].

 

세포 내 염증은 화학 요법으로 인한 말초 신경 병증과 HIV로 인한 말초 신경 병증 모두에서 볼 수 있습니다. 화학 요법 약물의 염증은 신경 세포의 소기관 손상 및 세포 사멸과 관련되어 신경의 전반적인 염증 상태를 유발합니다. gp120과 HIV의 상호작용은 염증과 보체 캐스케이드의 활성화를 유도하여 후근 신경절을 손상시키고 신경 세포 사멸을 유발합니다[ 7 ].

 

축삭 수송 결함 은 파클리탁셀, 시스플라틴, 보레조밉과 같은 약물에 의해 유도된 소기관 손상과 미세소관 탈분극의 상호작용을 통해 발생합니다 [ 8 ]. Borezomib은 알파-튜불린 중합을 증가시키는 것 외에도 프로테아좀 억제를 연장하여 빠르게 분열하는 세포를 죽입니다[ 8 ].

 

채널병증은 미세소관 중합 간섭 및 후속적인 칼슘 채널 조절 장애로 인해 발생할 수 있습니다. 나트륨 채널은 또한 여러 약물의 간섭을 받습니다. 예를 들어, 옥살리플라틴은 나트륨 전류를 증가시키고 세포의 불응 기간을 연장하지만 칼륨 채널에는 영향을 미치지 않습니다.

 

Table 1. Characteristics of cardiovascular agent-related DIPN.

Agent GroupDrug DosageIncidenceRisk FactorsPathogenesisNeuropathy Type

Statin	Increased treatment duration and cumulative dose associated with increased polyneuropathy relative risk [17]	Odds ratio: 1.2-4.6	Duration of treatment >2 years	alterations of membrane function, disruption of ubiquinone synthesis and energy utilization in nerves	Primarily sensory neuropathy
Amiodarone	>200 mg has highest association with DIPN [19]	2/707 patients 2.38/1000 person-years	Increased dose, length of drug therapy	Demyelination, loss of large axons with lysosomal inclusions; oxidative stress and impaired lysosomal degradation	Sensory and motor, chronic

Table 2. Characteristics of chemotherapeutic agent-related DIPN.

Agent GroupDIPN DosageIncidenceRisk FactorsPathogenesisNeuropathy Type

Vinca alkaloids	2 mg [21]	All grade: up to 96% Severe (grade 3-4): up to 37%	Single dose level, cumulative dose level	Microtubule-mediated cellular and axonal transport dysfunction	Sensory; distal lower extremities and progresses proximally.
Platinum	60 mg/m2 [20]	30%-40%	Single dose level, cumulative dose level, infusion duration (oxaliplatin), treatment duration (oxaliplatin) Late presentation common with cisplatin	Cisplatin, Oxaliplatin (chronic): Irreversible cross-linking to DNA and neuronal apoptosis Oxaliplatin (acute): voltage-dependent sodium channel dysfunction	Cisplatin: Chronic sensory neuropathy Oxaliplatin: acute symptoms and chronic sensory neuropathy
Bortezomib and thalidomide	Bortezomib: 5th cycle dose of 30 mg/m2 [23] Thalidomide: >200 mg/ d	Bortezomib: 37-64%, up to 33% severe Thalidomide: 23-70%, up to 13% severe	Single dose level, cumulative dose level, treatment duration	Mitochondrial dysfunction in axons; mitochondrial calcium release leading to apoptotic cascade activation	Bortezomib: Small fiber sensory neuropathy (i.e. c-fibers) associated with burning pain; distal lower limbs Thalidomide: sensory neuropathy – prominent paresthesia in the hands and feet along with numbness and mild motor dysfunction
Epothilones	>40 mg/ m2 [26]	15-64%	dose per treatment cycle, duration of infusion, and cumulative dose	Microtubule dysfunction	Sensory predominant, reversible
Arsenic trioxides	10 mg/d [28]	2-42%		Acute axonal damage and demyelination	chronic sensory and motor polyneuropathy
Taxanes	175 mg/m2 every three weeks [20]	Up to 30% as monotherapy, 70% when combined with platinum	Increased frequency and dose, as well as cumulative dosing	interfere with metabolic calcium signaling; disruption of tubulin depolymerization in axonal transport	Sensory predominant with motor deficits in severe

Table 3. Characteristics of antibiotic-related DIPN.

AntibioticIncidence of PNRisk Factors for PNPathogenesisType of Neuropathy

Isoniazid	2-44%	Alcohol dependence, malnutrition, diabetes, HIV, elderly and pregnant	Interference with vitamin B6 synthesis	Sensory peripheral neuropathy
Ethambutol	1-18%	increasing age, prolonged duration of EMB, a higher dose, hypertension, poor renal function, diabetes, and concurrent optic neuritis, related to tobacco and alcohol [4]	Zinc chelation affecting mitochondrial metal-containing enzymes and excitotoxic pathway	Optic neuropathy
Linezolid	13-20%	Prolonged treatment and increased doses	Unknown, could be related to protein inhibition and mitochondrial toxicity	Sensory peripheral neuropathy and optic neuropathy
Metronidazole	10-85%	Chronic treatment and increased dose	Axonal degeneration, shown to bind to neuronal RNA	Motor and Sensory peripheral neuropathy, optic and autonomic neuropathyTable 4. Characteristics of immunosuppressant-related DIPN.

Drug ClassIncidence of PNRisk Factors for PNPathogenesisType of Neuropathy

Bilogicals	.003%	Dose and duration of drug, antecedent URI or fever-like illness, too little TNF-α	T cell and humoral immune attack on peripheral myelin [1, 9], vasculitis-induced nerve ischemia, and inhibition of axon signaling	Guillain-Barré syndrome, Miller Fisher syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, multifocal motor neuropathy with conduction block, mononeuropathy multiplex, and axonal sensorimotor polyneuropathies
Interferons	Rare	Concomitant autoimmune disease, injection site of interferon β	immune mediated myelin degradation, vessel occlusion leading to nerve ischemia, induction of anti-GM1 antibodies	Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, acute axonal polyneuropathy, demyelinating polyneuropathy, vasculitic neuropathy
Leflunomide	5-10%	Older age, history of diabetes, previous use of neurotoxic drugs, alcoholism	Possibly due to drug induced neurologic vasculitis, epineural perivascular inflammation [43]	Distal axonal, sensory or sensorimotor polyneuropathy

Table 5. Peripheral neuropathy with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.

Agent GroupIncidenceDoseRisk FactorsPathogenesisType of Neuropathy

NRTIs

Zalcitabine: 30-100% Didanosine: 23% Stavudine: 31% Lamivudine: rare

Zalcitabine 2.25 mg/day Didanosine: 400 mg/day Stavudine: 30-40 mg b.i.d. Lamivudine: 300 mg/day

Prior neuropathy Underlying malignancy Low CD4 count High dose Combination therapy Metabolic impairments Alcohol use

Inhibition of γ-DNA polymerase leading to mitochondrial dysfunction

Distal axonal-type sensory neuropathy

Table 6. Peripheral neuropathy with other agents.

Agent GroupIncidenceDoseRisk FactorsPathogenesisType of Neuropathy

Levodopa	20-55%	Average in patients without neuropathy: 400 mg/day Average dose in patients with neuropathy: 700 mg/day Highest risk at doses > 1500 mg/day	High dose treatment High serum Hcy Low vitamin B12 LCIG administration Low BMI	Accumulation of serum homocysteine and cobalamin-related metabolites, free radical accumulation	Axonal-type sensory peripheral neuropathy
Triazole	9-30%	150-350 mg. b.i.d.	Diabetes mellitus High dose treatment	Unclear: possibly mitochondrial-dependent	Small fiber axonal-type, predominantly sensory neuropathy, symmetrical

치료

신경병증 치료에서 비타민 및 기타 대체 요법의 사용에 관한 최근 증거가 나타났습니다. 여러 연구에 따르면 이러한 대체 의약품이 말초 신경병증 및 신경병증 통증으로 고통받는 환자에게 상당한 이점을 제공할 수 있습니다. 

알파리포산(ALA), 아세틸-L-카르니틴, 벤포티아민, 메틸코발라민, 감마-리놀렌산, 마그네슘 및 국소 캡사이신은 신경병증 증상을 줄이는 데 상당한 영향을 미쳤습니다[ 69]. 

참고로, 이러한 연구는 DIPN에서의 역할을 직접 탐구하지 않았습니다. 

오히려, 대체 요법에 대한 보충이 당뇨병성 신경병증의 상당한 개선을 가져옴에 따라 신경병증의 다른 일반적인 원인에서 효능을 나타냈습니다.

고무적으로, 이러한 보조제는 어떠한 심각한 부작용도 일으키지 않으면서 통증 증상의 상당한 감소를 달성했습니다.

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https://www.aanem.org/mxonline/resources/downloads/2010%20Annual%20Meeting/Coursebook_Neuropathies%20of%20Medical%20Diseases.pdf#page=8

 

스타틴

저자들은 심바스타틴이 미토콘드리아 기능에 대한 부작용을 통해 독성을 일으킬 수 있다고 제안했습니다.
HMG-CoA 환원효소의 억제제는 콜레스테롤 합성을 차단하는 것 외에도 돌리콜과 유비퀴논의 합성을 방해합니다.
미토콘드리아 호흡 사슬의 핵심 효소인 유비퀴논의 결핍은 뉴런의 에너지 이용을 방해하여 가역성 다발신경병증을 유발할 수 있습니다.

신경병증은 약물을 처방받은 지 6개월 후에 시작되었습니다.