암 치료를 위한 암 줄기 세포 경로 표적화

 

2019

Targeting cancer stem cell pathways for cancer therapy

https://www.nature.com/articles/s41392-020-0110-5

Targeting cancer stem cell pathways for cancer therapy - Signal Transduction and Targeted Therapy

Table 1 Various biomarkers of cancer stem cells in human cancers

From: Targeting cancer stem cell pathways for cancer therapy

CancersMarkersFunction

Breast	CD29+658, CD49f+659, CD90+660, CD133+661, ALDH+662, ESA+/CD44+/CD24,663 CD44+/CD24−664	ALDH: An enzyme that plays a role in cell resistance665 CD44: A glycoprotein involves in cell migration and self-renewal666 CD90: A glycoprotein participates in T cell adhesion and signal transduction667 CD133: A transmembrane glycoprotein that maintains lipid composition in cell membranes668 CD24: A marker that promotes blood flow in the tumor during metastasis669 CD49f: A membrane proteins of the integrin family that plays an important role in cell surface adhesion and signaling670
Prostate	EpCAM+671, CD117+672, α2β1+31, ALDH+42, CD44+673, EZH2+674, CXCR4+675, E-cadherin+676, CD133+677	α2β1: A receptor involves in cell adhesion and recognition31 E-cadherin: It plays an important role in tumor migration and invasion676 CXCR4: CXC chemokine receptor works with CD4 protein to support HIV entry into cells675 EZH2: A member of the Polycomb family plays an vital role in the central nervous system674
Brain	CD49f+678, CD90+679, CD44+680, CD36+681, EGFR+682, A2B5+683, L1CAM+684, CD133+41,685	CD36: The main glycoprotein on the surface of platelet has an important function as an adhesion molecule686 EGFR: It binds to epidermal growth factor and promote proliferative migration in tumors682 A2B5: A ganglioside marker that identifies subpopulations of nerve cells in the central nervous system687 L1CAM: A adhesion molecule that plays an important role in the development of the nervous system include neuronal migration and differentiation684
Stomach	ALDH+688, CD44+689, CD44V8–10+690, CD133+691, CD24+692, CD54+693, CD90+694, CD49f+678 CD71+695, EpCAM+696	CD44V8–10: A variant of CD44 with a specific class of CSCs690 CD54: A class of adhesion molecules express in malignant tumor cells693
Colorectal	CD200+697, EpCAM+698, CD133+699, CD166+, CD206+700, CD44+701, CD49f+678, ALDH+702	CD200: A glycoprotein plays an important role in the regulation of immunosuppression and anti-tumor activity703 CD166: It binds to the T cell differentiation antigen CD6 and involves in cell adhesion and migration processes704 CD206: A mannose receptor involves in endocytosis, phagocytosis, and immune homeostasis700 EpCAM: It expresses on most normal epithelial cells and gastrointestinal cancers, and acts as a homotypic calcium-independent cell adhesion molecule705
Liver	CD24+706, CD133+707, CD13+708, CD44+709, CD206+700, OV-6+708, CD90+710, EpCAM+711	CD13: A receptor for human coronavirus strains, which is the main cause of upper respiratory tract infection and leukemia712 OV-6: A marker for rat oval cells and hepatic stem cells708
AML	CD34+, CD38−, CD90+, CD71+, CD19+, CD20+, CD44+, CD10+, CD45RA+, CD123+15	CD34: It plays a role in the attachment of stem cells to bone marrow extracellular or stromal cells713 CD38: An intracellular Ca2+ mobilization messenger, prognostic markers for patients with chronic lymphocytic leukemia714 CD71: A transferrin receptor is important for nerve development715 CD19: A class of signal transduction molecules regulate B lymphocyte differentiation716 CD20: The protein plays a role in the development and differentiation of B cells into plasma cells717 CD10: It inhibits a variety of peptide hormones, include glucagon, encephalin, oxytocin, and bradykinin718 CD45RA: A class of leukocyte activation regulators719 CD123: An interleukin-specific subunit of a heterodimeric cytokine receptor720
Melanoma	CD20+721, CD271+,722, ALDH+723, CD133+724	CD271: A nerve growth factor receptor mediates cell survival and cell death in nerve cells725
Bladder	CD44v6+726, CD44+727, ALDH+728	CD44v6: It involves in cell migration, cell adhesion729
Ovarian	CD24+730, ALDH+,731, CD44+/CD117+732, EpCAM+733, CD133+734	CD117: A class of transmembrane receptors is also known as stem cell factors735
Pancreas	ALDH+736, CD133+30, CD44+/CD24+/EpCAM+17, ABCG2+737, CXCR4+,738	ABCG2: A class of membrane proteins belongs to the ABC transporter superfamily that plays a role in the drug resistance properties of CSCs
HNSCC	ALDH+739, CD44+,740, CD166+741
Gallbladder	CD44+/CD133+742
RCC	CD133+743, ALDH+,743, CXCR4+743, CD44+,744, CD105+23	CD105: TGF receptor that involves in TGF-β signaling plays a role in angiogenesis745
Lung	CD166+746, CD90+,747, CD87+748, ALDH+,749, CD44+750, CD133+751	CD87: A receptor for urokinase plasminogen activator that affects many normal and pathological processes associates with cell surface plasminogen activation and local degradation of extracellular matrices748
Malignant mesothelioma	CD9+, CD24+, CD26+752	CD9: A glycoprotein plays a role in many cellular processes, includes differentiation, adhesion and signal transduction, and plays a key role in cancer cell movement and metastasis753 CD26: A class of serine exopeptidases is also an intrinsic membrane glycoprotein754
OSCC	CD44+/CD24,−755 ITGA7+756	ITGA7: A integrin plays a role in cell migration, morphogenesis, differentiation, and metastasis and participates in the process of differentiation and migration during myogenesis757
cSCC	CD44+758, CD133+759
Esophageal	ITGA7+, CD44+, ALDH+, CD133+, CD90+297
MM	CD138−, CD19+, CD27+760,761	CD138: A member of the Syndecan proteoglycan family that involves in cell proliferation, cell migration, and cell–matrix interactions762 CD27: A transmembrane glycoprotein involves in the regulation of B cell activation and immunoglobulin synthesis763
Cervix	ABCG2+, CD133+, CD49f+764, ALDH+765
Nasopharyngeal	CD44+766, CD133+767, ALDH+768, CD24+769
Laryngeal	ALDH+, CD44+770, CD133+771

1. AML acute myeloid leukemia, HNSCC head and neck squamous cell carcinoma, RCC renal cell carcinoma, OSCC oral squamous cell carcinoma, cSCC cutaneous squamous cell carcinoma, MM multiple myeloma, ALDH aldehyde dehydrogenase, EpCAM epithelial cellular adhesion molecule

NF-κB 단백질은 전사 인자의 이량체화에 관여하고, 유전자 발현을 조절하며, 염증, 스트레스 반응, 성장 및 CSC의 발달을 포함한 다양한 CSC 생물학적 과정에 영향을 미칩니다.

NF-κB의 주요 생리 기능은 p50-p65 이량체입니다.

활성 p50-p65 이량체는 번역 후 변형(인산화, 아세틸화 또는 글리코실화)에 의해 추가로 활성화되고 핵으로 수송되어 다른 전사 인자와 조합하여 표적 유전자의 발현을 유도합니다.

일부 단백질(CD44, CD146, TNFRSF19, Bmi-1, FOXP3 및 SDF-1)과 microRNA(miR-221 및 miR-222) 또한

단백질(PGE2, GIT-1(G protein-coupled receptor kinase-interacting protein 1), CC 케모카인 수용체 7(CCR7),는 NF-κB 경로를 직접 조절합니다. 

암 줄기 세포의 미세 환경. 

 

CSC 미세 환경에서 CSC의 증식, 자가 재생, 분화, 전이 및 종양 형성. CSC 미세환경은

주로 Vascular NIche(상황,상태, 환경,틈새), 저산소증, 종양 관련 대식세포, 암 관련 섬유아세포, 암 관련 중간엽 줄기 세포 및 세포외 기질로 구성됩니다. 

저산소 스트레스 및 기질에 대한 반응으로 이들 세포는 Wnt, Notch 및 기타 신호 경로를 통해 CSC의 성장을 조절하기 위해 성장 인자 및 사이토카인(예: IL-6 및 VEGF)을 유도합니다.

 

CSC를 조절하는 요인

CSC는 정상 줄기 세포, directed group progenitor cells지시된 그룹 전구 세포, 성숙한 세포 및 줄기 세포와 기타 돌연변이 세포의 융합을 포함하여 적어도 4가지 세포 유형에서 유래할 수 있습니다.

따라서 정상 세포에서 형질전환된 CSC는 다중 유전자 돌연변이, 후성유전학적 변화, 제어되지 않는 신호 전달 경로 및 미세 환경의 지속적인 조절이 필요합니다. 

현재 CSC와 배아줄기세포(ES) 사이에는 무한히 성장하고 자가 재생하는 능력, 신호 전달 경로 및 일부 전사 인자와 관련하여 많은 유사점이 있다고 믿어집니다. 

또한 CSC는 생존에 필수적인 지원 미세 환경에 존재합니다. 또한 CSC와 미세 환경 간의 복잡한 상호 작용은 CSC 성장을 추가로 조절할 수 있습니다. 

이 섹션에서는 전사 인자, 신호 전달 경로 및 미세 환경이 CSC 생존, 세포 사멸 및 전이에 미치는 영향에 대해 설명합니다.

CSC의 주요 전사 인자

일반적으로 줄기 세포는 자가 재생 능력과 하나 이상의 특수 세포 유형으로 분화할 수 있는 가능성이라는 두 가지 이상의 공통된 특성을 가지고 있습니다.

체세포는 전사 인자 Oct4, Sox2, Nanog, KLF4 및 MYC의 일시적인 이소성 과발현에 의해 유도 만능 줄기 세포가 되도록 재프로그래밍될 수 있습니다.  

이러한 전사 인자는 CSC 성장 조절에 매우 중요한 역할을 합니다.

 

Oct4는 가장 중요한 전사 인자 중 하나로 인식되고 있습니다.

최근 Oct4는 다능성, 자가 재생 및 줄기 세포의 유지를 제어하는 ​​마스터 레귤레이터로 부상했습니다.

연구는 Oct4가 CSC의 만능 인자임을 입증했습니다.

 

Sox2는 높은 이동성 그룹 전사 인자 계열에 속하며 미분화 ESC의 초기 발달 및 유지에 중요한 기능을 합니다. 

또한 CSC의 주요 전사 인자 중 하나입니다.

Nanog는 정상 체세포에서는 침묵하지만 유방암, 자궁경부암, 뇌암, 결장암, 두경부암, 폐암, 위암과 같은 인간 암에서는 비정상적인 발현이 보고되고 있다.  

연구는 Nanog가 CSC의 자가 재생 및 증식을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다.

 

KLF4는 많은 조직에서 발현되며 다양한 생리학적 과정에서 중요한 역할을 합니다. 

이중 기능성 전사 인자로서, KLF4는 상이한 표적 유전자 및 상이한 기전에 따라 전사를 활성화 또는 억제한다. 

KLF4는 관련된 암의 유형에 따라 발암성 또는 항암성 역할을 할 수 있습니다. 

 

MYC에는 3개의 패밀리 구성원이 있습니다(C-Myc, N-Myc 및 L-Myc는 원종양유전자 패밀리에 의해 암호화되며 기본 나선-루프-나선(bHLH)의 DNA 결합 단백질의 필수 전사 인자입니다. 슈퍼패밀리). 

MYC는 많은 수의 단백질 코딩 및 비코딩 유전자를 조절하고 세포 대사, 자가 재생, 분화 및 성장과 같은 줄기 세포의 다양한 생물학적 과정을 조정합니다.

MYC 유전자는 인간 암의 발병에 관여하는 가장 일반적으로 활성화된 종양 유전자 중 하나이며, MYC의 과발현만으로는 놀랍게도 정상 세포를 종양 세포로 변형시킬 수 없습니다. 

정상 인간 세포에서 MYC의 과발현은 효과가 없거나 매우 파괴적이어서 증식, ​​노화 또는 세포 사멸의 정체를 초래할 수 있습니다. 

MYC는 일반적으로 인간 암에서 조절이 완화되고, 침습성 암 줄기세포 의 수를 유지하는 데 중요한 역할을 하며, 이전 연구에서는 종양 억제 유전자 p53 과 MYC의 삭제가간세포 증식 및 종양 형성을 유도하기 위해 시너지 효과를 발휘합니다.

p53 결실 외에도 Bcl-2 및 Bmi-1의 과발현 및 p19ARF의 손실은 MYC가 CSC의 생존 및 증식을 조절하는 데 도움이 됩니다.

연구는 MYC가 다른 요인의 도움으로 종양 형성을 유도한다는 것을 나타냅니다.

CSC의 주요 신호 경로

정상 줄기 세포의 생존, 증식, 자가 재생 및 분화 특성에 기여하는 많은 신호 경로는 종양 형성 또는 CSC에서 비정상적으로 활성화되거나 억제됩니다. 

많은 내인성 또는 외인성 유전자와 microRNA가 이러한 복잡한 경로를 조절합니다. 

이러한 신호전달 경로는 또한 CSC에서 사이토카인, 성장 인자, 세포자멸사 유전자, 항세포자멸사 유전자, 증식 유전자 및 전이 유전자와 같은 다운스트림 유전자 발현을 유도할 수 있습니다. 

이러한 신호 경로는 단일 조절자가 아니라 CSC 성장을 조절하는 신호 매개체의 짜여진 네트워크입니다. 

CSC의 Wnt 신호 전달 경로

 

그림 1

암 줄기 세포에서 Wnt/β-카테닌 경로. 

 

표준 Wnt/β-카테닌 경로는 CSC의 만능성을 조절하고 CSC의 분화 운명을 결정합니다. 

Wnt 신호가 없을 때 β-카테닌은 APC와 GSK3β를 포함하는 Axin 복합체에 결합되고 인산화되어 β-Trcp 경로를 통해 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해를 유도합니다. 

그러나 복합체(TAZ/YAP), 긴 비암호화 RNA TIC1 및 단백질(TRAP1 및 TIAM1)은 β-Trcp 경로를 조절합니다. 

Wnt 신호가 있을 때 LRP5/6과 Fzd의 결합은 Axin 복합체의 활성과 β-catenin의 인산화를 억제하여 β-catenin이 핵으로 들어간 다음 TEF/TCF에 결합하여 복합체를 형성합니다.

그런 다음 보조 인자를 모집하여 다운스트림 유전자 발현을 시작합니다.

일부 단백질(DKK2(Dickkopf 관련 단백질 2), DACT1, CDH11, GECG, PKM2, EZH2, CD44v6, MYC 및 TERT), 마이크로RNA(miR-1246, miR-9, miR-92a, miR-544a 및 miR -483-5p) 및 긴 비암호화 RNA(lncR-β-catm 및 lncR-TCF7)는 CSC에서 Wnt/β-카테닌 경로의 활성화를 조절합니다

 

 

줄기 세포 신호 전달 경로 및 전사 회로는 신호 전달 경로의 변경 또는 재활성화와 관련이 있습니다.

종양 휴면은 종양 성장의 지연 현상입니다. 

휴면은 원발성 종양 형성 또는 일부 구성 종양 세포의 확산 중에 발생할 수 있습니다. 

그러나 원발성 종양 휴면과 전이성 휴면은 다른 과정으로 보인다.

어떤 경우에는 TME의 세포가 CSC의 자가 재생 능력을 유지하기 위해 신호 경로를 활성화하는 Wnt 단백질, 분비된 골형성 단백질(BMP) 억제제 및 Delta와 같은 사이토카인을 생성합니다.

Wnt의 활성화는 휴면 CSC의 활성 CSC로의 변형을 유도하여 β-카테닌을 통한 세포 주기 진행을 촉진하고 다운스트림 cyclin D1 및 MYC의 발현을 증가시킨다.  

Wnt 신호는 또한 CSC의 역분화에서 중요한 역할을 합니다. 

Wnt 신호전달은 또한 CSC 세포자멸사를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 

Wnt/β-카테닌 신호전달은 CSC 매개 전이와 관련이 있습니다.

 

데이터는 증폭된 Wnt 신호전달이 자가 재생, 역분화, 세포자멸사 억제 및 CSC의 전이에 중요함을 시사합니다.

CSC의 Notch 신호 경로

Notch는 종양유전자와 억제유전자의 역할을 모두 하는 것으로 알려져 있다. 

Notch는 종양유전자로서 위암 유방암  결장암  췌장암에서 과발현된다. 

대조적으로, Notch 발현은 전립선암,피부암, 비소세포폐암,간암, 및 일부 유방암 에서 하향조절된다 .

Notch가 종양 유전자 또는 종양 억제 유전자로 작용하는지 여부는 미세 환경에 의해 결정됩니다. 

CSC의 Notch 경로에 대한 많은 연구에 따르면 Notch의 활성화는 세포 생존, 자가 재생 및 전이를 촉진하고 세포자멸사를 억제합니다. 

비정상적인 Notch 신호 전달(Notch1 및 Notch4)은 유방 및 HCC 줄기 세포의 자가 재생 및 전이를 촉진합니다. 

그러나 microRNA-34a는 Notch1을 하향 조절합니다.

일부 세포 내 유전자는 Notch 신호 전달 경로도 조절합니다.

MAP17은 PDZ 결합 도메인을 통해 NUMB와 상호 작용하여 자궁 경부 CSC에서 Notch 경로를 활성화합니다.

유도성 산화질소 합성효소는 TACE/ADAM17 활성화를 통해 CD24 + CD133 + 간 CSC 의 자가 재생 능력을 촉진하여 Notch1 신호 전달을 조절합니다.

종양 괴사 인자-α(TNFα)는 구강 SCC 세포에서 Notch1 신호 전달을 활성화함으로써 CSC 유사 표현형을 향상시킵니다.

PER3의 과발현은 결장직장 CSC에서 Notch1 및 Jagged 1의 발현을 감소시킵니다.

또한, KLF4와 BMP4는 또한 유방 CSC에서 Notch1과 Jagged 1을 증가시켜 세포 이동과 침입을 조절합니다.

BRCA1은 유방암 세포 분화의 핵심 조절자입니다.

유사하게, 증가된 Gli3은 또한 Notch2를 증가시켜 구강 SCC에서 세포 증식 및 침입을 촉진합니다.

저산소증/HIF(hypoxia-inducible factor)에 의한 이동 및 침입은 수많은 CSC에서 보고된 잘 알려진 현상입니다. Notch1은 저산소증이 없는 상태에서 난소 CSC의 이동 및 침습을 유도할 수 있습니다.

게다가 HIF-1α/2α는 교모세포종 줄기세포의 자가 재생과 유지를 조절한다.

또한, 증가된 miR-200b-3p는 Notch 신호 전달을 감소시켜 췌장 CSC가 비대칭이 되도록 촉진합니다.

MiR-26a는 골육종 CSC 증식을 억제하기 위해 Jagged 1을 직접 표적화합니다.

 

이러한 연구는 Notch가 CSC의 자가 재생, 성장 및 전이를 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 나타냅니다.

CSC의 Hedgehog 신호 전달 경로

연구는 HH를 신호 경로의 비정상적 활성화가 인간의 암에서 발견 될 수 있음을 확인 하였다, 

Hh 신호 전달은 다양한 유형의 암에서 뚜렷한 기능을 합니다.

종양 발달 동안 Hh 신호전달은 종양 발달 촉진, 종양 성장 촉진, 치료 후 잔류 암세포 조절의 세 가지 주요 역할을 합니다.

Hh 신호전달 성분의 발현 수준은 CSC에서 상대적으로 높다. 

데이터는 증폭된 Hh 신호가 CSC의 자가 재생, 성장 및 전이에 중요하다는 것을 보여줍니다.

 

그림 2

암 줄기 세포의 Hedgehog 신호 전달 경로. 

 

Hedgehog 경로는 줄기 유지, 자가 재생 및 CSC의 재생에 중요한 역할을 합니다. 

분비된 Hh 단백질은 농도 및 시간 의존적 방식으로 작용하여 세포 생존, 증식 및 분화와 같은 일련의 세포 반응을 개시합니다. 

Shh 신호를 받은 후, 막횡단 단백질 수용체 PTCH는 막횡단 단백질 SMO의 억제를 완화하여 Gli1/2가 SUFU에서 분리되고 핵으로 들어가 다운스트림 유전자 전사를 조절하도록 유도합니다. 

Hh 경로가 활성화되는 동안 일부 단백질(IL-6, IL-27, Fbxl17(F-box 및 류신이 풍부한 반복 단백질 17), PPKCI, RARα2, RUXN3, SCUBE2, HDAC6(히스톤 데아세틸라제 6), USP48, CK2α , WIP1, GALNT1, VASH2(바소히빈 2), BCL6, FOXC1(포크헤드 상자 C1) 및 p65), microRNA(miR-324-5p, miR-122,가 Hedgehog 경로에서암 줄기세포 성장에 영향을 준다.

CSC에서 NF-κB 신호 전달 경로

NF-κB 조절의 일차 모드는 세포내 국소화 수준에서 발생합니다. 활성화 단계에서 전사 인자 복합체는 세포질에서 핵으로 이동해야 합니다.

복합체의 활성은 두 가지 주요 경로(표준 NF-κB 신호 및 비표준 NF-κB 신호)에 의해 조절됩니다. 

 

NF-κB 경로는 면역 및 염증 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 

또한, NF-κB 경로는 세포 생존, 증식 및 분화에 관여합니다.

종양 발달 및 진행 과정은 사이토카인, 성장, 혈관신생 인자 및 프로테아제를 생성하여 NF-κB 신호전달을 활성화합니다. 염증은 암의 특징으로 인식되었습니다.

최근 연구에 따르면 NF-κB는 많은 유전자를 조절하며 암의 세포 생존, 증식, 전이 및 종양 형성과 관련이 있습니다.

NF-κB 활성화는 또한 IL-8, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 성장 조절 종양유전자 1과 같은 주요 혈관신생 인자 및 부착 분자의 발현을 직간접적으로 향상시킵니다.

NF-κB 경로는 염증, 자가 재생 또는 CSC의 유지 및 전이를 조절하는 필수적인 연결이 있습니다(그림 3 ).

 

그림 3

암 줄기 세포에서 NF-κB 신호 전달 경로

 

NF-κB 단백질은 전사 인자의 이량체화에 관여하고, 유전자 발현을 조절하며, 염증, 스트레스 반응, 성장 및 CSC의 발달을 포함한 다양한 CSC 생물학적 과정에 영향을 미칩니다. 

NF-κB의 주요 생리 기능은 p50-p65 이량체입니다. 

활성 p50-p65 이량체는 번역 후 변형(인산화, 아세틸화 또는 글리코실화)에 의해 추가로 활성화되고 핵으로 수송되어 다른 전사 인자와 조합하여 표적 유전자의 발현을 유도합니다. 

일부 단백질(CD44, CD146, TNFRSF19, Bmi-1, FOXP3 및 SDF-1)과 microRNA(miR-221 및 miR-222)는 NF-κB 경로를 직접 조절합니다.

또한 일부 단백질(PGE2, GIT-1(G 단백질 결합 수용체 키나아제 상호작용 단백질 1)과 C-C 케모카인 수용체 7(CCR7), TGF-β) 및 miR-491은 ERK 및 MAPK 경로 CSC를 통한 NF-αB 경로에 간접적으로 영향을 미친다.,

 

 

또한, 다른 전사 인자도 NF-κB 경로에 의해 CSC에서 자가 재생 및 전이를 억제합니다. 

FOXP3의 증가된 발현은 다양한 암에서 확인되었습니다.

FOXP3는 NF-κB와 상호 작용하고 NF-κB의 하류에 위치한 COX2의 발현을 억제하며 대장 암 줄기세포의 자가 재생 및 전이에 영향을 미칩니다.

 

항알코올성 약물인 디설피람은 유방 CSC에서 ERK/NF-κB/달팽이 경로를 통해 종양 성장 인자-β(TGF-β) 유도 전이를 억제합니다.

 

Sulforaphane은 NF-κB p65 소단위 전위를 억제하고 p52와 그 전사 활성을 하향 조절하여 삼중 음성 유방 CSC에서 자가 재생을 우선적으로 억제합니다.

 

커큐민은 NF-κB 경로를 억제하여 간세포암종 줄기세포의 증식, 전이 및 세포자멸사를 조절합니다.

 

이 데이터는 증폭된 NF-κB 신호전달이 CSC의 세포자멸사, 증식 및 전이를 조절하는 데 중요하다는 것을 보여줍니다.

JAK-STAT 신호 전달 경로

Janus 키나제/신호 변환기 및 전사 활성화제(JAK-STAT) 신호 전달 경로는 사이토카인에 의해 자극되는 신호 전달 경로입니다. 

이 경로는 세포 증식, 분화, 세포자멸사 및 면역 조절과 같은 많은 중요한 생물학적 과정에 관여합니다. 

다른 신호 경로의 복잡성과 비교할 때 이 신호 경로는 비교적 간단합니다. 

CSC에서 JAK에 대한 연구는 거의 없지만 CSC의 생존, 자가 재생 및 전이에서 JAK/STAT 신호 전달의 역할이 있습니다.

CSC의 TGF/SMAD 신호전달 경로

TGF-β 신호전달 경로는 세포 증식, 분화, 세포자멸사 및 항상성을 포함하여 유기체 및 배아 발달과 관련된 많은 세포 과정에 관여합니다. 

TGF-β 신호 전달 경로는 광범위한 세포 과정을 조절하지만 그 구조는 비교적 간단합니다.

분비 단백질인 Dkk-3는 기질 메탈로펩티다제 9(MMP9) 및 MMP13의 TGF-β 유도 발현을 억제하여 전립선암의 이동 및 침범을 방지합니다.

TGF/Smad는 또한 CSC의 세포 증식에 ​​중요한 역할을 합니다.

CSC에서 TGF/Smad 신호 전달 경로에 대한 연구는 거의 없지만 이 경로는 여전히 매우 중요한 역할을 합니다.

CSC의 PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로

AKT 단백질은 PI3K의 중요한 이펙터이며 PI3K에 반응하여 직접 활성화됩니다. 

AKT의 주요 다운스트림 표적 유전자 중 하나는 보존된 세린/트레오닌 키나제인 라파마이신(mTOR) 복합체의 포유동물 표적입니다. 

PI3K/AKT/mTOR가 암에서 광범위하게 연구되었지만 CSC에 대한 연구는 거의 없습니다

PI3K/Akt/mTOR 신호전달은 난소암 세포 증식과 상피-중간엽 전이에 관여합니다.

이 신호전달 활성화는 또한 전립선 및 췌장 암 줄기세포의 이동과 침습을 향상시킵니다.

 

PTEN의 하향 조절은 PI3K 활성화를 유도하여 CD133 + /CD44 + 전립선암 줄기 유사 세포 집단의 생존, 줄기 유지 및 종양 형성을 촉진 합니다. 

 

또한 일부 연구에서는 mTOR 신호 전달 경로가 CSC의 대사와 밀접한 관련이 있음을 보여주었습니다. 

예를 들어, 낮은 엽산(LF) 스트레스는 활성화된 mTOR 신호 전달 경로를 통해 대사 신호를 재프로그래밍하여 폐암 줄기 유사 세포의 전이 및 종양 형성을 촉진합니다.

그러나 mTOR의 억제제인 ​​말차 녹차(MGT)는 미토콘드리아 대사, ​​해당 작용 및 다중 세포 신호 전달 경로를 표적으로 하여 유방 CSC의 증식을 억제합니다.

PI3K/Akt/mTOR 경로와 CSC 사이의 연관성은 분명합니다.

CSC의 PPAR 신호 전달 경로

PPAR은 또한 레티노산, 스테로이드 및 갑상선 호르몬 수용체와 관련된 핵 호르몬 수용체의 리간드 활성화 전사 인자 슈퍼패밀리의 구성원입니다. 

PPAR은 지질 대사 효소의 전사를 조절하는 지방 센서 역할을 합니다. 

PPARα는 간세포, 심장 근육 세포, 장 세포 및 신장 근위 세뇨관 세포에서 고도로 발현됩니다. 

PPARγ는 지방 조직, 혈관 벽 세포(예: 단핵구/대식세포, EC 및 평활근 세포) 및 심근 세포에서 풍부하게 발현됩니다.

PPARβ는 신체의 거의 모든 조직에서 발현되며, 그 발현 수준은 PPARα 또는 PPARγ보다 높다.

최근 몇 년 동안 PPAR이 에너지(지질 및 당) 대사, 세포 분화, 증식, 세포자멸사 및 염증 반응과 밀접한 관련이 있다는 연구 결과가 있습니다.

 

PPAR은 각 유전자 조절 부위와 증식 반응 요소에 위치한 특정 퍼옥시좀에 결합하여 표적 유전자 발현을 조절하는 긍정적 또는 부정적 효과를 발휘할 수 있습니다.

그들의 천연 리간드는 불포화 지방산, 에이코산 산, 산화된 저밀도 지단백질, 초저밀도 지단백질 및 리놀레산 유도체입니다.

 

AMPK 신호전달 경로(adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase)는 AMP 의존성 단백질 키나아제로 생체 에너지 대사 조절의 핵심 분자이며 당뇨병 및 기타 연구의 핵심입니다.

AMPK는 대사와 관련된 다양한 CSC에서 발현됩니다. 

일부 연구에 따르면 AMPK는 전립선 암 줄기세포가 포도당 균형을 유지하는 데 필요합니다.

따라서 메트포르민은 CSC의 에너지 대사를 조절함으로써 잠재적인 치료제가 될 수 있습니다. 이러한 연구는 PPAR이 CSC의 성장에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다.

CSC의 신호 전달 경로 간의 상호 작용

앞서 언급했듯이 이러한 복잡한 신호 전달 경로는 선형이 아닙니다. 어떤 경우에는 CSC를 조절하기 위해 다양한 경로 사이에서 상호작용이 발생합니다.

Wnt/β-카테닌과 NF-κB 신호전달은 함께 작용하여 CSC의 세포 생존과 증식을 촉진합니다. 

또한, 경로 간의 상호작용은 CSC 집단의 유지를 통해 세포 성장과 전이를 촉진합니다. 

Notch1 및 IKKα의 하향 조절은 NF-κB 활성화를 향상시켜 흑색종 CSC에서 CD133 + 세포 집단 을 촉진합니다 .

IL-6/JAK/STAT3 및 TGF-β/Smad 신호전달은 폐 암 줄기세포의 증식과 전이를 유도합니다

IL-17E는 NF-κB 및 JAK/STAT3 경로를 활성화하여 HCC에서 CSC의 증식을 촉진하고 자가 재생을 유지합니다.

TGF-β1의 활성화는 lncRNA NKILA 발현을 유도하여 NF-κB 신호 전달을 차단하여 유방 CSC의 전이를 억제합니다.

TGF-β는 또한 유방 CSC에서 Wnt5a의 발현을 직접 조절하여 줄기 세포 집단을 제한합니다.

또한 Notch, IKK/NF-κB 및 기타 경로는 CD133 + 피부 SCC 줄기 세포 의 증식과 전이를 함께 조절합니다 .

PI3K/mTOR 신호전달은 STAT3의 발현을 상향 조절하여 유방 암 줄기세포의 생존과 증식을 촉진합니다.

TORC1/2의 억제는 FGF1과 Notch1 발현을 증가시킨다. 

PI3K/AKT/mTOR 및 Sonic Hh 경로는 협력하여 췌장 CSC의 성장을 억제합니다.

상호작용은 CSC의 생존, 자가 재생 및 전이를 조절한다는 것을 보여줍니다.

CSC의 미세 환경

CSC는 접착 분자 및 측분비 인자를 통해 미세 환경과 상호 작용합니다. 미세 환경은 CSC의 자가 재생 및 분화에 적합한 공간을 제공하고 CSC를 유전독성으로부터 보호하며 화학적 및 방사선 내성을 증가시킵니다. TME는 주로 종양 기질, 인접 조직 세포, 미세혈관, 면역 세포 및 면역 분자로 구성됩니다. 415 CSC는 TME의 변화에 ​​적응할 뿐만 아니라 TME에도 영향을 미칩니다. 동시에, 미세 환경은 CSC의 자가 재생을 촉진하고, 혈관신생을 유도하고, 면역 및 기질 세포를 모집하고, 종양 침습 및 전이를 촉진합니다(그림 4 ).

암 줄기 세포의 미세 환경. CSC 미세 환경에서 CSC의 증식,

 

자가 재생, 분화, 전이 및 종양 형성. CSC 미세환경은 주로 혈관 틈새, 저산소증, 종양 관련 대식세포, 암 관련 섬유아세포, 암 관련 중간엽 줄기 세포 및 세포외 기질로 구성됩니다. 

저산소 스트레스 및 기질에 대한 반응으로 이들 세포는 Wnt, Notch 및 기타 신호 경로를 통해 CSC의 성장을 조절하기 위해 성장 인자 및 사이토카인(예: IL-6 및 VEGF)을 유도합니다.

 

혈관 관련 미세 환경 및 CSC

정상 혈관계는 EC, basement membranes, and parietal cells기저막 및 정수리 세포로 구성됩니다. 

EC는 혈관 내부 표면 형성의 기초입니다.

연구에 따르면 교모세포종 줄기세포는 혈관 주위에 위치하며 암 미세혈관 환경의 개념이 처음 제안되었습니다.

 

CSC는 암 혈관 줄기 세포/전구 세포로 분화하고 혈관 신생에 직접 관여하거나 종양의 미세 순환에 직접적으로 관여하는 혈관 형성 모방을 형성합니다.

EC는 또한 Hh 신호전달의 Shh 활성화를 통해 CSC-유사 형질전환 및 세포 성장을 촉진합니다.

더욱이, CSC의 분비된 미세소포는 인간 제대 정맥 EC의 증식을 촉진하고 마우스에서 시험관 내 및 생체 내에서 튜브와 같은 구조를 형성합니다. 

 

혈관 미세 환경은 줄기 세포의 초기 미분화 휴면을 유지하고 CSC의 자가 재생, 침습 및 전이를 지원하고 CSC를 모든 손상으로부터 보호합니다.

CSC와 혈관 사이의 상호작용은 VEGF-Nrp1 루프를 통해 CSC의 자가 재생을 촉진합니다. CSC는 EC로부터 사이토카인 VEGF 및 간세포 성장 인자(HGF)의 분비를 유도함으로써 암 혈관신생을 촉진합니다.

후속 연구에 따르면 인테그린, Notch 및 성장 인자 수용체와 같은 여러 신호가 CSC의 줄기를 유지하기 위해 세포 표면에서 서로 연결되어 있습니다.

저산소증 미세 환경 및 CSC

저산소증은 CSC 형성 및 유지를 위한 핵심 구성 요소입니다.

저산소 미세 환경은 암세포의 미분화 상태를 유지하고 복제 속도를 높이며 CSC의 특정 바이오마커로서 CD133의 발현을 유도합니다.

HIFs 세포의 저산소증 반응성 조절 및 아폽토시스를 억제하는 중요한 전사 인자이다

HIF-1α는 수모세포종과 다형성 교모세포종 에서 CSC의 증식과 운명을 조절하고 NF-κB 경로를 활성화하여 CSC 생존과 종양 형성을 촉진합니다.

HIF-2α는 CSC의 생존과 표현형을 유지합니다.

 

HIFα는 또한 표적 유전자 GLUT1, GLUT3, LDHA 및 PDK1의 발현을 조절합니다. 따라서 CSC는 새로운 세포 에너지 대사 방법에 적응하고 저산소증으로 인한 세포자멸사를 피할 수 있습니다.

 

HIF는 또한 CSC의 줄기를 조절합니다. 이전의 연구는 암줄 기세포가 저산소 조건에서 자기의 지속 가능성을 유지하기 위해 HIF-1α와 HIF-2α 를 활성화시키며, Sox2이와 인 Oct4 유전자를 상향 조절에 의해 여러가지 작용를 발현한다.

더 중요한 것은, HIF-2α에 의한 C-MYC의 활성화는 미분화된 CSC를 보장하기 위해 필요하다는 것입니다. Wnt 및 Notch 신호 경로는 저산소증에 의해 조절되고 EMT를 유도할 수 있으며, 이는 CSC의 줄기를 촉진하고 방사선 요법 및 화학 요법에 대한 침습성과 내성을 증가시킵니다.

HIF-1α는 Notch ICD에 결합하여 전사 활성을 향상시킵니다. 신경교종의 저산소 미세 환경에서 HIF-1α와 HIF-2α 모두 CSC의 자가 재생 및 미분화 상태를 유지하기 위해 Notch 신호 전달 경로가 필요합니다. 

종양 관련 대식세포 및 CSC

대식세포는 타고난 면역 반응의 중요한 구성 요소이며 유연성과 이질성을 가진 세포 그룹입니다.

침윤성 및 염증성 대식세포는 골수 단핵 세포의 전구체에서 유래합니다. 이 전구체 세포는 혈관에서 다양한 조직으로 침투하여 서로 다른 미세 환경에서 서로 다른 아형으로 분화합니다. 

대식세포에는 M1 및 M2 표현형의 두 가지 하위 유형이 있습니다. 

M1 표현형은 항염증 및 항종양 효과가 있으며 인터루킨-1(IL-1), IL-12, IL-23, TNF-α, 케모카인(CXC 모티브) 리간드 5(CXCL5), CXCL9 및 CXCL10같은 염증유발 인자를 분비합니다. 

M2 식세포는 일반적으로 종양 연관된 대식세포 (TAMs)의 표현형 것으로 간주된다 이것은 면역 억제 및 혈관 신생 촉진 효과가 있으며 종양 촉진 세포 유형으로 간주됩니다.

M2 대식세포는 CCL17(CC 케모카인 리간드 17), CCL22 및 CCL24를 분비하고 IL-12의 낮은 발현과 IL-10의 높은 발현을 갖는다. 

대식세포에 의해 분비되는 사이토카인은 다양한 신호 경로를 통해 CSC의 증식, 종양형성 형질전환 또는 세포자멸사에 영향을 미칩니다. 

 

TAM은 CSC 또는 줄기 세포 형질전환과 밀접한 관련이 있습니다.

최근 연구에 따르면 TME와 CSC 간의 상호 작용은 다양한 신호 전달 경로에 의해 조절됩니다.

대식세포는 TGF-β1 신호전달 경로를 통해 신경교종 줄기 유사 세포의 침입을 강화합니다.

암 관련 섬유아세포 및 CSC

CAF는 TME의 가장 중요한 구성요소 중 하나이며 종양 발달 및 전이에 중요합니다.

기질에서 이들 세포의 기원은 완전히 명확하지 않습니다. 

현재 연구에서는 5가지 가능한 원인이 있다고 가정합니다.

(1) 숙주 기질에서 섬유아세포의 전이; transference of fibroblasts in the host stroma; 

(2) EMT; 

(3) 혈관주위 세포의 전환분화; transdifferentiation of perivascular cells

(4) EMT; 및 (5) 골수에서 유래한 MSC의 분화.

또한 CAF는 평활근 세포, 혈관주위 세포, 지방 세포 및 면역 세포와 같은 다른 세포 유형에서도 파생됩니다. 다른 출처의 CAF 기능에 차이가 있는지 여부는 분명하지 않습니다. 

CAF는 세포-세포 상호작용과 사이토카인, 케모카인 및 염증 매개체와 같은 다양한 침습성 분자의 분비를 통해 암세포 성장에 영향을 미칩니다. 

 

TME의 CAF는 CSC의 생성 및 유지에 없어서는 안될 역할을 합니다.

CAF는 암세포를 CSC로 변형시킵니다. 

암 관련 MSC 및 CSC

MSC는 높은 자기 재생 능력과 다방향 분화 가능성을 가지고 있습니다.

MSC는 또한 손상된 부위와 종양 조직으로 특이적으로 이동하며 시험관 내에서 쉽게 분리 및 확장됩니다. MSC는 종양 발달을 촉진할 뿐만 아니라 , 암세포 성장을 억제합니다.

ECM에서 골 중간엽 줄기 세포는 NF-κB 경로를 활성화하고 CXCL12, CXCL7, IL-6/IL-8과 같은 다양한 사이토카인과 케모카인을 분비하여 CSC 표현형을 유도합니다.

IL-6/STAT3 및 Notch 신호 전달을 통한 MDSC와 CSC 간의 상호 작용은 유방암의 진행에 중요합니다. 

세포외 기질 및 CSC

ECM은 간엽 및 상피 혈관에 있는 기질의 불용성 구조적 구성요소입니다. 

ECM에는 콜라겐, 엘라스틴, 아미노글리칸, 프로테오글리칸 및 비콜라겐 당단백질이 포함됩니다.

현재 증가하는 증거는 ECM이 정적, 자가 재생 및 분화의 세 가지 생물학적 상태에서 줄기 세포의 균형을 조절하는 줄기세포의 필수적인 부분임을 보여줍니다. 시험 관내 및 생체 내 실험 ECM 수용체가 CSC를 응집시키며 약물 내성을 유도할 수 있음을 보여 주었다

ECM의 Fibronectin, vimentin, collagen, proteoglycan은 TME의 FGF, HGF, VGF, BMP, TGF-β와 같은 cytokine과 결합하여 활성을 조절한다.

ECM의 히알루론산은 CD44 수용체에 대한 리간드이며 상호 접촉 중에 CSC 줄기의 획득 및 유지를 조절할 수 있습니다.

ECM은 또한 분자 MMP3를 통해 Wnt 리간드 Wnt5b에 결합하고 유선 상피 줄기 세포의 확장 및 증식을 유도합니다.

또한 ECM의 테나신 C는 Wnt 및 Notch 신호 경로의 활성을 증가시켜 유방 CSC의 안정성을 유지합니다. 519

TME 및 CSC의 엑소좀

엑소좀은 다양한 형태의 살아있는 세포(직경 30~100nm)에서 분비되는 나노소포로 말초혈액, 타액, 소변, 복수, 흉수, 모유 및 기타 체액에 널리 분포한다. 

엑소좀에는 많은 수의 기능성 단백질, RNA, 마이크로RNA, DNA 단편 및 기타 생리활성 물질이 포함되어 있습니다. 이러한 생리활성 물질은 세포 간의 물질 이동 및 정보 교환을 매개하여 세포의 생리적 기능에 영향을 줍니다.

암세포가 분비하는 엑소좀은 혈관신생을 촉진합니다,

종양 관련 섬유아세포의 분화를 유도하고,TME의 면역 조절에 참여하고, 전이 전 미세 환경을 조절합니다. 임상 분석에 따르면 엑소좀은 암세포에서 더 높은 수준으로 방출됩니다. 

최근 연구에 따르면 MSC에서 lipid rafts지질 뗏목의 세포내이입은 엑소좀의 분비 증가와 관련이 있습니다.

엑소좀 신호전달은 CSC와 정상 줄기세포의 상호작용을 매개하여 종양 발생과 종양 발달을 조절합니다.

엑소좀은 또한 Wnt, Notch, Hippo, Hh 및 NF-κB와 같은 특정 신호 전달 경로를 표적으로 하여 CSC 성장을 조절합니다.

CSC는 엑소좀 신호 전달과 주변 미세 환경 간의 상호작용을 통해 세포 증식 및 자가 재생을 촉진합니다.

또한 엑소좀은 EMT를 매개하거나 Wnt 경로, Notch 경로, Hh 경로 및 세포를 CSC로 전환하는 기타 경로와 같은 줄기 세포 관련 신호 전달 경로를 조절하여 줄기 세포 표현형을 재생합니다.

엑소좀은 낮은 면역원성, 생체적합성, 용이한 생산, 세포독성, 용이한 저장, 높은 약물 로딩 용량 및 긴 수명과 같은 많은 장점을 가지며 암 치료에 이상적인 약물 운반체가 되었습니다

결론 및 전망

우리는 CSC가 자기 재생 능력과 분화 가능성을 가진 작은 암 세포 집단이라고 결론지을 수 있습니다.

따라서 종양 재발, 전이, 이질성, 다제 내성, 및 방사선 내성을 부여합니다. 

 

그러나 CSC를 효과적으로 제거하기 위해 해결해야 할 여러 장애물도 있습니다. 

 

첫째, 특정 유형의 종양에서 많은 CSC의 특성이 잘 확인되지 않았습니다.

 

둘째, CSC에 대한 대부분의 연구는 적응 면역 체계가 없는 면역 결핍 마우스에서 수행되기 때문에 이러한 모델은 임상에서 종양의 생물학적 복잡성을 요약하지 않습니다.

 

셋째, CSC는 생존을 유지하는 특정 주변환경에 존재합니다. 그러나 분리된 CSC는 미세 환경이 부족한 대부분의 최신 연구에서 사용됩니다.

 

넷째, CSC 미세환경의 환경적 요인이 잘 이해되지 않고 있으며, TAM/CAF와 CSC 간의 관계가 잘 연구되지 않았다.

 

다섯째, CSC는 정상 줄기 세포와 일부 신호 전달 경로를 공유하기 때문에 CSC에 기여하는 모든 조절 인자가 암 치료에서 치료 표적으로 사용하기에 적합하지 않습니다. 

 

여섯째, CSC가 활성화되어야 하는지 또는 정지되어야 하는지는 암 치료에서 열린 질문입니다.

 

일곱째는, 새로운 신호 및 RNA 편집, 같은보다 규제 수준, 후성 유전학,및 세포 대사는 또한 암줄 기세포의 stemness에 기여하기 때문에 암 치료에 고려되어야한다. 

 

여덟째, CSC 신호전달을 표적으로 하는 일부 억제제는 특이적이지 않아 새로운 억제제를 설계해야 한다.

 

아홉째, CSC를 표적으로 하는 천연물에 대해서도 향후 연구해야 한다.마지막으로, CSC의 미세 환경을 표적으로 하는 새로운 방법도 유망하며 탐구할 필요가 있습니다.