암 줄기 세포를 표적으로 하는 천연물 2

2015

Natural Products That Target Cancer Stem Cells

https://ar.iiarjournals.org/content/35/11/5773

Natural Products That Target Cancer Stem Cells

 

그림 1.

암 줄기 세포(CSC)의 분자 신호 전달 및 이러한 분자 표적에 대한 천연 화합물의 효과

 

알파벳; 아데노신 삼인산(ATP) 결합 카세트, ABCB1/G2; ABC 서브패밀리 B/G 구성원 ½, AP1; 활성제 단백질 1, BAD; 세포 사멸의 BCL2 관련 작용제, APC; 선종성 용종증 대장균, BCL XL; B 세포 림프종 초대형, BNIP3; BCL2/아데노바이러스 E1B 19kDa 상호작용 단백질 3, CSC(들); 암 줄기 세포(들), DAPK1; 사망 관련 단백질 키나제 3, DLK1; 델타-유사 1 상동체, GRB2; 성장 인자 수용체-결합 단백질 2, GSKb; 글리코겐 합성효소 키나제 3 베타, Hh; 고슴도치,FRs2: 섬유아세포 성장 인자 수용체 기질 2, FN1; 피브로넥틴 1, HBP1; HMG-Box 전사 인자 1, HSP90; 열 충격 단백질-90, IKB; B-세포에서 Kappa Light Polypeptide Gene Enhancer의 억제제, JUN; Jun Proto-Oncogene, LGR4; G 단백질 결합 수용체 4, MAML1을 포함하는 류신이 풍부한 반복 Mastermind-Like 1, MAPK; Mitogen-Activated Protein Kinase 1, MDR, 다중 약물 내성; 10월 1일; 옥타머 결합 전사 인자 1,p53: 단백질 53 PI3K; 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제, 촉매 서브유닛 알파, PTEN; 포스파타제 및 텐신 상동체 RAS; 쥐 육종 바이러스성 종양유전자 동족체, RIN1; Ras 및 Rab 인터랙터 1, RAF1; Raf-1 원종양유전자, 세린/트레오닌 키나제, STAT; 신호 변환기 및 전사 활성화제; SMO; 매끄럽고 곱슬거리는 클래스 수용체, SUFU; 융합 동족체의 억제제, SOS; Sevenless Homolog의 아들, SMO; 매끄럽고 곱슬거리는 부류 수용체, TNF; 종양 괴사 인자, TRAIL; 종양 괴사 인자-관련 아폽토시스 유도 리간드, WNT; 날개 없는형 MMTV 통합 사이트 패밀리. 종양 괴사 인자, TRAIL; 종양 괴사 인자-관련 아폽토시스 유도 리간드, WNT; 날개 없는형 MMTV 통합 사이트 패밀리. 종양 괴사 인자, TRAIL; 종양 괴사 인자-관련 아폽토시스 유도 리간드, WNT; 날개 없는형 MMTV 통합 사이트 패밀리.

Isothiocyanates. 

브로콜리와 새싹과 같은 십자화과 야채에는 글루코시놀레이트에서 효소적으로 가수분해되는 설포라판을 비롯한 이소티오시아네이트가 들어 있습니다( 85 ). 

식이 이소티오시아네이트 설포라판은 GSK3, JNK 및 PKC(단백질 키나제 C)를 포함한 여러 키나제 및 기질의 인산화를 변경하는 것으로 나타났습니다( 86 ). Sulforaphane은 또한 유방 CSC를 표적으로 하는 것으로 나타났으며 AKT, phospho-GSK3β 및 β-catenin의 감소와 관련이 있었습니다( 87 ). 

 

Sulforaphane은 동물 모델에서 화학적으로 유도된 암으로 인해 발생하는 문제에서 강력한 화학 예방 활성을 보여주었습니다( 88 ). 

Kalifatidis et al., sulforaphane은 TRAIL 활성화 NF-κB 신호 전달을 방해하여 종양 괴사 인자 관련 세포 사멸 유도 리간드(TRAIL)에 대한 췌장 CSC의 내성을 제거할 수 있다고 보고했습니다( 89 ). 

따라서 그들은 sulforaphane과 TRAIL의 조합이 췌장 CSC를 표적으로 하는 유망한 전략이 될 것이라고 결론지었습니다. 

설포라판은 또한 전립선암과 결장암 세포에서 NF-κB 기능을 하향 조절하는 것으로 보고되었습니다( 90 ). 

설포라판은 난소, 전립선 및 결장직장암에서 AKT 경로를 하향 조절하는 것으로 보고되었으며 PI3K/AKT 경로는 GSK3β의 인산화를 통해 β-카테닌 다운스트림 이벤트를 촉진함으로써 유방 줄기 CSC를 조절하는 것으로 입증되었습니다( 77 ). 

 

Isoflavones. 

최근 연구에서 제니스테인을 포함한 식이성 대두 이소플라본의 섭취는 유방암 위험 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다( 93 ). 

대두 이소플라본 제니스테인은 다양한 유형의 암에 강력한 항증식 효과가 있는 것으로 나타났습니다.

대두 이소플라본은 AKT 및 Forkhead Box O 3a(FOXO3a)의 인산화를 억제하고 GSK3β의 발현을 향상시켜 전립선암 세포에서 β-카테닌의 인산화를 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다( 95 ). 

Genistein은 E-cadherin을 상향 조절함으로써 유선 상피 세포에서 WNT 다운스트림 표적 유전자의 β-카테닌 매개 발현을 약화시키는 것으로 보고되었습니다( 96 ). 

 

Montales et al.은 CSC/전구 세포의 식이 매개 표적화 가능성을 보여주는 대두 이소플라본 제니스테인 및 블루베리 폴리페놀산에 의한 인간 유방암 세포의 유방권 형성 억제를 보여주었습니다( 97 ). 

Ning et al. , 제니스테인 유도체의 활성을 조사하고 FOXM1 의 하향 조절에 의해 매개되는 난소 CSC의 특정 억제를 관찰 했습니다 ( 98 ).

Polyphenols.

녹차 추출물에서 발견되는 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)를 포함한 폴리페놀 카테킨은 다양한 유형의 암에 대한 화학 예방 활성을 입증했습니다( 99 ). 

EGCG는 NF-κB 활성, 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK) 경로, 활성 단백질-1(AP1) 활성 및 EGFR 매개 다운스트림 신호 전달 경로 등 을 억제하는 것으로 나타났습니다 . ( 100 ). 

EGCG의 여러 메커니즘이 WNT 억제에서 작동할 수 있습니다. 

 

EGCG는 WNT 억제제 HMG-box 전사 인자 1( HBP1 )의 mRNA를 안정화시켜 WNT 신호 전달을 차단 하여 유방암 세포 증식 및 침습성을 감소시키는 것으로 나타 났습니다 ( 101). 

다른 보고서에서는 EGCG가 간모세포종에서 내인성 WNT 억제제 단백질 분비된 프리즐드 관련 단백질 1(SFRP1)을 활성화하는 것으로 나타났습니다( 102 ). 

EGCG 처리된 Apc Min/+ 마우스 에서 분리된 선종은 인간 결장암을 요약하기 위한 벤치마크 유전자 변형 모델로, β-카테닌의 핵 유입 감소, pAKT 수준 감소 및 선종 크기 감소로 입증된 바와 같이 종양 형성 억제를 나타냈습니다( 103 ). 

EGCG는 또한 췌장암 세포에서 열 충격 단백질 90의 샤프론 기능을 억제하여 AKT 신호 전달을 하향 조절하는 것으로 나타났습니다( 104 ). 

EGCG는 ATP 또는 인터루킨 1β(IL1β) 활성화를 억제하여 NF-κB 활성을 부정적으로 조절하는 것으로 보고되었습니다( 105). 

Shh 발현과 Hedgehog 신호 전달 경로는 여전히 EGCG의 표적으로 평가되고 있지만, 수많은 보고서에서 다양한 암 유형에서 CSC를 특이적으로 조절하는 EGCG의 능력을 보여주었습니다.

 

사포닌은 다양한 식물 종에서 풍부하게 발견되는 배당체입니다. 

Platycodon grandiflorum 뿌리의 사포닌은 인간 폐암 A549 세포에서 PI3K/AKT, ERK1/2 및 SMAD2/3 경로의 억제를 통해 형질전환 성장 인자 β1(TGFβ1) 유도 상피-중간엽 전이 를 억제했습니다( 35 ).

 

케르세틴은 다양한 과일, 채소, 잎 및 곡물에서 발견되는 폴리페놀 플라바노이드입니다. 

Wang et al. , 쥐의 인간 전립선암 이종이식편에서 케르세틴과 녹차 투여의 협력 효과를 조사했습니다. 

종양 성장의 억제는 ABCC1을 포함한 중요한 줄기 세포 마커에 대한 수많은 효과와 함께 두 화합물의 투여 효과와 상관관계가 있었습니다. 

카테콜 -O- 메틸 트랜스퍼라제 및 ABCC1 유전자 발현의 정량적 실시간 중합효소 연쇄 반응(qTR-PCR) 분석 은 케레세틴/녹차의 공동 투여에 의한 이들 유전자의 협력적 하향 조절을 밝혀냈습니다.

 

커큐민. 향신료 심황( Curcuma longa ) 에서 추출한 커큐민 은 다양한 암 유형에서 다중 신호 경로를 조절하는 것으로 보고되었습니다. 

커큐민은 인유두종 바이러스(HPV) 관련 자궁경부암 세포에서 IκBα의 26S 유도 분해의 하향 조절을 통해 전염증성 전사 인자 NF-κB 를 차단했습니다 ( 110 ). 

식도 편평 상피암은 CSC의 존재로 인해 예후가 좋지 않은 공격적인 암입니다( 111 ).  

커큐민 생존 세포주는 ALDHA1 + 및 CD44 + 세포 집단 에서 상당한 손실을 보여 천연 제품에 의한 CSC 집단의 선택적 표적화를 나타냅니다. 

더욱이, 커큐민 치료에서 살아남은 YES-2(인간 편평상피암) 세포주의 종양 구체 형성 능력은 처리되지 않은 모 세포주의 능력보다 현저히 낮았습니다.

Yu et al. , 커큐민을 5-플루오로우라실 또는 옥살리플라틴과 결합하고 CT 제제에 내성을 갖는 결장암 세포주에서 CD44 및 CD166과 같은 CSC 마커에 의해 확인된 CSC 집단의 유의한 억제를 관찰했습니다.

유사하게, CT 제제 dasatinib과 조합된 커큐민은 내화학성 결장암에서 mRNA 수준에서 ALDH, CD44, CD133 및 CD166 마커를 하향 조절했습니다( 12 ).

 

Gingerol은 생강에서 풍부하게 발견되며 비분지형 알킬 사슬의 길이에 따라 화학 구조가 다릅니다. 

6-Gingerol은 전이 과정의 다양한 단계에 영향을 주어 암 화학 예방 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있습니다( 114 ). 

6-진저롤로 처리된 MDA-MB-231 세포는 기질 메탈로프로테아제 MMP2 및 MMP9의 감소를 보였고 세포 접착, 이동, 침입 및 증식과 관련된 과정에서 약물에 대한 호의적인 반응을 나타냈습니다( 115 ).

 6-gingerol을 처리한 인간 대장암 세포의 성장 정지 및 세포 사멸은 단백질 분해와 β-카테닌, PKC 및 GSK3β 경로를 포함한 여러 메커니즘에 의해 발생하는 것으로 나타났습니다( 116).

CSC 하위 집단에 대한 6-gingerol 테스트가 필요한 것으로 보입니다. 

 

Shogaol(6-쇼가올)은 생강의 성분입니다. 

shogaol의 유도체인 3-Ph-3-SG는 MDA-MB-231 및 MCF-7 유방암 세포에서 Phorbol 12-myristate 13-acetate(PMA) 활성화 MMP9 발현을 억제하는 것으로 나타났습니다( 117 ). 

침습은 NF-κB 및 핵 호흡 인자 2 - Kelch-유사 ECH 관련 단백질 1(NRF2-KEAP1) 신호 전달 경로의 조절을 통한 세포 보호 효과의 발휘에 의해 억제되었습니다.

 

테르페노이드 페놀릭 알데히드인 gossypol은 일반적으로 면실 식물( Gossypium ) 에서 라세미 혼합물로 분리됩니다 . CSC 관련 경로에서 gossypol의 종양 억제 특성은 BCL-2 및 BCL-xL, ( 118 ), p53 유도 ( 119 ) 및 심지어 VEGF 혈관 신생 ( 120 ) 의 항 세포 사멸 기능의 차단에 기인합니다. 

 

Psoralea corylifolia 의 종자에서 발견되는 천연 페놀 화합물인 Psoralidin 은 Notch1의 하향 조절에 의해 MDA-MB-231에서 파생된 ALDH + 유방 CSC 의 성장 정지를 유도하는 것으로 나타났습니다 ( 123 ).

빈카 알칼로이드. 

유력한 빈카 알칼로이드인 Vinorelbine은 유방 CSC에 대한 가능한 치료법으로 제안되었습니다( 124 ). 그러나 비노렐빈으로 치료받은 환자로부터 얻은 결장직장암 선별검사는 종양의 관해 및 암세포의 재발을 나타냈습니다. . Notch 신호 전달 경로와 mTOR 신호 전달이 이러한 효과의 원인이 될 수 있다고 제안되었습니다( 125 ).

Sesquiterpene lactones. 

Parthenolide는 식물 피버퓨( Tanacetum parthenium ) 에서 자연적으로 발생하는 Germacranolide 클래스의 세스퀴테르펜 락톤입니다 . 

Guzman et al. , AML 및 CML에서 파생된 CSC에 대한 파르테놀라이드의 활성 조사( 126). 파르테놀라이드는 정상 조혈 세포를 보존하면서 1차 인간 AML 세포 및 돌풍 위기 CML 세포에서 상당한 세포자멸사를 유도했습니다. NOD/SCID 마우스에서 파르테놀라이드는 확립된 화학요법 약물인 시토신 아라비노사이드와 비교할 때 AML 전구 세포 및 줄기 세포 집단을 우선적으로 표적화하는 것으로 나타났습니다. 

NF-κB의 억제, p53의 proapoptotic 활성화 및 활성 산소 종의 증가는 이러한 CSC에 대한 파테놀라이드 활성에서 저자가 인용한 요인입니다. 

 

Galiellalactone은 자낭균 Galiella rufa 균주 에서 분리할 수 있는 곰팡이 대사 산물입니다 . 

Hellsten et al. , 갈리엘라락톤이 CSC-유사 ALDH +를 억제함을 보여주었다

Polyynes

팔카리놀(Falcarinol)과 팔카린디올( Falcarindiol )은 인삼과 관련된 당근, 파슬리, 악마의 곤봉( Oplopanax horridus ) 에서 추출한 폴리아세틸렌 입니다.

 Yoshida et al. , 팔카린디올이 ATP 비경쟁적 방식으로 GSK3β를 억제할 수 있음을 입증했습니다( 128 ). 

팔카리놀 유도체는 Tan et al. , 유방암 저항성 단백질(ABCG2)의 강력한 억제제가 됩니다( 81 ). 

Tables

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