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ferroptotic 세포 죽음의 메커니즘.
시스템 xc-는 세포내 Glu를 세포외 공간으로 수송하고 세포외 Cys2를 세포로 수송한 다음 GSH 합성을 위해 Cys로 변형된다.
GPX4는 PUFAs-OOH의 PUFAs-OH로의 내인성 중화를 감소시켜 궁극적으로 ROS 축적을 줄입니다.
과도한 철분은 ferroptosis 실행의 기초입니다.
순환된 철은 Fe3+의 형태로 트랜스페린과 결합한 후 TFR1에 의해 세포로 들어갔다.
Fe3+ 형태의 철은 산화철 환원효소 STEAP3에 의해 Fe2+ 형태의 철로 탈산된다.
궁극적으로 Fe2+는 DMT1에 의해 매개되는 엔도솜에서 세포질의 불안정한 철 풀로 방출되었습니다.
ferroptosis의 조절 네트워크.
PHKG2, IREB2 및 CISD1은 철 대사 균형 기능에 의해 ferroptosis에서 중요한 역할을 합니다.
HSP27의 인산화는 세포골격 매개 철 흡수를 차단하여 페로프토시스 저항성을 유도합니다.
EGLN1은 HIF 1α를 제한하여 LSH 발현을 상향조절할 수 있습니다.
LSH는 SCD1, GLUT1 및 FADS2를 포함한 대사 관련 유전자에 영향을 주어 페로프토시스를 억제합니다.
또한, protein kinase C-매개 HSPB1은 ROS 생성을 억제하고 철 흡수를 감소시켜 ferroptosis의 음성 조절인자입니다.
p62-Keap1-Nrf2 경로는 Nrf2 표적 유전자인 HO-1, FTH1 및 NQO1을 조절하여 ferroptosis에 대해
중요한 역할을 합니다.
AMPK 매개 BECN1 인산화 및 BAP1은 시스템 xc-활성을 직접 억제하여 ROS 수준과 ferroptosis를 증가시킵니다.
CD44v와의 MUC1-C 결합은 시스템 xc-의 안정성을 촉진합니다.
CDO1의 억제는 GSH 수준을 회복하고 ROS를 증가시킵니다.
메티오닌은 GPX4 생합성에 필수적인 황 전달 경로를 통해 Sadenosylhomocysteine 및 Cys로 전환될 수 있습니다.
IPP와 CoQ10은 GPX4 합성을 촉진하는 MVA 경로의 중요한 산물입니다. FIN56 치료는 또한 SQS를 조절하여 CoQ10을 감소시킵니다.
VDAC2/3 및 CARS는 ferroptosis의 양성 조절자입니다.
ROS 축적은 ACSL4 및 LPCAT3에 의한 PUFA의 활성화를 필요로 합니다.
LOX는 인지질 PUFA의 과산화를 직접 촉매합니다.
necroptosis, parthanatos 및 pyroptosis와 같은 Ferroptosis는 모두 프로그램된 괴사에 속하며,
이는 유전적으로 암호화된 세포 기계의 특정 프로그램에 의해 세포를 질서 있는 방식으로 파괴합니다.
Ferroptosis와 apoptosis: 스위치, 시너지 또는 길항?
표준 종양 억제 단백질 P53은 세포 주기 정지 및 세포 사멸 유도에 의한 종양 형성을 방지하는 것 외에도 특정 조건에서 페로프토시스를 유도할 수 있습니다.
아르테수네이트 및 에라스틴과 같은 페로옵토시스 제제는 P53에 독립적인 방식으로 P53 상향조절된 세포자멸사 조절인자 (P53 upregulated modulator of apoptosis(PUMA)의 발현을 순차적으로 촉진하는 UPR(unfolded protein response)을 유도할 수 있습니다.
PUMA는 세포 사멸을 촉진하는데 있어서 사멸제 종양 괴사 인자-관련 apoptosis-inducing ligand(TRAIL)의 기능을 향상시킬 수 있습니다(그림 4).
TRAIL-유도 세포자멸사에 대한 ferroptosis 에이전트 매개 감작의 이러한 관찰은 TRAIL과 결합된 ferroptosis 유도제가 종양 제거 효능을 강력하게 증가시킬 수 있음을 의미합니다.
또 다른 의견은 ferroptosis의 자극과 관련된 대사 또는 기타 변경이 생화학 적으로 apoptosis 발생을 차단한다는 것입니다.
시스테인(Cys) 결핍으로 인해 ferroptosis에 노출된 세포는 세포 내 글루타티온(GSH)의 정상 수준의 약 10%를 가지고 있습니다.
환원형태의 GSH는 카스파아제-3 및-8의 캐스케이드 활성화에 필요할 수 있습니다.
따라서 세포의 GSH 결핍은 카스파제를 올바르게 활성화할 수 없습니다.
tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)
P53 upregulated modulator of apoptosis (PUMA)
암에서 ferroptosis, apoptotic 및 autophagy 사이의 상호작용.
Autophagy는 다양한 경로를 통해 ferroptosis에 대한 세포 감수성을 조절할 수 있습니다.
Erastin, artesunate, MON-P53 및 Cysteine은 ferroptosis와 apoptosis를 밀접하게 연결합니다.
ELAVL1은 BECN1 mRNA의 3'-비번역 영역의 F3 내의 AU가 풍부한 요소에 결합하여 자가포식을 촉진했습니다. BECN1은 시스템 xc의 직접 차단을 통해 ferroptosis를 촉진할 수 있습니다.
Autophagy는 ferroptosis를 촉진하기 위해 ferritin을 분해합니다.
Autophagy는 리소좀 의존적 분해 경로입니다.
이 연구는 자가포식 경로의 활성화가 페리틴을 분해한 다음 암세포에서 페로프토시스를 유발할 수 있다는 데이터를 제공했습니다.
autophagy에 의한 ferritin은 Ferritinophagy는 ferroptosis를 유도하는 데 중요합니다
추가 연구에 따르면 상향 조절된 (ELAVL1)의 자극으로 인한 BECN1 생성이 에라스틴 또는 소라페닙에 의한 페로프토시스에서 자가포식의 활성화를 담당하는 것으로 나타났습니다.
Autophagy는 lysosomal ROS의 생성을 통해 ferroptosis에 기여할 수 있으며 NCOA4 매개 ferritinophagy를 통해 사용 가능한 불안정한 철을 제공할 수 있습니다.
그리고 autophagy의 약리학적 차단은 암세포에서 약물 유발 페로프토시스를 약화시킵니다.
페리티노파지에 대한 선택적 화물 수용체인 (NCOA4)의 차단은 페리틴 분해를 억제하고 페로프토시스를 억제합니다.
반대로, NCOA4 과발현은 페리틴 분해를 강화한 다음 ferroptosis를 유발합니다.
Autophagy는 NCOA4 매개 ferritinophagy를 통해 ferroptosis의 과정에 사용 가능한 불안정한 철을 공급합니다.
이러한 결과는 ferroptosis와 apoptosis 사이의 분자 상호작용을 밝혀냈고, ferroptosis는 autophagic 세포 사멸 과정입니다.
그러나 ferroptosis가 없는 경우 철은 ROS 축적을 매개하고 자가포식을 촉발한 다음 자가증autosis을 초래합니다.
Ferroptosis와 autophagy는 시라메신과 라파티닙 치료로 유방암 세포에서 별도로 세포 사멸 발생을 유발할 수 있습니다.
그러나 이와 대조적으로 Buccarelli et al. 퀴나크린을 사용한 자가포식의 차단은 ferroptotic 세포 사멸을 통해 테모졸로미드에 대한 교모세포종 줄기 세포(GSC) 감수성을 향상시킬 수 있다고 보고했습니다.
다양한 유형의 조절된 세포 사멸 메커니즘이 독특한 형태학적 및 생화학적 특성을 갖지만 조절자와 이러한 다양한 과정의 구성 요소 사이에 일부 상호작용이 여전히 존재합니다.
ferroptosis의 경로는 미토콘드리아 손상으로 수렴되는 Bcl-2 계열 단백질의 pro-apoptotic 구성원인 (BID)를 transactivate함으로써 oxytosis의 경로와 연결되었습니다.
MiR137은 apoptosis, autophagy 및 ferroptosis 사이의 중심 매개체로 확인되었습니다.
HSPB1은 자가포식과 ferroptosis를 제어하는 데 중요한 작은 열 충격 단백질입니다.
Erastin은 HL-60 세포주에서 ferroptosis와 necroptosis를 동시에 유도할 수 있습니다.
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https://www.hindawi.com/journals/omcl/2019/5080843/
세포 사멸에서 ROS의 생성과 지질 과산화.
(a) ROS의 생성 ROS는 NADPH 산화효소, 크산틴 산화효소 및 미토콘드리아 전자 수송 사슬을 통해 주로 형성되는 슈퍼옥사이드 라디칼에서 파생됩니다. 인지질을 함유한 고도불포화지방산은 Fenton 화학반응에 의해 알콕실(RO · ) 라디칼을 생성할 수 있습니다 .
(b) 지질 과산화의 산물은 다른 경로를 통해 세포자멸사와 자가포식을 유도합니다.
(c) GPX4 활성이 감소하고 GSH가 고갈되면 지질 과산화가 발생하여 결과적으로 페로프토시스가 발생합니다.
항산화 시스템은 ROS 유발 지질 과산화로부터 세포를 보호합니다.
ROS, 지질 과산화 및 세포 사멸 사이의 관계.
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우발적 인 세포 사멸과 조절 된 세포 사멸 간의 상호작용.
그림은 우발적인 세포 사멸(괴사, 종양)과 조절된 세포 사멸(아폽토시스, necroptosis, pyroptosis, feroptosis 및 autophagic 세포 사멸) 사이의 일부 상호작용의 지점을 보여줍니다.
Caspase-3, caspase-1, cathepsin, iron, calpain은 각각 apoptosis, pyroptosis, necroptosis, pyroptosis, ferroptosis 및 autophagy에 관여합니다.
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ferroptosis와 apoptosis, necroptosis, autophagy 의존적 세포 사멸 및 pyroptosis 사이의 상호작용.
a. ferroptosis와 apoptosis 사이의 상호작용.
갈산의 기아 및 치료 및 방사선 조사는 ROS를 상향 조절하고 ROS는 차례로 세포 사멸 및 페로토시스(지질 ROS를 통해)를 유도합니다.
ROS는 PI3K/Akt 경로에 의해 억제되는 TRIP-Br1에 의해 감소됩니다.
PUFA는 PPARγ/SDC-1 경로를 통한 세포자멸사뿐만 아니라 지질 ROS의 형태로 페로프토시스를 유도합니다.
지질 ROS는 danshen 및 PEITC에서 각각 DT에 의해 억제되는 GPX4 및 GSH에 의해 감소됩니다.
DT와 PEITC는 또한 apoptosis를 유도합니다.
P53은 BAX, APAF-1, PUMA, p53AIP1, PIDD 및 NOXA와 같은 유전자를 조절하여 SLC7A11을 억제하여 ferroptosis를 유도하고 apoptosis를 유도합니다.
b. 시스틴 기아는 GSH의 감소와 세포 내 ROS의 후속 증가를 유도하여 ferroptosis를 유발합니다.
증가된 ROS는 또한 RIPK1/RIPK3/MLKL 경로를 통해 괴사를 유도합니다.
TRIP-Br1은 ROS 생성을 억제하여 ferroptosis와 necroptosis를 억제합니다.
또한 MLKL은 GCN2/eIF2α/ATF4 경로를 통해 CHAC1을 상향 조절하고 CHAC1은 GSH 수준을 감소시킵니다.
상향 조절된 RIPK3은 유방암 세포가 시스틴에 의존하게 하고 시스틴 결핍 시 괴사 및 페로프토시스를 겪습니다.
c. Siramesine과 lapatinib은 세포의 ROS를 상향 조절하여 ferroptosis와 autophagy를 모두 유도합니다.
d DHA는 유방암 세포에서 ferroptosis와 pyroptosis를 모두 유발합니다.
CHAC1은 GSH 수준을 감소시킵니다.
상향 조절된 RIPK3은 유방암 세포가 시스틴에 의존하게 하고 시스틴 결핍 시 괴사 및 페로프토시스를 겪습니다.
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