ferroptosis 후성 유전 적 조절자와 대사 변화

2020

The epigenetic regulators and metabolic changes in ferroptosis-associated cancer progression

미토콘드리아는 시스테인 결핍으로 인한 페로프토시스에 중요한 역할을 합니다.

미토콘드리아는 ferroptosis 경로의 가장 하류인 glutathione peroxidase-4(GPX4) 억제가 아닌 시스테인 결핍에 의해 유도된 ferroptosis에서 중요한 역할을 합니다.

시스테인 결핍은 미토콘드리아 막 과분극과 과산화지질 축적으로 이어진다. 

미토콘드리아 TCA 주기 또는 전자 수송 사슬(ETC)의 억제는 미토콘드리아 막 과분극, 과산화 지질 축적 및 페로프토시스를 완화합니다.

Glutaminolysis(aplerosis의 주요 원인)는 TCA 주기의 ferroptotic 기능을 통해 ferroptosis에 관여합니다. 

중요하게도, TCA 주기 구성요소이자 종양 억제인자인 푸마르산 수화효소 기능의 상실은 시스테인 결핍 유도 페로프토시스에 대한 내성을 부여합니다.

따라서 미토콘드리아 TCA 주기와 ETC 작용은 강력한 ferroptosis에 필수적입니다.

소포체(ER)는 ferroptosis에 관여합니다.

모든 세포에 있는 모든 지질 이중층의 절반 이상을 포함하는 ER은 다른 세포 소기관의 대부분의 막에 대한 지질 공급원이며 페로프토시스 개시에 중요할 수도 있습니다. 

ER 내강은 산화적 환경이며 산화 스트레스의 결과로 ferroptosis를 유발할 수 있습니다

 

ferroptosis에서 세포 소기관의 알려진 기능. 

 

미토콘드리아에서 글루타민은 산화적으로 인산화되어 ROS 생성에 기여합니다. 

ER 스트레스 반응은 GPX4 분해에 관여하는 PERK-eIF2α-ATF4 경로에 의해 매개되어 궁극적으로 산화 손상을 억제합니다. 

리소좀에서 MEK-ERK 경로를 통한 ferroptosis에 STAT3 매개 카텝신 B 발현이 필요합니다. 

한편, HSP90, CDDO, HSC70 및 Lamp-2a에 의해 조절되는 샤페론 매개 자가포식(CMA)은 GPX4의 분해를 촉진합니다. 

골지체에서 골지질 교란 화합물은 GSH 및 ACSL4의 억제제인 ​​ARF1과 SLC7A11의 활성화제를 억제하여 ROS를 증가시킵니다.

Ferroptosis는 리소좀 세포 사멸 과정입니다

리소좀은 ferroptosis를 포함한 다양한 방법을 통해 항상성을 유지하기 위해 필수 영양소의 분해 및 재활용을 위한 가수분해효소(예: 카텝신 계열)를 포함합니다.

리소좀 세포 사멸 과정으로서의 페로프토시스는 신호 변환기의 활성화와 전사 3(STAT3) 매개 카텝신 B(리소좀 세포 사멸의 매개체) 발현의 활성화를 필요로 합니다[

리소좀에서 발생하는 또 다른 경로는 페로프토시스에도 참여합니다. 

세포 리소좀 매개 분해 메커니즘인 샤페론 매개 자가포식(CMA)은 ferroptosis의 실행에 관여합니다

ferroptosis와 관련된 골지 스트레스

골지 스트레스는 인간 세포의 ferroptosis에서 역할을 합니다

ferroptosis의 억제제는 Golgi 분산으로부터 세포를 보호하고 여러 Golgi 스트레스 인자에 대한 반응으로 단백질 분비를 억제합니다. 

ferroptosis에 대한 신호 전달 경로의 효과

두 가지 중심적인 생화학적 사건, 즉 세포 내 철 축적과 지질 과산화가 있으며, 이는 페로프토시스를 유발합니다. 

통합 신호 네트워크는 세포 외 또는 세포 내 자극에 의해 생성된 세포 내 철 축적, 지질 과산화 및 ROS를 매개하여 페로프토시스에서 중요한 역할을 합니다.

철 매개 산화 스트레스

철에 의해 촉진되고 철 생물독성을 담당하는 펜톤 반응은 세포 단백질, 지질 및 DNA를 손상시키는 하이드록실 라디칼을 생성할 수 있습니다

지질 과산화 매개 세포독성

인지질 이중층은 생체막의 기본 구조입니다.

다중불포화 지방산 함유 인지질(PUFA-PL)은 지질 과산화를 통한 페로프토시스에 연루되어 있습니다.

산화된 PUFA-PL은 효소적[ACSL4(acyl-coA synthetase long-chain family member 4) 및 LPCAT3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3)를 포함하는 리폭시게나제 의존적 효소 경로의 활성화] 및

비효소적(비 -효소 자유 라디칼 연쇄 반응) 경로를 통해 지질 과산화수소를 생성합니다.

 

항산화 이벤트는 또한 페로프토시스에서 중추적인 역할을 합니다. 

ferroptosis 반작용 산화 방어 네 가지 범주로 나누어 질 수있다 :

1) 펜톤 반응의 예방, (철분 저장을 통하여) 

2) 글루타티온(GSH)의 생성과 같은 자유 라디칼의 소거 또는 제거

3) GPX4의 활성화와 같은 독성 산화 생성물로 인한 손상 복구

4) NFE2L2/NRF2(핵인자, erythroid 2 like 2) 의존성 항산화 단백질 발현의 상향조절ㅍ및 열 충격 반응의 활성화 와 같은 적응 반응

 

전반적으로 ferroptosis를 다른 유형의 RCD와 구별하기 위해서는 지질 과산화 경로와 항산화 시스템 사이의 명확한 관계를 이해하는 것이 중요합니다.

p53 매개 ferroptosis

p53은 세포 성장, 대사, 분화 및 사멸의 필수 조절자입니다. 

TP53(종양 단백질 p53)은 종양 억제제로서의 기능으로 유명합니다. 

최근 몇 년 동안 많은 연구에서 대사 기능, 세포 사멸, 성장 정지에서 중추적인 역할에 대한 증거를 제공 했으며 p53이 ferroptosis를 제어하는 ​​데 양방향 역할을 함을 나타냅니다.

p53은 여러 접근법을 통해 암 세포를 선택적으로 고갈시키기 위해 ferroptosis를 촉진할 수 있습니다.

p53은 글루타민 분해 와 관련된 유전자 GLS2 (글루타미나제2)를 표적으로 하며, 페로프토시스에도 관여합니다.

SOCS1(사이토카인 신호전달 억제인자 1)은 p53의 일부 표적 유전자의 발현을 조절함으로써 세포를 페로프토시스에 민감하게 할 수 있습니다.

 

반면에 p53은 다른 암세포(예: 대장암)의 ferroptosis도 억제합니다.

p53의 손실은 세포핵에서 디펩티딜-펩티다제-4(DPP4)의 축적을 방지하고, 원형질 막에 DPP4와 NOX1(NADPH 산화효소 1)의 복합체 형성에 기여하여 지질 과산화를 강화하여 결과적으로 페로프토시스를 유도한다. 

대조적으로, 전사 독립적인 방식으로 DPP4 활성을 차단함으로써, DPP4-TP53 복합체의 형성은 에라스틴에 의한 페로프토시스를 제한한다.

또한 야생형 p53의 안정화는 ferroptosis의 발병을 연기하며,

이러한 지연은 또한 세포 내 GSH의 느린 고갈 및 독성 지질 ROS의 축적이 감소와 관련됩니다.

NFE2L2/NRF2 매개 ferroptosis

많은 병리학 적 상태는 산화 환원 항상성의 불균형과 관련이 있습니다.

ferroptosis를 억제하는 ECAD 유도 Hippo 신호 전달 경로

인간 상피암 세포에 대한 그룹 테스트에서 ferroptosis는 세포 밀도에 의존하여 세포 간의 상호 작용을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 

E-cadherin(ECAD)은 상피 세포에서 세포간 접촉의 매개에서 중요한 역할을 합니다.

ECAD 발현은 세포 합류 수준과 긍정적으로 연관되어 있으며 세포간 이량체화를 촉진하여 NF2 매개를 통해 Hippo 신호 전달 경로를 유도합니다.

ferroptosis의 대사 경로 조절

VDAC는 ferroptosis에 세포를 민감하게 합니다

미토콘드리아 막 단백질이 페로프토시스에 중요함을 나타냅니다.

그러나 VDAC2와 VDAC3가 ferroptosis에 필수적인지 여부는 추가 조사가 필요합니다. 

세포는 미토콘드리아 DNA의 고갈에도 불구하고 ferroptosis 활성화제에 민감합니다. 

미토콘드리아 ROS를 유도하는 일부 다른 화합물은 페로프토시스를 유도하지 않는 것으로 보입니다. 

이러한 사실은 모두 페로프토시스에서 미토콘드리아의 중요성을 뒷받침하지 못합니다.

그럼에도 불구하고 ferroptosis 유도는 미토콘드리아 기능 장애와 관련이 있습니다.

-요약하면, ferroptosis 및 ferroptosis가 촉진되는 조건에서 VDAC의 역할은 추가 조사가 필요합니다.

SLC7A11(system x c − )은 공통 표적으로서 ferroptosis에서 중요한 역할을 합니다.

시스템 xc -는 기능적 서브유닛인 SLC7A11(용질 운반체 패밀리 7 멤버 11)과 조절 서브유닛인 SLC3A2(용질 캐리어 패밀리 3 멤버 2)로 구성된 아미노산 안티포터로, 글루타메이트의 1:1 역수송을 통하여 시스틴을 세포로 가져옵니다.

주요 내인성 항산화제인 GSH의 합성은 GCL(글루타메이트-시스테인 리가제)의 활성에 달려 있습니다. 

시스템 x c - 의 억제는 그 활성을 억제하여 세포 내 GSH의 고갈을 초래하여 더 높은 수준의 과산화지질에 기여하여 페로프토시스를 유발합니다

시스템 x c - 의 light Chain인 xCT 는 NRF2에 의해 조절됩니다

GPX4는 ferroptosis를 억제합니다

GPX4는 세포에서 지질 과산화물을 감소시키고 세포가 생존하도록 도울 수 있는 GSH 과산화효소의 구성원입니다.

GPX4의 결핍은 인지질 하이드로퍼옥사이드를 증가시키고 리폭시게나제 매개 지질 과산화를 촉진하여 궁극적으로 페로프토시스를 유발합니다.

GPX4는 정상보다 암 조직에서 더 많이 발현되며 활성 후성 유전적 변형을 통해 환자의 예후와 부정적으로 연관됩니다.

GPX4는 GPX4 억제에 의한 (ferroptosis)에 본질적인 취약성이 있는 투명 세포 암종(CCC)과 같은 일부 치료가 어려운 암에서 잠재적인 치료 표적이 될 수 있다는 점은 주목할 가치가 있습니다. 

신장 CCC에서 HIF-2α-HILPDA 축은 GPX4 억제 유도 ferroptosis에 대한 CCC의 민감도에 기여합니다

HIF-2α(저산소증 유도 인자-2α)는 SFA/MUFA(포화 지방산/단일불포화 지방산)보다 PUFA-TAG/인지질을 선택적으로 풍부하게 하는 능력이 있는 저산소증 유도성 지질 방울 관련 단백질(HILPDA)의 발현을 활성화합니다.

지질을 억제하고 GPX4의 다운스트림인 세포에서 다중불포화 지질을 풍부하게 하는 ATGL(지방 트리글리세리드 리파제) 활성을 억제합니다. 

이러한 발견은 ferroptosis와 관련된 암을 포함한 질병의 치료에 대한 새로운 관점을 제공합니다.

글루타민과 시스테인은 모두 페로프토시스에 중요합니다.

글루타민과 시스틴은 글루타티온(GSH) 합성에 필요한 두 가지 아미노산으로, ROS 축적 감소를 비롯한 지질 대사 장애로 인한 페로프토시스를 예방합니다

분명히 시스테인 결핍은 ferroptosis로 이어집니다

Gln의 감소는 세포의 시스틴 기아와 밀접하게 관련되어 위에서 언급한 바와 같이 페로프토시스에 기여할 수 있습니다.

중요하게도, 종양 억제인자이자 TCA 주기 구성요소인 푸마르산 수화효소의 기능 상실은 시스테인 결핍으로 인한 페로프토시스에 대한 내성을 부여합니다.

또한, 글루타미나제(GLS)는 Gln을 글루타메이트(Glu)로 전환합니다.

GLS2 매개 글루타민분해에 의해 생성된 Glu는 α-케토글루타레이트 생성에 기여하며, 이는 페로프토시스를 유발할 수 있습니다.

글루타민분해의 차단은 동일한 억제 효과를 가졌으며, 이는 다운스트림 TCA 주기 중간체를 공급함으로써 상쇄되었습니다. 

다양한 대사 경로에 관여하는 두 가지 중추 성분인 글루타민과 시스틴도 페로프토시스에 중요합니다. 

MIR137 및 GLS2와 같은 많은 분자와 단백질은 이들의 발현을 조절할 수 있으며, 이는 글루타민과 시스틴이 페로프토시스의 잠재적인 공통 경로일 수 있음을 나타냅니다.

다중불포화지방산의 과산화는 페로프토시스와 밀접하게 연관되어 있습니다.

ALOXE3, ALOX5, ALOX12, ALOX12B, ALOX15 및 ALOX15B를 포함한 리폭시게나제는 아라키돈산(AA)에서 류코트리엔 생성에 관여하는 비헴 철 효소 계열입니다. 

ALOX12는 p53 의존성 ferroptosis에서 필수적인 기능을 가지고 있습니다. 

p53은 SLC7A11의 발현을 전사적으로 억제하여 ALOX12 기능을 활성화하여 ROS 스트레스 시 ALOX12 의존성 페로프토시스를 유발합니다.

또한 다중불포화지방산(PUFE)이 페로프토시스에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. 지질 과산화물이 세포에 치명적인 수준으로 축적되면 ferroptosis가 발생합니다.

lipoxygenases에 의한 PUFA 산화는 또한 GPX4 억제에 필수적이며, 이는 ferroptosis를 유발합니다

분명히, lipoxygenase는 ferroptosis와 밀접하게 관련되어 있지만 ferroptosis와 관련된 lipoxygenase와 그 대사 산물의 정확한 메커니즘은 추가 조사가 필요합니다.

ACSL4는 ferroptosis와 관련이 있습니다.

소포체와 미토콘드리아 외막에서 발현되는 ACSL1, ACSL3, ACSL4, ACSL5, ACSL6을 포함한 인간 ACSL 계열은 지방산을 촉매하여 아실-CoA를 형성할 수 있습니다.

ACSL4는 AA 및 AdA(아데노신 데아미나제)와 같은 긴 다중불포화 지방산을 선호합니다

ACSL4를 과발현하면 ferroptosis가 촉진됩니다. 반대로 ACSL4를 녹다운 하면 ferroptosis를 예방하고 GPX4 결핍으로 인한 ferroptosis를 억제합니다

ferroptosis에 NFS1 및 ISC의 참여

철-황 클러스터(ISC)는 산화 손상에 민감한 다양한 효소에서 단백질 보조 인자로 기능합니다. 

NFS1(시스테인 탈황효소)은 ISC를 합성하기 위해 시스테인에서 황을 얻을 수 있는 효소입니다.

ISC는 미토콘드리아에서 발견되며 전자 전달에 중요한 역할을 합니다. 

시스테인 수송의 억제와 협력하는 NFS1의 억제는 ferroptosis를 유발할 수 있습니다.

 ISC의 결핍은 철-기아 반응을 일으키고, GSH 생합성의 억제와 함께 ferroptosis를 유도합니다.

이 결과는 ferroptosis에서 NFS1 및 ISC의 참여를 보여줍니다.

 

 

요약하면, 수많은 분자와 대사 경로가 ferroptosis의 조절에 관여합니다. 

지질 과산화는 그들의 일반적인 경로입니다. 

시스테인 환원 및 GPX4 환원에 의해 유도된 지질 과산화에 대한 연구가 가장 광범위하며, 둘 다 GSH가 산화된 글루타티온으로 전환되는 것을 억제할 수 있습니다. 

시스테인이 고갈되면 GSH 합성이 감소합니다. 

시스템 x c - 는 시스테인의 흡수를 증가시켜 GSH의 합성을 촉진하고, ATF3 및 Glu와 같은 분자는 이 복합체를 억제하여 ferroptosis를 촉진합니다.

시스템 x c -에 의해 조절되는 시스테인과 달리, GPX4는 HIF-2α-HILPDA 축과 같은 다른 경로에 의해 매개됩니다.

또한 A20-ACSL4 축에 관여하고 세포막의 지질 성분을 변경할 수 있는 ACSL4는 ferroptosis의 또 다른 중요한 조절 인자입니다.

참고로, 히스톤 변형 및 microRNA 매개 유전자 침묵과 같은 후성 유전적 조절도 페로프토시스에서 중요한 역할을 합니다. 대체로 ferroptosis의 대사 조절은 복잡한 네트워크입니다. (그림  2 ).

 

 

ferroptosis의 대사 경로. 

 

ferroptosis의 과정에서 지질 과산화는 ferroptosis를 유발하는 데 중요한 역할을 합니다. 

많은 수의 분자가 동일한 단백질을 조절하여 페로프토시스에 참여하여 유사한 다운스트림 경로를 생성합니다. 

예를 들어, p53, BAP1, ATF3, 인산화된 BECN1 및 에라스틴과 SLC7A5의 조합은 SLC7A11의 발현 또는 활성화를 억제하여 세포에서 시스테인과 GSH를 고갈시킵니다. 

FINO2 및 RSL3과 같은 일부 다른 분자는 세포에서 GPX4를 억제합니다. 세포에서 GSH 또는 GPX4의 감소는 지질 과산화에 기여하여 궁극적으로 ferroptosis를 초래합니다. 

MIR137은 SLC1A5를 억제하고 ferroptosis에도 관여하는 세포에서 Gln, Glu 및 α-KG를 감소시킵니다. 

cadherin-NF2-Hippo-YAP 신호 축은 ferroptosis에 관여합니다. 

miRNA-17-92는 A20-ACSL4 축을 표적으로 하여 세포의 ferroptosis를 방지합니다. 

Sp1에 의해서도 조절되는 ACSL4는 세포에서 5-HETE와 긴 다중불포화 ω6 지방산의 발현을 조절하여 페로프토시스 조절에 참여한다

ferroptosis의 후성 조절 인자

DNA 메틸화, 히스톤 변형 및 비암호화 RNA를 포함한 후성 유전적 조절인자는 유기체의 유전자 전사, 세포 운명, 발달 과정 및 면역 세포 발달을 결정합니다

림프구 특이적 헬리카제(LSH)는 ferroptosis를 억제하는 후성적 조절자 역할을 합니다.

lncRNA는 ferroptosis를 촉진하는 후성 유전적 조절자 역할을 합니다.

 

Deubiquitinase는 ferroptosis를 촉진하는 후성 조절 인자로 작용합니다.

 

셀레늄은 ferroptosis를 차단하는 후성 유전적 조절자 역할을 합니다.