ferroptosis의 분자 메커니즘과 암 치료에서의 역할

2019

Molecular mechanisms of ferroptosis and its role in cancer therapy

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jcmm.14511

 

 

ferroptosis 유도의 메커니즘. 

 

시스템 x c의 억제 -세포 시스테인을 박탈하여 GSH 결실 및 GPX4 비활성화를 유발합니다. 

GSH는 cysteinyl-tRNA 합성효소에 의해 억제되는 transsulphuration 경로를 통해 메티오닌으로부터 합성될 수 있습니다. 

RSL3은 GPX4와의 공유 결합에 의해 GPX4의 활성을 억제합니다. GPX4 비활성화는 지질 과산화물의 축적과 최종 페로프토시스로 이어집니다. 

글루타민분해에 관여하는 효소(GLS2 및 GOT1)는 ferroptosis 과정을 조절합니다. 

트리카르복실산(TCA) 주기는 세포의 GSH 상실을 촉진하고 시스테인 결핍과 함께 ​​페로프토시스를 유발합니다. 

미토콘드리아 유전자(ACSF2, CS)는 모두 페로프토시스 조절에 관여합니다. 

ferroptotic 시약에 의해 유도된 ER 스트레스는 ATF4 의존적 CHAC 1 발현을 통해 ferroptosis를 촉진합니다. 

리소좀은 또한 자가포식 과정 또는 카텝신 B 방출을 통한 ferroptosis 유도에 관여합니다.

 

2.2.1 시스테인 대사는 ferroptosis 개시에서 중심적인 역할을 합니다

System x c - 는 1:1 비율로 글루타메이트를 교환하여 주위환경 중 시스테인의 주요 형태인 시스틴을 세포로 수송합니다. 

시스템 x c - 의 억제는 세포 시스테인을 박탈하여 GSH 합성에 사용할 수 없도록 합니다(그림 1 ).

GSH는 세포 항산화 방어에서 중요한 역할을 합니다. 

GSH의 고갈은 지질 ROS, 단백질 또는 막 손상의 축적 및 후속 ferroptotic 세포 사멸로 이어집니다

 

β-mercaptoethanol은 시스템 xc-를 우회하여 세포로 운반되는 시스틴을 시스테인으로 변화시킵니다. (그림 1 ). 일부 세포 유형은 에라스틴 유발 세포 사멸에 내성이 있는데, 이는 이들 세포가 대체 수단을 통해 시스테인을 얻을 수 있기 때문일 수 있습니다. 

2.2.2 GPX4 비활성화는 과산화지질 축적의 원인이 됩니다.

GPX4는 효소 활성으로 지질 과산화물의 독성을 방지하고 막 지질 이중층의 항상성을 유지할 수 있습니다(그림 1 ). GSH는 과산화물을 알코올로 촉매하는 GPX4의 보조인자입니다.

시스테인 결핍으로 인한 GSH 고갈은 GPX4를 직접 비활성화하고 후속적인 페로프토시스 유도로 이어집니다(그림 1 ). 

2.2.3 다른 암 세포주에서 ferroptotic 화합물의 선택적 치사율

Ferroptosis는 처음에 RAS 돌연변이 암세포에서 정의되었습니다. RAS 돌연변이가 있는 많은 다른 유형의 암세포가 페로프토시스 유도에 대한 민감성을 나타냅니다. RAS 신호 전달과 ferroptosis 사이의 밀접한 관계에 대한 한 가지 설명은 RAS의 활성화가 트랜스페린 수용체 1(TFR1)의 활성화와 철 저장 단백질의 억제를 통해 세포 내 철을 증가시킬 수 있다는 것입니다. 돌연변이된 RAS 유전자는 ferroptosis 개시에 필수적인 것으로 보입니다. 

RAS 유전자 돌연변이가 없는 일부 암 유형은 또한 ferroptosis 유도에 민감합니다. 

연구원들은 조혈 및 림프구, CNS, 자율신경절, 난소, 연조직, 신장 및 뼈 조직에서 유래한 암세포주가 4가지 자화체 시약에 가장 민감하다고 결론지었습니다. 

식도, 상부 호흡기, 위, 췌장, 유방, 피부 및 대장에서 유래한 세포주는 일반적으로 4가지 ferroptotic 시약에 둔감했습니다. 

비-상피 기원의 암 세포주는 상피 기원의 암 세포주보다 ferroptotic 시약에 더 민감했습니다. 

높은 중간엽 상태에 있는 암세포는 ferroptosis를 겪을 가능성이 더 큽니다.

2.2.4 글루타민분해는 시스테인 결핍으로 인한 ferroptosis 개시에 필수적입니다

글루타민은 글루타민분해와 트리카르복실산(TCA) 회로를 통해 분해됩니다..

TCA 주기 동안 글루타민분해 대사산물 αKG 또는 그 하류 대사산물이 페로프토시스 유도에 필요하다는 추가 증거가 있습니다(그림 1 ).

glutaminolysis에 관여하는 여러 효소가 ferroptosis 개시에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다. 

트랜스아미나제는 트랜스아미네이션 과정을 통해 글루타메이트를 αKG로 전환합니다. 트랜스아미나제의 억제제인 ​​아미노옥시아세테이트(AOA)는 MEF에서 ferroptosis를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.

그러나 ferroptosis 조절에서 glutaminolysis의 역할은 더 복잡합니다. 

글루타메이트 탈수소효소 1(GLUD1)은 글루타메이트 탈아미노화를 통해 글루타메이트를 αKG로 전환합니다. 그러나 GLUD1의 RNAi 매개 녹다운은 ferroptosis 개시를 억제하는 데 실패했습니다. .

글루타미나제 1(GLS1)과 글루타미나제 2(GLS2)는 모두 글루타민을 글루타메이트로 전환하는 것을 촉매합니다. 

연구에 따르면 GLS2만이 ferroptosis의 조절에 관여한다는 것이 입증되었습니다(그림 1).

시스테인 결핍 상태에서 글루타민분해는 미토콘드리아 호흡을 촉진하고 GPX4에 의해서 GSH의 급속히 고갈되어 강력한 ferroptosis를 유도합니다. 그러나 glutaminolysis가 억제되면 GSH 전환율이 느려지고 cysteine이 결핍되어도 ferroptosis가 유도되지 않는다. (그림 1)

대부분의 암세포에서 생체 에너지 요구 사항을 충족시키기 위해 증가된 글루타민분해가 관찰되었습니다. 

그러나 높은 글루타민분해율은 암세포에서 페로프토시스 유도를 촉진하는 역할에 대한 암세포의 취약성을 보여주었다. 

시스테인 결핍과 결합된 글루타민분해는 강력한 ferroptotic 세포 사멸을 유도하고 항종양 전략에 혁명을 일으킬 것입니다.

 

 

철 대사 및 지질 과산화물 축적. 

 

트랜스페린은 TFR1 매개 세포내이입에 의해 철을 세포 내로 수송한다. 

Ferroportin은 세포 내 철분을 내보내고 감소시킵니다. 

세포 철은 DNA 합성, 전이, 세포 주기 진행, 혈관 신생 또는 미토콘드리아 철 대사와 같은 정상적인 생활 과정에 관여합니다. 

페리틴은 세포의 철 저장 단백질입니다. 

Fenton 반응에는 유리 철만이 관여합니다. 

Fe 2+ 는 Fenton 반응과 지질 산화를 통해 지질 과산화물 축적을 촉진합니다. 

IRP1/2는 mRNA의 3' 또는 5' UTR과 결합하여 철 대사 유전자를 조절합니다

 

2.2.5 PUFA와 세포 철은 지질 과산화물 축적에 필수적입니다

다중불포화지방산은 세포막의 유동성을 증가시키고 원래의 생명체가 환경에 적응하는 데 중요합니다. 그러나 PUFA는 세포 내 ROS에 의해 산화될 수 있으며 페로프토시스 유도를 촉진하는 지질 과산화물을 생성할 수 있습니다(그림 1 및 2 ).

lipoxygenases(LOXs)의 활성은 PUFA 함유 인지질을 pro-ferroptotic 지질 과산화로 촉매할 수 있습니다. GPX4 억제 유도 페로프토시스를 촉진하는 리소포스파티딜콜린 아실트랜스퍼라제 3(LPCAT3) 및 아실-CoA 합성효소 장쇄 패밀리 구성원 4(ACSL4)의 두 가지 지질 대사 조절인자를 확인했습니다.

ACSL4 및 LPCAT3의 촉매 기능은 막 인지질 삽입 및 다중불포화 지방산 리모델링을 담당합니다(그림 2 ).

ACSL4의 녹아웃은 GPX4 결핍에 의해 유도된 페로프토시스에 대한 현저한 내성을 초래했습니다. 

 

철은 DNA 합성, 전이, 세포원 진행 또는 혈관신생에 관여하는 많은 효소의 필수 구성요소 역할을 합니다(그림 2 ). 그러나 철은 산화환원 활성 시약이기도 하며 Fenton 반응을 통해 ROS 생성을 촉진합니다(그림 2 ). 유리 철 요구량은 ferroptosis의 기본 속성이며 거의 모든 지질 과산화물은 철 킬레이트제에 의해 감소될 수 있으며 철 대사 과정을 ferroptosis 개시와 밀접하게 연결합니다.

일련의 유전자가 철 대사에 관여합니다. 

IRP1 및 IRP2는 세포 내 철의 센서이며 일련의 철 대사 유전자의 발현을 제어하여 철 수송, 저장 및 회전율을 제어합니다.

Transferrin은 철의 운반체이며 TFR1에 의한 인식을 통해 세포외 환경에서 세포로 철을 가져옵니다(그림 2). 

트랜스페린과 TFR1은 모두 IRP1과 IRP2의 표적이며 ferroptosis 유도에 필요합니다.

페리틴은 또한 IRP1 및 IRP2의 표적입니다. 

페리틴은 유리 철에 결합하여 이를 사용할 수 없게 하여 페로프토시스를 예방하는 기능을 합니다. Ferroportin은 세포에서 철을 내보내는 역할을 하며 ferroptosis의 음성 조절자입니다(그림 2 ).

철 킬레이터는 항종양 전략 개발에 오랫동안 적용되어 왔습니다. 

2.3 ferroptosis 조절과 관련된 다양한 세포 소기관의 새로운 역할

스트레스 조건에서 세포 소기관의 기능 장애는 세포 사멸 과정을 촉진합니다. 

미토콘드리아, 리소좀 및 소포체(ER)는 모두 ferroptosis 조절에서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었습니다. 

2.3.1 ferroptosis에서 미토콘드리아의 역할

미토콘드리아는 세포의 에너지 공급자이며 오랫동안 프로그램된 세포 사멸 과정과 밀접한 관련이 있는 것으로 여겨져 왔습니다. 그럼에도 불구하고 ferroptosis에서 미토콘드리아의 역할은 여전히 ​​논란의 여지가 많습니다.

미토콘드리아가 시스테인 결핍으로 인한 ferroptosis에만 역할을 하고 GPX4 억제로 인한 ferroptosis에는 역할을 하지 않는다는 것을 보여주었습니다. 이는 미토콘드리아가 시스테인 결핍 조건에서 GSH의 고갈을 촉진하기 위해 GPX4의 상류에서 기능하기 때문일 수 있습니다(그림 1 ).

모든 발견은 미토콘드리아를 ferroptosis 유도와 밀접하게 연결합니다. 

2.3.2 ferroptosis에서 리소좀의 역할

리소좀은 또한 ferroptosis 유도에 역할을 합니다. 리소좀 활성 억제제는 리소좀 ROS와 ferroptotic 세포 사멸과 관련된 ROS 파열을 모두 예방할 수 있습니다. 리소좀 활성은 트랜스페린의 세포내 수송 또는 페리틴의 자가포식 분해를 약화시켜 세포내 철 공급에 영향을 미칩니다(그림 1 ).

최근 연구에서는 ferroptosis를 autophagic 세포 사멸로 인식했으며, 이는 lysosome이 단백질 응집체의 autophagic 분해를 위한 주요 소기관이기 때문에 ferroptosis에서 lysosome의 중요한 역할을 추가로 드러냅니다.

Autophagy는 ROS 생성과 과산화지질의 축적을 촉진하는 기능을 할 수 있습니다. 

NCOA4 매개 ferritinophagy를 통한 페리틴의 분해는 ferroptosis 유도를 위해 철을 방출합니다(그림 1 ). 

NCOA4 녹다운은 페리티노파지(ferritinophagy)를 감소시키고 유리 철을 사용할 수 없게 하여 ROS의 축적을 없애고 페로프토시스 유도를 감소시킵니다.

그러나 autophagy의 직접적인 결과로 ferroptosis를 입증하는 증거가 여전히 부족합니다.

2.3.3 ferroptosis의 ER

소포체 스트레스는 다양한 병리학적 조건에서 유도되며 세포 사멸 과정과 밀접한 관련이 있습니다. ER 스트레스 반응 유전자는 세포자멸사 또는 자가포식 과정을 촉진합니다. 

2.4 ferroptosis 조절의 신호 전달 경로

이러한 주요 ferroptosis 개시 신호 외에도 여러 경로가 ferroptosis 조절에 관여합니다. 우리는 암 진행과 관련된 이러한 ferroptotic 신호 전달 경로를 요약하고 암 치료에서의 잠재적인 적용을 밝힙니다(표 1 ). 

 

표 1. 암세포의 ferroptosis 조절제

   효과                      레귤레이터                                                         대상메커니즘 

페롭토시스 촉진제	p53	SLC7A11	시스템 x c - 억제
	HO-1	햄 분해	세포 내 철분 가용성
	안티센스 lncRNA as-SLC7A11	SLC7A11	시스템 x c - 억제
	G3BP1 상호작용 lncRNA	p53 활성화	시스템 x c - 억제
	Hspb1	액틴 역학	세포 내 철분 가용성
	팬시2	GPX4; 철 대사 유전자	세포 철 가용성; GPX4 억제
페롭토시스 억제제	미르-137	글루타민 수송체 SLC1A5	글루타민분해
	Nrf2	철 대사 유전자; SLC7A11; HO-1	시스템 x c - 억제; 세포 내 철분 가용성
	p53	DPP4 활성 억제; CDKN1A/p21의 활성화	지질 과산화; 세포 서클 체포
	HO-1	/	/

2.4.1 Nrf2

Nrf2는 산화 및 친전자성 스트레스에 반응하여 철 대사 유전자를 조절하는 전사 인자입니다. 

Nrf2의 활성화는 철 저장을 촉진하고 세포 철 흡수를 감소시키며 ROS 생산을 제한합니다. 

따라서 Nrf2는 ferroptosis를 부정적으로 조절하고 암 진행을 촉진합니다.

시스템 x c - 의 핵심 구성 요소인 SLC7A11 도 Nrf2의 대상이며 Nrf2가 활성화되면 상향 조절됩니다.

2.4.2 P53

P53은 다양한 스트레스 자극에서 활성화되는 종양 억제 유전자입니다. 

P53은 SLC7A11의 전사 억제자로서 ferroptosis에 관여하여 시스테인 수입을 손상시키고 ferroptosis 개시를 촉진합니다. P53은 다른 프로그램된 세포 사멸 과정에도 관여합니다.

GLS2는 ferroptosis의 조절과 p53-dependent ferroptosis의 촉진에 관여하는 또 다른 p53 표적 유전자입니다. 

그러나 p53이 DPP4 활성의 억제 또는 CDKN1A/p21의 전사 활성화를 통해 ferroptosis를 억제할 수 있다는 증거도 있으며, 이는 다른 조건에서 ferroptosis 유도에서 p53의 이중 역할을 암시합니다.

2.4.3 Haeme oxygenase-1

Haeme oxygenase-1은 전사 인자 Nrf2와 소포체 관련 분해 경로(ERAD)에 의해 조절될 수 있습니다.

강화된 HO-1 활성은 세포 철 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다. .

HO-1의 상향 조절은 헴 분해를 강화하고 세포 내 철 분포를 변화시킬 수 있습니다.

HO-1 활성화는 철 과부하 및 과도한 ROS 생성 및 지질 과산화를 통해 ferroptosis를 유발합니다.

그러나 ferroptosis 조절에서 HO-1의 역할은 더 복잡합니다.

ferroptosis 유도에서 HO-1의 이중 역할을 제안합니다.

2.4.4 FANCD2

Ferroptosis는 전통적인 암 요법으로 인한 골수 손상과 관련이 있습니다. 

FANCD2는 DNA 손상 복구에 관여하는 핵 단백질이며 골수 손상 동안 페로프토시스 유도에 대한 역할이 최근에 검증되었습니다.

FANCD2는 골수 기질 세포의 ferroptosis로부터 보호하는 것으로 밝혀졌습니다.

페로프토시스 억제에서 FANCD2를 강조하고, FANCD2를 기반으로 한 치료 전략의 개발은 암 치료의 부작용으로 고통받는 환자에게 도움이 될 것입니다. 

2.4.5 BECN1

BECN1은 거대자가포식의 핵심 조절자이며 자가포식소체 형성을 위한 초기 자가포식 유도 단계 동안 기능합니다.

BECN1 은 S90/93/96에서 AMPK에 의한 인산화 상태에 따라 시스템 x c - 의 핵심 구성요소인 SLC7A11과 상호작용합니다 (그림 1 ). BECN1 및 SLC7A11 간의 상호 작용은 Xc시스템의 활성을 억제하여 시스테인 수입을 방지하고 후속 ferroptosis로 이어집니다.

autophagy 유도와 ferroptosis 유도 모두에서 BECN1의 이중 역할을 시사합니다.

2.5 ferroptosis의 소분자 유도인자

표 2. 페롭토시스 유발 화합물

        시약                             표적                                                메커니즘 

에라스틴과 그 유사체	시스템 X C - ; VDC2/3	시스테인 결핍;
RSL3	GPX4	GPX4 비활성화 및 GSH 삭제
설파살라진	시스템 X C −	시스테인 결핍
소라페닙	시스템 X C −	시스테인 결핍
ML162, DPI 화합물	GPX4	GPX4 비활성화 및 GSH 삭제
BSO, DPI2	GHS	GHS 삭제
핀56	CoQ10 및 GPX4	CoQ10 삭제 및 GPX4 비활성화
피노2	GPX4	GPX4 비활성화 및 과산화지질 축적
스타틴	HMG	CoQ10 삭제
트리고넬린, 브루사톨	Nrf2	Nrf2 억제
시라메신, 라파티닙	페로포틴, 트랜스페린	증가된 세포 철
베이 87-2243	미토콘드리아 호흡 사슬	미토콘드리아 호흡 사슬의 억제(CI)
시스플라틴	보상	감소된 GSH 수준 및 GPX 비활성화
아르테미시닌	철 관련 유전자	증가된 세포 철 수치

 

표 3. ferroptosis에 민감한 암세포

암세포                                    페롭토시스 화합물                                                       증거 유형

신장암 세포	소라페닙, 에라스틴, RSL3, BSO	세포 배양, 마우스 모델, 환자의 조직
인간 간세포 암종	에라스틴, 소라페닙, DPI 화합물, 트리고넬린, 브루사톨	세포 배양, 종양 이종이식 모델
유방암 세포	에라스틴, 시라메신, 라파티닙	세포 배양, 종양 이종이식 모델
췌장암 세포	에라스틴, 소라페닙, 아르테수네이트	세포 배양
인간 비소세포폐암	소라페닙, 에라스틴, RSL3, M162	세포 배양
미만성 거대 B 세포 림프종	설파살라진, 에라스틴, RSL3	세포 배양
신경교종 세포	에라스틴, 설파살라진, RSL3,	세포 배양
난소암	에라스틴	세포 배양, 종양 이종이식 모델, 환자의 암세포
대장암	시스플라틴, 에라스틴,	세포 배양, 종양 이종이식 모델
급성 골수성 백혈병	에라스틴,	세포 배양
급성 림프구성 백혈병	RSL3	세포 배양
횡문근육종 세포	에라스틴, RSL3	세포 배양
인간 자궁경부암 세포	에라스틴	세포 배양
전립선암 세포	에라스틴	세포 배양
골육종 세포	에라스틴	세포 배양
두경부암	에라스틴, 설파살라진,	세포 배양, 종양 이종이식 모델
흑색종	BAY 87-2243, 에라스틴, RSL3	세포 배양, 종양 이종이식 모델
교모세포종	에라스틴,	세포 배양
섬유육종 세포	설파살라진, 에라스틴, BSO, RSL3, DPI2, FIN56, FINO2, 스타틴	세포 배양, 마우스 이종이식 모델

2.7 암세포의 약물 내성 극복을 위한 ferroptosis의 잠재적 응용

Ferroptosis는 apoptosis와 완전히 다른 세포 사멸 과정이므로 ferroptotic 시약은 세포 사멸 유도에서 apoptosis 유도 화학 요법 약물의 비효율성을 극복하는 유망한 전략을 나타낼 수 있습니다. 

2.7.1 페롭토시스는 중간엽 상태의 약물 내성 암세포의 세포 사멸을 촉진합니다

상피에서 중간엽으로의 전이(EMT)를 통해 상피암 세포를 중간엽 상태로 전환하는 것은 광범위한 암세포에 걸친 세포자멸사 프로그램의 비활성화를 포함하여 세포 사멸에 대한 여러 저항 메커니즘을 가져오는 과정입니다.

이러한 중간엽 상태의 암세포의 취약성에 대한 통찰력은 치료 전략을 개선하는 유망한 방법입니다. 

연구에 따르면 중간엽 상태의 암세포는 반응성 지질 과산화물의 공급원인 장쇄 PUFA의 합성, 저장 및 사용을 촉진하는 효소의 더 높은 활성을 갖고 있어 이들 암세포가 생존을 위해 GPX4에 크게 의존하게 만듭니다(그림 3 ).

이 취약점은 GPX4의 억제를 통해 이러한 암세포에서 페로프토시스를 유도하는 것을 가능하게 합니다. 

사실, ferroptotic 시약은 높은 중간엽 상태를 갖는 상피 유래 암세포의 선택적 세포 사멸과 강한 상관 관계가 있는 것으로 입증되었습니다(그림 3 ).

그러나 SNAIL1 또는 TWIST의 과발현에 의해 인위적으로 유도된 중간엽 상태 암 세포는 ferroptotic 시약에 대한 이러한 민감성을 나타내지 않는다. 

메커니즘 연구는 EMT와 지방 생성 과정 모두에서 기능하는 ZEB1이 중간엽 상태를 지질과산화물 취약성과 연결한다는 것을 보여줍니다. 

 

그림 3

 

암세포의 약물 내성 극복에 ferroptosis의 잠재적 적용. 

 

EMT 과정은 ZEB1의 활성화를 통해 암세포의 중간엽 상태를 촉진합니다. 

몇 차례의 화학 요법 후에 살아남은 세포(지속 세포)는 중간엽 특징을 얻었습니다. 

Nrf2 표적 유전자는 하향 조절되고, NADPH 및 GSH의 수준은 중간엽 상태의 이들 세포에서 감소된다. 

GPX4 비활성화는 간엽 상태의 암세포에 치명적입니다.

 

이러한 결과는 다양한 유형의 암세포에서 확인할 수 있습니다. 중간엽 상태가 높은 HCC4006 비소세포 폐암 세포가 제피티닙에 내성이 있다는 증거가 있습니다. 그러나, 이들 동일한 세포는 모 세포와 비교하여 GPX4 억제에 우선적으로 민감하였다. 중간엽 기원의 암세포도 ferroptotic 화합물에 큰 감수성을 보였다.

2.7.2 Ferroptosis는 약물 내성 지속 암 세포의 세포 사멸을 촉진합니다

암세포의 약물 내성을 극복하기 위한 ferroptosis의 잠재적인 응용은 또한 지속 세포의 세포 사멸을 유도하는 역할에서 반영될 수 있습니다. Persister 세포는 다양한 종양 유형에 걸쳐 나타나는 또 다른 치료 내성 세포 상태인 여러 차례의 화학 요법 약물로 치료할 때 살아남은 암세포입니다(그림 3 ).

지속성 암세포를 표적으로 삼는 것도 암세포의 약물 내성을 극복하는 중요한 전략입니다. 

줄기세포 마커와 중간엽 마커는 지속세포에서 상향조절되어 이들 암세포의 중간엽 상태를 보여줍니다.

이들 암세포의 취약성을 조사한 결과 Nrf2 표적 유전자가 하향 조절되었음을 알 수 있습니다. 

위에서 언급했듯이 Nrf2는 ferroptosis의 주요 억제제입니다. 

추가 연구는 지속성 세포가 글루타티온과 NADPH의 수준을 현저히 감소시켰고 산화 스트레스에 대한 일반적인 민감성보다 지질 과산화에 대한 특정 민감성을 갖는 것으로 나타났습니다. 

증거는 GPX4 억제제가 페로프토시스 세포 사멸을 통해 지속성 세포에서 특히 치명적임을 보여줍니다(그림 3 ).

이러한 결과를 바탕으로 ferroptosis를 유도하는 것은 이러한 세포의 약물 내성을 극복하는 유망한 방법일 수 있습니다.

3 토론

새로운 프로그래밍된 세포 사멸 과정인 ferroptosis는 독특한 특징이 특징이며 암 치료에서 큰 잠재력을 보여줍니다. 최근 몇 년 동안 상당한 진전이 있었지만 여전히 답해야 할 미해결 질문이 남아 있습니다. 

.첫째, ferroptosis의 발달 의의는 무엇입니까? 

발달에서 ferroptosis의 역할을 나타내는 몇 가지 단서가 있습니다. 

그러나 이러한 세포 사멸이 ferroptotic 과정인지 여부는 여전히 파악하기 어렵습니다. 

우리는 생체 내에서 ferroptotic 세포 사멸을 표시하기 위한 마커가 부족합니다. 

 

둘째, 세포사멸의 실행이 특정 유전자 산물에 의해 조절된다는 것이 예정된 세포사멸을 정의하는 기준 중 하나이다. 

지질 과산화물이 ferroptotic 세포 사멸의 원인 인자라는 것이 널리 받아들여지고 있지만, ferroptosis의 정확한 집행자는 알려져 있지 않습니다. 

다음으로, 철 의존성은 ferroptosis의 기본 속성이지만 이 과정에서 철의 정확한 역할은 아직 파악하기 어렵습니다. 

Fenton 반응은 ROS 생성을 촉진하는 철의 역할을 설명할 수 있습니다. 그러나 이 반응은 철에만 국한된 것은 아닙니다. 다른 금속 철에도 이 기능이 포함되어 있지만 페롭토시스 유도를 담당하지 않습니다. 

Ferroptosis 유도 화합물은 특정 암세포에만 효과가 있지만 다른 암세포에는 효과가 없습니다. 

ferroptosis에 민감한 암의 유형을 분류하기 위해서는 여전히 노력이 필요합니다. 이것은 암 치료에 ferroptosis를 적용하는 데 중요합니다.