암 치료에서의 Ferroptosis: 로마로 가는 또 다른 방법

2020

Ferroptosis in Cancer Treatment: Another Way to Rome

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7546896/

 

ferroptosis를 유도하면 세포에서 미토콘드리아 기능 장애와 독성 지질 과산화를 유발하여 암의 성장과 진행을 억제하는 데 중추적인 역할을 합니다. 

ferroptotic 세포에서 미토콘드리아는 막 밀도가 증가함에 따라 작아지고 미토콘드리아 크리스타는 일반적으로 감소하거나 사라집니다.

Ferroptosis는 정상 세포와 조직에서 죽음의 균형을 유지하는 데 도움이 됩니다.

암에서 일부 발암성 경로는 ferroptosis의 주요 조절 인자를 조절하고 암세포의 ferroptosis를 유도할 수 있습니다.

임상적 효능이 불만족스러운 기존의 암 치료제는 약물에 대한 무감각이나 후천적 내성으로 인해 항상 암세포를 박멸해야 하는 딜레마에 봉착하게 된다. 

과거에는 세포 사멸을 유도하는 것이 기존 치료법에서 암세포 사멸을 일으키는 주요 방법으로 간주되었습니다. 

그러나 ferroptosis를 유도하면 암세포를 죽이는 효과가 크게 향상될 수 있다는 연구 결과가 증가하고 있으며, 이는 ferroptosis가 "모든 길은 로마로 통한다"는 오래된 속담처럼 암을 치료하는 또 다른 중요한 방법임을 나타냅니다. 

Ferroptosis의 분자 메커니즘 요약

철과 지질 대사의 기능 장애는 활성 산소 종(ROS)의 축적과 지질 과산화를 특징으로 하는 페로프토시스를 초래합니다. 

유리된 세포내 철 이온은 Fenton 반응을 통해 과산화수소와 반응하고 세포막에서 다중불포화 지방산(PUFA)의 과산화를 유도하는 리폭시게나제(LOX)를 활성화합니다. 

산화된 지질에 의해 생성된 독성 자유 라디칼은 더 많은 산화된 지질과 산화적 손상을 더 많이 생성합니다. 

Ferroptosis는 유리 철의 격리, PUFA 합성 억제 또는 ROS 소거에 의해 억제됩니다.그림 1).

 

그림 1

ferroptosis의 분자 메커니즘. 

 

ferroptosis를 유도하는 네 가지 주요 경로가 있습니다. 

➀ 철 대사; ➁ GSH/GPX4 경로; ➂ GCH1/BH4 경로; ➃ FSP1/CoQ10/NAD(P)H 경로.

 

페롭토시스와 인지질 과산화는 주로 글루타티온(GSH)/글루타티온 과산화효소 4(GPX4) 및 페로프토시스 억제 단백질 1(FSP1)/유비퀴논(CoQ10)/NAD(P)H 축의 두 가지 병렬 시스템에 의해 제어됩니다.

 

GSH/GPX4 경로에는 시스템 X-c(SLC7A11 및 SLC3A2로 구성)를 통한 시스틴 수입, 황화 경로를 통한 시스테인 생산, 메발로네이트 경로를 통한 셀레노시스테인 생산이 포함됩니다..

흥미롭게도 메발로네이트 대사 경로는 GPX4 자체의 합성과 CoQ10 백본 생성에 중요합니다.

또 다른 매우 강력한 내인성 ferroptosis 억제제인 ​​GTP cyclohydrolase 1(GCH1)/tetrahydrobiopterin(BH4)/인지질 축이 최근에 보고되었습니다.

두 개의 PUFA 꼬리가 있는 인지질의 고갈을 선택적으로 방지하여 페로프토시스를 억제합니다.

또 다른 내인성 항산화 방어 시스템인 (NRF2)는 일반적으로 종양 억제인자 (KEAP1) 매개 유비퀴틴화에 의해 낮은 수준으로 유지됩니다.

산화 스트레스 하에서 NRF2는 KEAP1로부터 해리를 통해 안정화되고 활성화됩니다 . 그런 다음 NRF2/SLC7A11/헴 옥시게나제-1(HO-1) 및 NRF2-FTH1 신호 전달을 통해 페로프토시스를 억제합니다.

NRF2는 산화 스트레스에 대처할 때 암세포에서 약물 무감각 또는 내성을 유발하는 중심 요인 중 하나입니다.

 

주류 암 치료에서 Ferroptosis의 역할

암의 고전적 화학요법에서의 페롭토시스

페롭토시스는 최근 몇 년 동안 발견된 고전적인 화학요법 약물에 의해 유도된 활성 암세포 사멸의 새로운 메커니즘입니다(표 1, ​,2).

예를 들어, 시스플라틴은 주로 세포 내 GSH를 직접적으로 고갈시킴으로써 페로프토시스를 유발하여 결과적으로 GPX를 억제합니다. 또한 cisplatin은 ferritinophagy가 유리 철 수치를 증가시킬 때 ferroptosis를 유발할 수 있습니다.

결과적으로 에라스틴이나 RSL3와 같은 페로프토시스 유도제는 항상 시스플라틴의 항암 효과를 상승적으로 억제하여 시스템을 억제합니다.

히스톤 데아세틸라제 억제제(HDACi)인 (SAHA)은 또한 ROS를 유도하여 종양을 시스플라틴의 효과에 민감하게 할 수 있습니다.. 

 

Ferritinophagy 매개 ferroptosis는 artemisinin(ART) 및 그 유도체의 치료 메커니즘과 관련이 있습니다.

철 저장 단백질 페리틴은 자가포식소체의 NCOA4에 결합하여 리소좀으로 전달됩니다. 

ART와 그 유도체인 디히드로 아르테미시닌( DAT)은 리소좀에 축적되어 페리틴 단백질 분해를 증가시킬 수 있습니다.

이는 세포 내 철의 양을 증가시키고 페로프토시스를 유도하는 과정입니다.

DAT는 또한 철 조절 단백질(IRP)/철 반응성 요소(IRE) 비율을 변경하여 철 항상성을 조절하여 세포 내 유리 철을 추가로 증가시킬 수 있습니다.

이를 바탕으로 ART와 철을 세포로 운반하는 역할을 하는 트랜스페린(TF)을 병용하면 췌관 선암종(PDAC)에서 리소좀 유리 철을 증가시키고 페로프토시스를 촉진합니다.

1 번 테이블

페로프토시스와 관련된 고전적인 항종양 약물 및 화합물.

 

약물/화합물                   암 유형                          표적                      기구                 기능    참고문헌

아르테수네이트	자궁경부 선암종; 간세포 암	페리티노파지	철 대사	유도하다	(14)
	췌장암	페리티노파지	철 대사	유도하다	(15)
	두경부암	NRF2	지질 과산화	억제	(16)
시스플라틴	폐암	페리티노파지	철 대사	유도하다	(17)
	결장직장암; 비소세포폐암	GSH-GPX; IREB2	지질 과산화; 철 대사	유도하다	(18)
디히드로아르테미시닌	폐암; 대장암	페리티노파지	철 대사	유도하다	(19)
	두경부암	페리티노파지	철 대사	유도하다	(20)
	급성 골수성 백혈병	페리티노파지	철 대사	유도하다	(21)
젬시타빈	췌장암	GPX4	지질 과산화	억제	(22)
파클리탁셀	결장직장암	P53: SLC7A11	지질 과산화	알려지지 않은	(23)
	폐암	P53	지질 과산화	알려지지 않은	(24)
설파살라진	육종; 대장암	SLC7A11	지질 과산화	유도하다	(25)
	신경교종	SLC7A11	지질 과산화	유도하다	(26)
소라페닙	간세포 암	NRF2; SLC7A11; FTH	지질 과산화; 철 대사	유도하다	(27)
	육종	시스템 Xc-	지질 과산화	유도하다	(28)
	육종; 대장암	SLC7A11	지질 과산화	유도하다	(25)
	신경교종	SLC7A11	지질 과산화	유도하다	(26)
테모졸로마이드	다형성 교모세포종	SLC7A11; 환류 경로	지질 과산화	억제	(29)

 

NSCLC, 비소세포폐암 .

표 2

ferroptosis 유도제와 함께 항종양 치료의 시너지 효과.

 

치료        약제                  약제            표적     암 유형                    기전

화학 요법	시스플라틴	RSL3	GPX4	폐암	RSL3를 통한 GPX4의 억제는 시스플라틴의 항암 효과를 향상시킬 수 있습니다	(17)
		에라스틴	GSH-GPX	비소세포폐암	시스플라틴은 에라스틴과 함께 GSH를 고갈시키고 GPX를 비활성화할 수 있습니다.	(18)
				대장암
		에라스틴	시스템 Xc-	PDAC	두 SLC7A11-KO 세포주는 ATF4 및 세포 사멸 유도와 함께 아미노산 스트레스를 나타냅니다.	(30)
		에라스틴	시스템 Xc-	난소 암	에라스틴은 시스템 Xc를 억제하고 종양 세포를 근절하기 위한 시스플라틴의 세포독성 효과를 강화할 수 있습니다	(31)
		에라스틴 / 사하	칭찬	비소세포폐암	ROS 매개 세포 사멸을 유도하는 SAHA와 에라스틴은 WT EGFR 세포에서 시스플라틴의 효과를 강력하게 향상시켰습니다.	(32)
	젬시타빈	에라스틴	시스템 Xc-	PDAC	두 SLC7A11-KO 세포주는 ATF4 및 세포 사멸 유도와 함께 아미노산 스트레스를 나타냅니다.	(30)
	파클리탁셀	RSL3	시스템 Xc-	HPSCC	병용 요법은 SLC7A11의 전사 조절을 매개하는 mtp53 발현을 상향 조절합니다	(33)
	TMZ	에라스틴	시스템 Xc-	신경교종	Erastin sensitizes glioblastoma cells to TMZ by restraining SLC7A11 and CTH function	(26)
		ALZ003	GPX4	Glioblastoma	AR suppressor ALZ003 can inhibit TMZ-resistant glioblastoma through inhibiting GPX4	(34)
	Artesunate	Trigonelline	NRF2	Head and neck cancer	NRF2 inhibitor trigonelline can induce lipid peroxide accumulation	(16)
	Cytarabine/ara-C and Doxorubicin /adriamycin	Erastin	–	Acute myeloid leukemia	JNK and p38 cooperatively participate in cell death induced by erastin in HL-60 cells	(35)
	SSZ	CN-A and PL	–	Pancreatic cancer	PL markedly depletes GSH and may inhibit GPX activity	(36)
		PL	–	Pancreatic cancer	PL markedly depletes GSH and may inhibit GPX activity	(36)
Target therapy	Lapatinib	Siramesine	Fe	Breast cancer	The combination therapy induces ferroptosis by elevating the intracellular iron level	(37)
	Lapatinib	Siramesine	Fe	Breast cancer	The combination therapy induces ferroptosis by elevating the intracellular iron level	(37)
	Lapatinib	Siramesine	Fe, Lipid peroxidation	Glioma	The combination therapy induces ferroptosis by elevating the intracellular iron level	(38)
				Lung adenocarcinoma
	Sorafenib	X1	Lipid peroxidation	HCC	The combination therapy increases oxidative stress and mitochondrial dysfunction through activation of JNKs	(39)
	Sorafenib	Trigonelline	NRF2	HCC	NRF2 inhibitor trigonelline can induce lipid peroxide accumulation	(27)
Radiotherapy	X-ray irradiation	Erastin	GPX4	Cervical adenocarcinom	Erastin induces ferroptosis and decreases the expression levels of GSH and GPX4 protein	(40)
				Lung adenocarcinoma
		SSZ	System Xc-	Melanoma	SSZ decreases the intratumoral level of GSH, leading to enhanced susceptibility to radiation therapy	(41)
	Laser irradiation	Gallic acid	GPX4, Lipid peroxidation	Breast cancer	Using pre-red laser irradiation could improve anticancer effects of gallic acid through decreasing GPX4 activity	(42)
				Melanoma
	Microbeam irradiation	IKE/RSL3/sorafinib	System Xc-, GPX4	Sarcoma	System xc- or GPX4 inhibitors synergize with cytoplasmic irradiation to induce ferroptosis by enhancing cytoplasmic lipid peroxidation	(43)
				Glioblastoma
				Lung cancer
	Gamma knife radiosurgery	SSZ	System Xc-	Glioblastomas	SSZ treatment significantly reduced cystine uptake and GSH levels, and significantly increased the levels of ROS	(44)
	γ-radiation	Erastin	System Xc-	Breast cancer	System Xc- enhanced GSH synthesis. GSH is used to control ROS, which are therapeutic effectors of radiation therapy	(45)
	Ionizing radiation	Anti-PD-L1/Anti-CTLA4 mAb	System Xc-	Sarcoma	ATM activated by radiotherapy and IFN derived from activated CD8+ T cells synergistically inhibited the expression of SLC7A11	(46)
				Melanoma
				Ovarian cancer
Other therapy	Statins	Erlotinib/Gefitinib	GPX4	Lung cancer	Statins block the synthesis of GPX4	(47)
	Acetaminophen	Erastin	Iron, Lipid peroxidation	NSCLC	Acetaminophen enhances the sensitivity of erastin-induced ferroptosis by regulating the NRF2/HO-1 signaling pathway	(48)
	Bromelain	Erastin	ACSL4	Colorectal cancer	Bromelain induces ROS-induced ferroptosis via the modulation of ACSL4	(49)
	Metadherin	ML162 /ML210	SLC3A2, GPX4	Endometrial cancer	MTDH can inhibit the activities of GPX4 and SLC3A2	(50)
		Erastin	ACSL4	Breast cancer	Bromelain induces ROS-induced ferroptosis in Kras mutant Colorectal cancer cells via ACSL4
	SCD1 inhibitors	RSL3/Erastin PEITC	Lipid peroxidation ROS	Ovarian Cancer	Stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors decrease an endogenous membrane antioxidant CoQ10 CN-A and PEITC synergistically trigger ROS accumulation	(51)
	CN-A			Pancreatic cancer		(52)
		PL	ROS, GSH, GPX	Pancreatic cancer	PL markedly depletes GSH and may inhibit GPX activity	(36)
		SSZ and PL	ROS	Pancreatic cancer	PL markedly depletes GSH and may inhibit GPX activity	(36)
Immunotherapy	Dichloroacetate	Albiziabioside A	GPX4	Breast cancer	AlbA-DCA can inhibit GPX4 and eliminate M2-TAMs to suppress tumor progression	(53)
		SSZ and PL		Melonoma	PL은 GSH를 현저하게 고갈시키고 GPX 활성을 억제할 수 있습니다.
	잘	너	–	흑색종	Pa와 Ti는 협력하여 M2-TAM을 M1-TAM으로 분극화하고 자성 나노클러스터에서 방출된 Fe 이온과 Fenton 반응을 촉진합니다.	(54)
				유방암
	산소 부스트 PDT	Ferroptosis 유도제	–	유방암	PDT는 종양 부위의 림프구 침윤을 유도하고 IFN-γ의 분비를 자극합니다.	(55)

 

PDAC, 췌관 선암종; HCC, 간암종; CN-A, 코틸레닌 A; PEITC, 페네틸 이소티오시아네이트; PL, 피페롱구민; PDT, 광역학 요법; Pa, PD-1 항체; Ti, TGF-β 억제제; IKE, 이미다졸 케톤 에라스틴; HPSCC, 하인두 편평상피암; SSZ, 설파살라진; TMZ, 테모졸로마이드; AR, 안드로겐 수용체; WT, 야생형; EGFR, 표피 성장 인자 수용체; TKI, 티로신 키나제 억제제; PFS, 무진행 생존; NSCLC, 비소세포폐암; TAM, 종양 관련 대식세포; ATM, 운동실조-모세혈관확장증 돌연변이 유전자; CTH, 시스타티오닌 γ-리아제 .

 

전통적인 화학 요법 약물은 또한 GPX4 및 시스템 X c- 의 상향 조절을 통해 암세포 사멸을 억제하고 페로프토시스 내성을 유발할 수 있습니다. 

 

저용량의 에라스틴은 부분적으로 페로프토시스 유도에 의존하는 RAS 독립적인 방식으로 백혈병 세포에 대한 시타라빈/ara-C 및 독소루비신/아드리아마이신의 치료 효과를 극적으로 촉진할 수 있습니다. 

표적 암 치료에서의 페롭토시스

Ferroptosis는 또한 암 발병에 관여하는 표적 분자를 방해함으로써 암 표적 치료에 역할을 합니다.표 1, ​,2). 

다중 키나제 억제제인 ​​소라페닙은 시스템을 직접적으로 억제할 수 있습니다.

Xc기능을 수행하고 세포 내 KEAP1 단백질을 제거하여 NRF2-SLC7A11 신호 전달을 적응 반응으로 활성화할 수도 있습니다.

앞서 언급했듯이 NRF2의 발현이 높은 암세포는 이러한 보호 해독 시스템을 사용하여 과산화지질 축적을 방지하고 생존할 수 있습니다. 

실제로, NRF2 억제제 트리고넬린을 사용한 치료는 간세포 암종 세포에서 소라페닙 유도 페로프토시스를 촉진할 수 있습니다

 

라파티닙과 결합된 시라메신은 세포 내 철분 수치를 높이고 유방암 세포에서 ROS를 증가시켜 페로프토시스를 유도할 수 있습니다.

이 특정 세포 사멸은 처음에는 ferroptosis에 의해 유도되었지만 자발적인 페리틴 분해 및 후속적인 트랜스페린 상향 조절에 의해 조절되었습니다

전체 사멸 과정은 리소좀 철 방출과 프로테아좀 시스템에 의한 HO-1 분해에 의해 조절되었습니다.

암 방사선 요법에서의 페롭토시스

방사선 요법의 고에너지 이온화 방사선(IR)은 항상 직접적인 DNA 이중 가닥 절단을 유도합니다.

더욱이, 세포수의 방사선 분해와 산화효소의 자극으로 인한 간접적인 효과는 GSH 고갈과 ROS 생성을 초래합니다(표 2 그리고 그림 2). 

연구에 따르면 GSH가 고갈되면 방사선 요법의 효능이 증가합니다

 

그림 2

암의 방사선 요법에서 ferroptosis의 메커니즘.

 

Xc 억제 시스템 또는 ferroptosis 유도제에 의한 GPX4는 유방암, 육종 및 교모세포종의 방사선 치료 효과를 향상시킵니다Khorsandi et al. pre-irradiation 후 gallic acid(GA, 천연 폴리하이드록시 페놀 화합물)을 사용하면 주로 정상 세포에 영향을 미치지 않으면서 GPX4 활성을 억제함으로써 유방암 및 흑색종 세포의 생존율을 현저히 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다.

 

IR은 적응 반응으로 ACSL4/LPCAT3/ALOX 및 SLC7A11/GPX4 경로를 유도하여 직접 ROS를 유도합니다. 

SLC7A11 또는 GPX4를 비활성화하면 IR에 대한 암세포 및 이종이식 종양의 방사선 민감도가 향상됩니다.

또한, ferroptosis는 방사선 요법 및 CD8+ T 세포와의 공동 치료 후 종양 조절을 개선하는 직접적인 연결 고리로 간주되었습니다. 

방사선 요법으로 활성화된 운동실조-모세혈관확장증 돌연변이 유전자(ATM)와 활성화된 CD8+ T 세포에서 파생된 인터페론(IFN)은 SLC7A11의 발현을 상승적으로 억제했습니다.

이러한 종합적인 연구는 ferroptosis의 조절을 통해 방사선 요법의 치료 효과를 개선하거나 방사선 요법 내성에 대항하는 새로운 방향을 제시했습니다.

암 치료에서 비전통적인 Ferroptosis 민감제의 가능성

GPX4를 억제하는 것은 ferroptosis를 유도하는 알려진 방법이며 mevalonate 차단제도 효과적입니다. 

플루바스타틴, 로바스타틴 및 심바스타틴과 같은 스타틴은 (HMGCR)의 소분자 억제제입니다. 

HMGCR의 억제는 메발로네이트 경로를 통해 셀레노단백질 생합성과 CoQ10을 조절하여 GPX4를 억제할 수 있지만 친유성 항산화제에 의해 구제될 수 없습니다. 

스타틴 치료 후 GPX4의 발현은 시간 및 농도 의존적으로 감소하였고 효과가 직접 GPX4 억제제 RSL3 조합 에의해 강화 될수 있습니다.

 

또한, 암 치료를 위해 수많은 유망한 치료제가 등장했습니다. 

아세트아미노펜은 NRF2/HO-1 신호 전달 경로를 조절하여 에라스틴에 의해 유발된 페로프토시스의 민감도를 향상시킵니다.

Bromelain은 ACSL4의 조절을 통해 Kras 돌연변이 결장직장암 세포에서 ROS 유도 ferroptosis를 유도합니다

Metadherin(MTDH)은 GPX4 및 SLC3A2의 활성을 억제할 수 있습니다.

스테아로일-CoA 불포화화효소 1 억제제는 내인성 막 항산화제 CoQ10을 감소시키고 난소암 세포를 페로프토시스(ferroptosis )에 쉽게 만듭니다. 

Prominin2는 페리틴 함유 다포체(MVB)와 엑소좀의 형성을 증가시켜 세포 내 철 수치를 감소시켜 페로프토시스를 억제합니다. 

ferroptosis 유도제(예: RSL3, 에라스틴)와 결합된 이러한 모든 약제는 다른 암세포에서 ferroptosis 효과를 향상시킬 수 있습니다. 

Cotylenin A(CN-A, 식물 성장 조절제) 및 phenethyl isothiocyanate(PEITC, 식이 항암 화합물 및 ROS 유도제)는 ROS의 상승을 통해 췌장암의 진행을 상승적으로 억제하는 것으로 보고되었습니다.

CN-A 단독 사용은 세포 생존율에 현저한 영향을 미치지 않은 반면,

piperlongumine(PL) 단독 사용은 생존율을 55-70%로 적당히 감소시켰습니다. 

함께 사용하면 CN-A는 PL에 의해 유발된 ferroptosis를 현저하게 향상시킵니다. 

또한, Sulfasalazine(SSZ)는 췌장암 세포에서 PL-유도 ferroptosis를 촉진합니다. 

또한 SSZ는 CN-A와 결합된 PL에 의해 유도된 마우스 배아 섬유아세포(MEF) 및 암세포의 세포독성을 더욱 강화했습니다( 36 )(표 2).

Ferroptosis: 암에서 획득한 약물 내성을 역전시키는 검

암 치료에 있어 약물 내성의 기전은 복잡하고 다양하며, ferroptosis의 억제가 중요한 것으로 증명되고 있다.표 3). 

PTX 또는 독소루비신으로 치료할 때 유방암과 폐암에서 활성화된 NRF2는 약물 내성을 증가시켰습니다.

돌연변이된 KEAP1에 의한 NRF2의 부적절한 활성화 또는 P62의 상향 조절은 ferroptosis에 대한 중요한 세포 보호 메커니즘이었습니다. 상향 조절된 NRF2/FTH1 또는 NRF2/SLC7A11 경로는 페로프토시스 저항성을 초래했습니다

ART는 NRF2 억제제와 결합할 때 시스플라틴 내성 HNC 세포에서 페로프토시스를 유도하는 것으로 나타났습니다.

그 유도체 DAT는 ferroptosis 내성이 높은 암세포에서 세포 내 유리 철 수준을 증가시켜 RSL3 유도 ferroptosis를 향상시킬 수 있습니다.

Withaferin A는 GPX4와 KEAP1 단백질을 동시에 억제하여 페로프토시스를 유도할 수 있습니다. 

결과적으로 NRF2의 상향 조절은 화학 저항성 신경모세포종 세포에서 HO-1의 과도한 활성화에 따라 세포 내 불안정한 Fe 이온의 증가로 이어집니다.

표 3

ferroptosis 유도제와 함께 항종양 요법 내성을 역전시킵니다.

 

치료       약제          약제                       표적암 유형             기전

화학 요법	시스플라틴	에라스틴	ROS	비소세포폐암	SAHA와 에라스틴은 WT EGFR 세포에서 시스플라틴의 효과를 강력하게 향상시킬 수 있습니다	(32)
		에라스틴	시스템 Xc-	난소 암	Erastin can inhibit system Xc– and potentiate the cytotoxic effects of cisplatin to eradicate tumor cells	(31)
		Erastin/sorafenib	ROS	NSCLC	Erastin/sorafenib induces cisplatin-resistant lung cancer cell ferroptosis through inhibiting the NRF2/SLC7A11 pathway	(77)
		Erastin/RSL3/STAT3 inhibitor	GPX4	Osteosarcoma	Impairing STAT3/NRF2/GPX4 signaling enhances the sensitivity of osteosarcoma cells to cisplatin	(78)
		Gefitinib/Erlotinib	ROS	Lung cancer	Inhibition of EGFR-ERK/AKT by gefitinib activates FOXO3a, which in turn reduces ROS	(32)
	Cisplatin/etoposide	Withaferin A	GPX4	Neuroblastoma	Inhibition of GPX4 by withaferin A efficiently kills chemo-resistant neuroblastoma cells	(79)
	Gemcitabine	CN-A and PEITC	–	Pancreatic cancer	CN-A 및 PEITC와의 병용 치료는 상승적으로 ROS 수준을 증가시킵니다.	(52)
	TMZ	ALZ003	GPX4, 지질 과산화	교모세포종	AR 억제제 ALZ003은 GPX4를 억제하여 TMZ 내성 교모세포종을 억제할 수 있습니다	(34)
		에라스틴	GPX4, 시스템 Xc-, 황화 경로	다형성 교모세포종	TMZ 유도성 시스템 Xc-upregulation 및 CTH 활성화는 TMZ-저항에 관여합니다. 에라스틴은 SLC7A11을 차단하고 CTH 활동을 감소시킬 수 있습니다.	(29)
	도세탁셀	에라스틴	SLC7A11	난소 암	에라스틴은 ABCB1의 약물 유출 활성을 제한함으로써 ABCB1 매개 DTXL 내성을 현저하게 역전시킬 수 있습니다.	(80)
		BLZ945	CD8+T 세포	난소 암	BLZ945는 도세탁셀과 함께 종양 조직에서 CD8+ T 세포의 침윤을 증가시킬 수 있습니다	(81)
	SSZ	다이클로닌	ALDH, GSH	HNSCC	ALDH의 동시 억제와 GSH의 고갈은 세포독성 알데히드 4-HNE의 축적으로 이어져 결과적으로 세포 사멸을 초래합니다.
		옥시페드린	ALDH, GSH	대장암		(82)
				HNSCC
	어느	RSL3	페리틴	폐암	DAT는 페리틴의 리소좀 분해를 유도하고 IRP/IRE 제어 철 항상성에 영향을 주어 세포의 유리 철을 증가시킵니다	(19)
				대장암
				유방암
	아르테수네이트	시스플라틴	철	두경부암	Artesunate는 ferroptosis 저항에 기여하는 NRF2-ARE 경로를 활성화합니다	(16)
표적 요법	라파티닙	RSL3/ML210	GPX4	유방암	영구 셀은 GPX4에 대한 종속성을 얻습니다. GPX4 기능의 상실은 지속적인 세포에서 선택적 ferroptosis를 초래합니다	(83)
	베무라페닙	에라스틴 / RSL3	시스템 xc-, GPX4	흑색종	The combination treatment of erastin and RSL3 results in an increase in ferroptosis sensitivity	(7)
	Gefitinib/erlotinib	Cisplatin	ROS	Lung cancer	Inhibition of EGFR-ERK/AKT by gefitinib activates FOXO3a, which in turn reduces ROS	(32)
Radiotherapy	X-ray irradiation	Oxyfedrine	GSH	Colorectal cancer	Simultaneous inhibition of ALDH and depletion of GSH leads to accumulation of the cytotoxic aldehyde 4-HNE and consequent cell death	(82)
				HNSCC
		Erastin	GPX4	NSCLC	GPX4 expression is increased in the radioresistant cells and erastin inhibits GPX4 expression	(84)
		Erastin/SSZ/RSL3/ ML162/FIN56	System xc-, GPX4, ACSL4	NSCL	IR- or KEAP1 deficiency-induced SLC7A11 expression promotes radio-resistance through inhibiting ferroptosis	(71)
				Esophageal cancer
	RT-MPs	Anti-PD-1	–	Lung carcinoma	RT-MPs polarize M2-TAMs into M1-TAMs. TAMs increase the expression of PD-L1, which enhances the follow-up effect of combined therapy with anti-PD-1	(85)
				Melonoma
Other therapy	Lovastatin	Gefitinib	GPX4	NSCLC	Down-regulation of RAS protein leads to inhibition of both the RAF/ERK and AKT pathways	(86)
	Atorvastatin	Gefitinib	GPX4	NSCLC	Down-regulation of RAS protein leads to inhibition of both the RAF/ERK and AKT pathways	(87)
	Simvastatin	Erlotinib/Gefitinib	GPX4	NSCLC	Statin may overcome the EGFR-TKI-resistance through AKT/β-catenin signal-dependent reduction of surviving	(88)
	Prominin2	RSL3/ML210/ FIN56/Erastin	Ferritin	Breast cancer	Prominin2 promotes the formation of ferritin-containing MVBs and exosomes that transport iron out of the cell	(76)

 

RT-MP, 조사된 종양 세포 방출 마이크로입자; SSZ, 설파살라진; TMZ, 테모졸로마이드; CN-A, 코틸레닌 A; PEITC, 페네틸 이소티오시아네이트; HNSCC, 두경부 편평 세포 암종; NSCLC, 비소세포폐암; EGFR, 표피 성장 인자 수용체; TKI, 티로신 키나제 억제제; DAT, 디하이드로-아르테미시닌; AR, 안드로겐 수용체; WT, 야생형; TAM, 종양 관련 대식세포; MVB, 다낭체 .

 

약물 내성 세포는 또한 약물에 민감한 세포보다 트랜스페린 수용체(TFR) 및 페리틴과 같은 철 대사에 관여하는 단백질을 더 많이 발현하고 페로포틴-1(FPN, 철 수송 단백질)을 더 적게 발현하는 경향이 있습니다.

일반적으로 증가된 철 흡수(예: TFR 과발현으로 인한), 감소된 철 저장(예: 페리틴의 녹다운 또는 페리티노파지 유도로 인한), 손상된 세포 내 철 수출(예: FPN의 녹다운으로 인한)은 ferroptosis에 대한 민감도를 증가시킵니다. ( 99). 

한편, 세포내 유리철의 감소는 페로프토시스 저항성을 유발한다. 

항암 요법으로 TFR, 페리틴 또는 FPN 전략을 표적으로 하는 것은 암세포의 내화학성을 극복하는 데 매우 효과적입니다. 

1993년에 발표된 기사에서는 TFR의 하향 조절이 암세포의 약물 내성을 역전시키는 것으로 나타났습니다.

Wu et al. 후에 항암제 및 TFR 표적화와의 병용 요법이 혈액 악성 세포의 화학 내성을 극복하는 데 매우 효과적이라고 보고했습니다.

이러한 결과는 철 대사 균형을 조절하는 것이 암 치료의 효능을 실질적으로 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 

 

암에서 ALDH(알데하이드 탈수소효소) 수치가 높아지면 치료 저항성의 표시이며 페로프토시스 유도의 효과적인 표적이 됩니다. 

Sulfasalazine(SSZ) 내성 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) 세포는 종종 ALDH3A1의 높은 발현을 나타내며, ALDH3A1의 유전적 또는 약리학적 억제는 이들 세포가 SSZ에 대한 감수성을 회복하게 할 수 있습니다.

ALDH의 공유 억제제인 ​​다이클로닌(DYC) 및 옥시페드린(OXY)은 부티오닌 설폭시민(BSO) 또는 SSZ와 같은 GSH 고갈제와 협력하여 독성 알데히드 4-하이드록시노넨알(4-HNE)의 세포내 축적을 유도할 수 있습니다. 특정 지질 과산화 부산물을 억제하고 ALDH3A1 발현이 높은 SSZ 내성 위 종양 또는 HNSCC의 성장을 억제합니다.

 

최근 연구에 따르면 높은 중간엽 세포 상태의 약물 내성 암세포가 GPX4 억제 또는 스타틴 치료에 의해 유발된 페로프토시스에 민감하다는 것이 밝혀졌습니다.

유사하게, 라파티닙으로 HER2 증폭 유방암 세포주를 표적화하면 높은 중간엽 상태 세포로 작용하는 지속적인 세포 집단이 남습니다. 이 세포 그룹의 놀라운 특징은 생존을 위해 GPX4에 의존한다는 것입니다. 

따라서 GPX4 억제제는 이 잔류 세포 집단을 더욱 박멸했습니다.

 

코엔자임 Q10(CoQ10) 항산화 시스템의 핵심 구성요소인 FSP1은 GSH/GPX4 경로와 병행하여 작용합니다. 

그것은 지질 과산화물의 증식을 멈추고 페로프토시스를 억제하는 친유성 라디칼 포획 항산화제 역할을 하는 CoQ10을 감소시킵니다

또한, Doll et al. GPX4 녹다운 및 FSP1 과발현이 있는 종양 세포가 페로프토시스 유도제에 둔감하다는 것을 발견했습니다 . 

한 유형의 FSP 억제제(iFSP)로 치료하면 이들 세포에서 선택적으로 페로프토시스가 유도됩니다.

 

Ferroptosis는 또한 다른 메커니즘을 통해 내화학성을 역전시킬 수 있습니다. 

CN-A와 PEITC의 병용 요법은 ROS 축적을 유발하고 젬시타빈 내성 췌장암 세포의 증식을 억제할 수 있습니다( 52 ). 

 

 난소암에서 ABCB1(P-당단백질/MDR1)의 과발현은 일반적으로 세포 내 약물 수출을 통해 내화학성을 유도합니다.

에라스틴은 ABCB1의 약물 유출 활성을 제한함으로써 ABCB1 매개 DTXL 내성을 현저하게 역전시킬 수 있습니다.

 

SLC7A11 또는 GPX4를 억제하면 방사선에 둔감한 암세포가 IR에 민감해집니다

옥시페드린(OXY)과의 병용 치료는 지질 과산화의 세포 내 축적을 유발하고 세포 사멸을 향상시킬 수 있습니다.

결론적으로 ferroptosis를 유발하는 것은 치료 저항성 암세포를 근절하는 유망한 방법입니다.

 

종양 미세환경에서의 페롭토시스 및 암 면역요법

면역 활성화 및 면역 억제

 

 

그림 3

종양 미세 환경에서의 ferroptosis의 메커니즘과 암의 면역 요법. 

 

죽어가는 암세포에 의해 분비되는 DAMP는 종양 침윤 수지상 세포의 모집을 촉진하여 면역원성 식균 작용에 기여합니다. 

그리고 어떤 종류의 새로운 면역 요법은 차례로 암성 ferroptosis를 촉진합니다.

Ferroptosis의 임상 적용에서의 도전

 AMPK 매개 BECN1 인산화가 SLC7A11 매개 시스틴 수송을 억제하여 페로프토시스를 촉진한다고 보고했습니다.

그러나 최근 연구에서는 기저 AMPK 활성화가 높은 암세포가 페로프토시스에 저항력이 있고 AMPK 비활성화가 이러한 세포를 페로프토시스에 민감하게 한다는 모순된 결론을 제시했습니다. 

기능 및 지질학 분석은 페로프토시스가 아세틸-CoA 카르복실라제의 AMPK 매개 인산화 및 PUFA 또는 기타 지방산의 억제된 생합성을 통해 조절된다는 것을 추가로 밝혀냈습니다.

ferroptosis를 조절하는 AMPK의 기능은 상황에 따라 달라질 수 있으며 향후 연구에서 추가 조사를 기다리고 있습니다.

 

이전 연구는 Xc/GSH/GPX4 축은 ferroptosis의 핵심 경로이므로 GSH의 합성이 필수적입니다. 

그러나 GSH 합성의 억제는 지질 ROS를 유도하거나 PDAC에서 세포 생존력을 감소시키지 않았습니다. 

Badgley et al. GSH보다는 시스테인이 페로프토시스를 유도하는 이 경로의 중심 인자이며 PDAC 세포가 시스테인을 사용하여 암성 페로프토시스를 협력적으로 하향 조절하는 코엔자임 A와 GSH를 합성한다는 것을 발견했습니다.

 

한때 효소적 지질 과산화가 아라키도네이트 리폭시게나제(ALOX)에 의해 주로 촉매되는 것으로 여겨졌지만, 최근에 ALOX를 억제하는 작은 분자를 확립하는 데 사용되는 이전에 알려지지 않은 라디칼 트래핑 활성의 확인으로 인해 ferroptosis 유도에 대한 ALOX의 관여에 대한 의문이 제기되었습니다.

 

그러나 Zou et al. 먼저 뚜렷한 ferroptosis 유도제 인 cytochrome P450 oxidoreductase (POR)가 세포막의 다중 불포화 인지질의 과산화를 통해 ferroptosis에 필요하다는 것을 확인했습니다. 

POR의 proferroptosis 효과는 다양한 유형의 암 계통에 적용할 수 있습니다.

 

생물학적 시스템의 복잡성과 임상 번역의 어려움은 ferroptosis 기반 암 치료법의 추가 개발에 도전과 기회를 동시에 가져옵니다. ferroptosis를 표적으로 하는 치료를 적용할 때 다음과 같은 문제를 고려해야 합니다.

 

(1) 시험관 내 성공적인 실험또는 동물 모델은 임상 실습에 직접 적용할 수 없습니다. ferroptosis 유도 요법의 안전성과 실질적인 효능을 평가하기 위해서는 임상 시험이 필요합니다. 

(2) 양날의 검인 Ferroptosis는 효과적인 치료 표적으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 암 및 기타 질병을 유발할 수 있습니다. 따라서 암세포를 파괴하고 정상 세포 및 조직에 대한 표적외 독성을 피하기 위한 페로프토시스 유도 약물의 용량, 기간 및 조직 특이성에 대해 특별한 주의를 기울여야 합니다. 

(3) 제한된 수용성 및 신장, 눈 및 면역계에 대한 독성 효과와 같은 사용 가능한 페로프토시스 유도제의 일부 고유 특성은 임상 적용을 제한했습니다( 119 – 121). 

 

건강한 면역 체계를 유지하는 데 GPX4의 정상 세포와 조직에 대한 표적외 독성이 발생하면 심각한 후유증이 발생합니다. 

Deferoxamine은 과도한 ferroptosis와 정상 세포 및 조직의 손상을 피하기 위해 중화제로 사용할 수 있는 고전적인 ferroptosis 억제제입니다. 

그러나 반감기가 짧아 임상적용에 한계가 있어 효과적이고 생체적합성인 새로운 페로프토시스 억제제 개발이 시급하다.

 

생명 공학과 ferroptosis를 통합하면 용해도가 낮고 막 투과성이 불량한 전통적인 의료 및 ferroptosis 유도제의 한계를 극복할 수 있습니다.