?Memantine? 의 용도변경

2017

https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0960327117747025

Memantine induces apoptosis and inhibits cell cycle progression in LNCaP prostate cancer cells

메트포르민과 메만틴을 사용하여 안드로겐 의존성 LNCaP 세포에서 포도당과 글루타민 대사를 표적으로 하고 이러한 제제가 시험관 내 전립선암 세포 증식에 ​​미치는 영향을 조사하는 것을 목표로 했습니다.

알츠하이머병 약물 메만틴은 0.25mM에서 세포독성 효과를, 2.5mM에서는 메트포르민을 나타냈다. 

우리는 메만틴이 Bax 의존적 세포자멸사 경로를 유발하여 항종양 활성(0.25mM)을 발휘한다는 것을 처음으로 확인했습니다. 그 외에도 두 분자는 Bcl-2, Casp3, Survivin 및 Bax와 같은 pro- 및 anti-apoptotic 단백질 발현 수준에서 유사한 패턴을 보여주었습니다. 

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7386414/

2020

 

Riluzole은 원래 근위축성 측삭 경화증 치료제로 미국 FDA 승인을 받은 약물로 정상 상태에서 독성이 낮습니다. Riluzole은 신경교종, 흑색종, 유방암 및 전립선암, 골육종에서도 유망한 항종양 효과를 보였습니다

메만틴 또는 발프로 에이트와 같은 다른 글루타메이트 길항제 약물과 릴루졸의 조합은신경 교종의 치료 효과가 더 좋은 것으로 보고되어있다

 

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https://blog.naver.com/PostView.naver?isHttpsRedirect=true&blogId=almostcurable&logNo=220865159052

 

메만틴(memantine)은 최초로 글루탐산성 신경전달계에 작용하는 새로운 종류의 알츠하이머 질환 치료제이다. 글루탐산성 신경전달의 주요 경로인 NMDA 수용체를 약하게 차단하는 비경쟁적 길항제(uncompetitive antagonist)로 과도한 글루탐산으로 인한 흥분성 신경독성을 막아 신경세포를 보호한다. 기존의 콜린성 약물과는 달리 NMDA수용체에 작용하여 글루탐산성 신경전달경로를 조절한다는 것이 독특하다.

재미있는 점은 메만틴이 원래 치매 치료용으로 나온 약이 아니라는 점이다. 메만틴은 원래 1968년 일라이릴리(Eli Lilly)에 의해 당뇨치료용으로 허가받은 약이다. 그런데 혈당강하에는 별로 효과가 없었던 모양이다. 비슷한 시기에 우연한 발견이 보고되는데, 1968년 한 여성이 독감때문에 아만타딘(amantadine)을 처방받았는데, 원래부터 앓고있던 파킨슨 병의 증상이 눈에 띄게 감소한 것이다. 이를 계기로 아만타딘 유도체의 중추신경계에 관한 연구가 시작된다.(메만틴은 아만타딘의 유도체이다.) 1972년까지 신경퇴행병 치료에 대한 효과가 발견되지 못하다가 1989년이 되어서야 치매치료용으로 사용되기 시작했다.

 

흥분독성(excitotoxicity)

Low Ca2+ buffering and excitotoxicity under physiological stress and pathophysiological conditions.

 

글루탐산은 기억과 학습에 매우 중요한 역할을 하는 신경전달물질이다.
하지만 높은 농도의 글루탐산이 지속적으로 시냅스를 자극하면 흥분독성(excitotoxicity)을 일으킨다. 흥분독성은 글루탐산과 같은 흥분성 신경전달물질의 과도한 자극으로 신경세포가 파괴, 손상되어 신경퇴행을 일으키는 것이다.

 

글루탐산이 NMDA수용체를 계속 자극하면 과도한Ca2+가 세포내로 유입, 축적되어 세포자살(apoptosis) 과정이 시작된다. 

캐스파제(caspase)가 활성화되고,미토콘트리아 투과정 조절 통로(mitochondrial permeability transition pore)가 열려 활성산소(reactive oxygen species, ROS)를 방출하며, ATP 합성되지 않으며 세포골격, 세포막, DNA등 세포 구성요소가 분해된다.
흥분독성이 알츠하이머병과 관련되어 있음이 밝혀졌고,(Cacabelos et al., 1999) 그밖에 파킨슨, 헌팅턴, 루게릭 등의 다양한 신경퇴행질환을 일으킬 수 있다.

 

메만틴의 작용기전

NMDA수용체를 차단하는 것은 이론적으로 흥분독성으로 인한 신경퇴행질환을 치료하는데 유용한 방법하다. 한가지 어려운 점은 NMDA수용체의 적절한 동작은 정상적인 신경전달 과정에서 반드시 필요하므로 과도한 신호는 차단해야 하지만 원래의 신호전달 반응은 적절히 유지해야 한다는 것이다.
 메만틴은 NMDA 수용체의 통로를 막아 Ca2+의 유입을 차단하는 비경쟁적 길항제로 NMDA수용체에 대한 적절한 분리율(off-rate)과 친화도를 가지고 있어 높은 글루탐산 농도로부터 신경세포를 보호할 수 있다. 

메만틴은 글루탐산과 경쟁적으로 길항하는 약물이 아니므로 글루탐산의 정상적인 신호전달을 막지 않는다. 대신 NMDA수용체가 활성화될 때만 수용체 통로에 결합하여 효율적으로 Ca2+의 유입을 막을 수 있다.

게다가 글루탐산의 분비가 더 많아지면 결합부위에서 떨어져나와 정상적인 글루탐산 신호에 의한 신경전달이 일어난다. 

 

NMDA 수용체

NMDA수용체는 시냅스 가소성(synaptic plasticity)을 통해 세포단위의 기억, 학습에 중요한 역할을 하는 복잡한 수용체이다. 1980년대가 되어서야 그 동작원리가 밝혀졌다. NMDA수용체는 전압의존적(voltage-gated) 이온 통로의 특징을 가진 리간드 개폐성(lignad-gated) 이온 통로이다. 간단히 말해 전압의존성 채널과 리간드 개폐성 채널의 특징을 모두 가진다고 보면된다.

 

우선 글루탐산이 수용체에 결합하면 수용체 통로가 열리는데, 막전위가 탈분극되기 전에는 재빨리 Mg2+가 이 통로를 막아(수 밀리초) 실제 이동하는 Ca2+는 얼마 되지 않는다. 추가적인 Ca2+이 계속 유입되기 위해서는 막전위의 탈분극이 일어나야한다.

※ 시냅스 가소성 : 새로운 시냅스 연결을 만들어지거나 기존의 시냅스 연결이 없어지는 시냅스 연결의 변화. 

막전위의 탈분극은  AMPA수용체에 의해 이루어진다. AMPA 수용체는 NMDA수용체와 같이 글루탐산을 리간드로 하는 이온통로인데 중추신경에 분포한다.

글루탐산에 의해 활성화된 AMPA수용체는 Na+이온을 유입시켜 탈분극을 유도한다.

탈분극된 막전위는 주변의 NMDA 수용체에 작용해 통로를 막고있던 Mg2+를 몰아내 Ca2+가 세포내로 들어올 수 있도록 한다.

세포내로 들어온 Ca2+는 2차 신호전달자로 추가적인 과정을 통해 시냅스 신호를 강화시키고 킨다.와 시냅스 가소성(synaptic plasticity)을 강화시킨다. 이 과정은 장기강화(long-term potentiation (LTP))의 한 단계로 신경 가소성(neural plasticity)과 학습, 기억에 중요한 역할을 한다.

 

메만틴의 효능 (medical use)

 

메만틴은 중등도에서 중증의 알츠하이머 질환에 어느 정도의 효과가 있는 것으로 보이며 경증의 질환에는 효과가 없는것 같다.

여러연구를 조사하는 systemic review 에서 밝혀진것은 메만틴이 알츠하이머 환자의 인지, 감정, 행동등 일상생활에 긍정적인 효과가 있지만 신경퇴화를 억제한다는지 지연시킨다는 증거는 없다.

관련 글을 찾아보면 사용해도 인지능력, 기분, 일상생활 수행 능력이 아주 약간 증가할 수도 있고. 경증인 경우에는 효과없다

 

용법 : 1일 최대 20mg, 3주간에 걸쳐 주당 5mg씩 증량.   

1주 : 5mg / 2주 : 10mg / 3주 : 15mg(아침10mg, 저녁mg) / 4주부터 아침,저녁 10mg

 

최고혈장농도 도달시간 Tmax : 3~7시간음식에 영향받지 않음간

 

대사. 요배설. - 48%는 대사되지 않은채 배설부작용

 

(Side effects) :  통증, 열, 식욕증가약물유해반응(Adverse drug reactions) : 졸림, 어지러움, 고혈압, 변비, 두통, 간수치증가. 피로, 혼돈이나 환각

 

상호작용

● 바르비탈계 약물 및 항정신병 약물의 효능을 감소시킬 수 있다.  

● 단트롤렌이나 바클로펜과 같은 골격근이완제와 병용투여하면 이들 약물의 효능에 영향을 미칠 수 있으므로 용량조절이 필요하다. 

● 아만타딘, 케타민 또는 덱스트로메토르판과 같은 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 길항제와 병용투여하면 약물독성 정신병과 같은 중추신경계 부작용을 유발할 수 있다.

● 시메티딘, 라니티딘, 프로카인아미드, 퀴니딘, 퀴닌 및 니코틴 등은 이 약과 동일한 배설 경로를 거치므로 병용투여하면 이 약물의 혈중 농도를 상승시킬 수 있다.

● 하이드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)의 배설을 감소시킬 수 있다.

 

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