미토콘드리아를 표적으로 하는 약물

2020

Medicinal Chemistry Targeting Mitochondria: From New Vehicles and Pharmacophore Groups to Old Drugs with Mitochondrial Activity

https://www.mdpi.com/1422-0067/21/22/8684/htm

Medicinal Chemistry Targeting Mitochondria: From New Vehicles and Pharmacophore Groups to Old Drugs with Mitochondrial Activity

종양 세포에서 미토콘드리아 기능을 억제하면 해당 과정, 세포 생체 에너지 및 세포 생존력에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 그러므로, 미토콘드리아 억제는 암 줄기 세포를 근절하기 위한 실행 가능한 전략일 수 있습니다.

이러한 분자의 효과는 미토콘드리아 운반체 분자에 연결함으로써 향상될 수 있습니다. 

 

종종 "세포의 발전소"라고 불리는 미토콘드리아는 산화적 인산화(OXPHOS)를 통해 ATP를 생산하는 세포 바이오에너지에서 잘 알려진 역할을 하는 필수 소기관입니다. 

미토콘드리아와 그 안에서 일어나는 생화학적 반응은 크렙스 회로, 요소 회로, 지방산 산화와 같은 많은 대사 과정에서 중심적인 위치를 차지합니다

이 세포 소기관은 산화 환원 균형, 칼슘 항상성 및 세포 사멸 활성화에 관여하며, 세포 대사에서 이러한 중심 역할과 일치하게, 축적된 증거는 기능 장애 미토콘드리아 생체 에너지, 생합성 및 신호 전달이 종양 형성 및 약물 내성과 관련되어 있음을 시사합니다.

 

고형 종양은 종양 내부의 무산소 및 저산소 영역에 의해 유도된 혈관 형성을 포함하여 이질적인 특성을 나타냅니다. 그로 인한 미세 환경은 다양한 대사 특성을 가진 세포 아집단의 발달에 기여합니다.

저산소 구역에서 임상적으로 가장 관련이 있는 세포 집단은 낮은 산소 농도에 매우 잘 적응하는 종양 개시 세포(TIC) 또는 암 줄기 세포(CSC)를 포함합니다.

CSC는 방사선 요법 및 화학 요법을 포함한 다양한 독성 조건에서 생존하기 위해 OXPHOS를 통한 ATP 생산에 크게 의존합니다

2. 약리학적 표적으로서의 미토콘드리아

최근 발견은 영양학적으로 손상된 미세 환경에서 종양 세포의 생존이 효율적인 에너지 생산(즉, 활성 OXPHOS)에 결정적으로 의존한다는 것을 보여주었습니다.

Warburg는 미토콘드리아 바이오에너지가 종양 세포에 결함이 있으며 이 현상이 일부 종양 세포(영양소에 접근할 수 있는 종양 세포)가 해당 표현형을 발달시키도록 유도한다고 가정했습니다. 

 

미토콘드리아 호흡이 종양 형성에 필수적이라는 분명한 증거가 있습니다.

최근에 미토콘드리아 DNA(mtDNA)가 결실된 종양 세포가 생체 내에서 미토콘드리아 호흡 감소와 약한 종양 형성 능력을 나타내는 것으로 보고되었습니다. 그러나 정상 세포에서 mtDNA를 획득하면 종양 생성 능력을 회복하기에 충분했습니다.

더욱이, 실질적인 데이터는 종양 세포에서 ATP 합성의 주요 공급원으로서 미토콘드리아를 가리킵니다. 

전자 전달 사슬 OXPHOS는 저산소 상태에 있는 종양 세포에서 에너지 생산에 중추적입니다.

 

종양 세포에서 미토콘드리아의 구조와 기능은 여러 면에서 정상 세포와 다릅니다.

종양 세포 미토콘드리아는 감소된 피루브산 산화와 함께 증가된 글루타민 대사 및 지방산 산화를 나타내므로 젖산 생성이 증가합니다. 

이러한 특성은 침습성, 전이 및 약물 내성을 촉진합니다.

에너지 대사와 관련된 여러 단백질의 과발현은 또한 종양의 미토콘드리아와 정상 세포를 구별합니다. 

 

Hexoquinase-2(HK-II)는 구강 편평암 세포(OSCC)를 포함한 많은 유형의 종양에서 과발현되며 전사 인자 HIF-1α에 의해 강력하게 상향 조절됩니다.

HK-II는 일반적으로 세포질에 위치합니다. 그러나 종양 세포에서 이 단백질은 외부 미토콘드리아 막(OMM)에 부착되어 전압 의존성 음이온 채널(VDAC)과 복합체를 형성합니다.

VDAC는 OMM에 위치한 미토콘드리아 단백질로, 이러한 세포 소기관과 나머지 세포 사이의 미토콘드리아 분자 교환을 위한 게이트키퍼 역할을 하여 미토콘드리아 대사 및 에너지 기능을 조절합니다. VDAC는 또한 미토콘드리아 매개 세포자멸사에서 중요한 역할을 합니다.

OXPHOS에서 얻은 ATP는 VDAC를 통해 세포질로 이동하기 때문에 HKII-VDAC 복합체의 형성은 HK-II가 새로 합성된 ATP를 사용하여 포도당을 인산화시켜 포도당-6-인산을 형성하도록 합니다. 

따라서 HK-II 활성은 해당 경로와 OXPHOS 사이의 연결을 나타내므로 생물 에너지 관점에서 흥미로운 약리학적 표적이 됩니다.

 

종양 세포의 미토콘드리아 구조도 정상 세포의 구조와 다릅니다. 

콜레스테롤과 카디오리핀 함량은 종양 세포 미토콘드리아의 내부 미토콘드리아 막(IMM)에 존재하여 양성자 투과성을 감소시키고 미토콘드리아 막횡단 전위(∆Ψm)를 상당히 높입니다.

∆Ψm의 이러한 차이는 로다민 123 및 기타 친유성 양이온을 포함하여 미토칸("미토칸"은 미토콘드리아와 암의 약어입니다)으로 알려진 선택적 미토콘드리아 억제제를 개발하는 데 이용되었습니다.

친유성 양이온 및 관련 합성 분자에 대한 연구는 많은 미토칸이 생체내 및 시험관내 모두에서 강력한 세포독성 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 이 세포독성 효과는 이러한 분자를 다른 입증된 화학치료제와 결합하여 생체 내에서 개선될 수 있습니다.

3. 고형 종양의 줄기 세포 문제

고형 종양 세포는 매우 이질적인 유전적 및 대사적 특성을 가지고 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. 이 이질성은 다른 유전적 구성을 가진 세포의 클론 확장뿐만 아니라 미세 환경 변화에 기인합니다. 

혈관에 인접한 종양 세포의 미세 환경은 영양분과 산소가 풍부합니다.

종양 세포와 혈관 사이의 거리가 넓어짐에 따라 세포는 저산소증과 영양 결핍에 노출되어 유전적 및 대사적 특성을 크게 변화시킵니다.

고형 종양의 세포 계통에 대한 연구는 위에서 언급한 바와 같이 CSC라고 하는 세포 하위 집단의 존재를 확인했습니다. 종양 덩어리 내부에 위치한 이러한 CSC는 자가 재생, 비정상적인 분화 및 종양 재성장에 대한 고유한 능력을 갖고 있어 종양 이질성에 기여합니다. 

이 CSC는 1-5%의 부족한 산소 수준을 가진 미세 환경에 있습니다. 이 저산소 현상은 저산소증 유발 인자-1α(HIF-1α)의 발현과 관련된 메커니즘을 통해 뒷받침합니다..

CSC는 화학요법에 대한 저항성이 높고 화학요법 주기 사이에 종양을 쉽게 다시 채울 수 있는 능력이 있기 때문에 이러한 세포는 임상 종양학에서 주요 문제를 나타냅니다. 

결과적으로, CSC 및/또는 CSC 미토콘드리아는 암 치료에서 중요한 표적이 될 수 있습니다. 

따라서 암세포에서 미토콘드리아 기능을 방해하는 분자를 분석하기 전에 저산소 환경이 종양 세포의 에너지 대사에 미치는 영향을 간략하게 검토하는 것이 중요합니다.

4. 저산소 종양 세포의 에너지 대사

고형 종양의 무혈성 영역은 또한 영양 결핍을 특징으로 합니다. 

종양 세포는 포도당 수송체 과발현(GLUT 1)과 같은 대사 변화를 전개하여 이러한 환경에 빠르게 적응합니다. 이 적응 반응은 특히 종양 진행의 진행 단계에서 자주 관찰되었습니다.

반대로, 혈관 근처에 위치한 암세포에서 호기성 해당과정은 에너지를 생성하고 빠른 종양 세포 증식(Warburg 효과라고 함)에 필요한 대사 산물을 합성하는 데 중추적인 역할을 합니다. .

그러나 해당 과정은 해당 에너지 생성의 본질적인 비효율성으로 인해 저산소 상태에서 암세포의 대사 요구 사항을 충족시키기에 충분하지 않을 수 있으며, 이는 포도당과 산소의 제한된 가용성을 감안할 때 무혈성 종양 영역의 에너지원으로 부적절합니다.

미토콘드리아 OXPHOS는 0.5%의 낮은 산소 농도에서도 기능을 유지하여 미토콘드리아가 저산소 상태에서 ATP를 생성할 수 있도록 합니다.

5. 종양 및 암 줄기 세포를 표적으로 하는 미토콘드리아 교란 물질로서의 폴리페놀

폴리페놀은 복잡한 화학 구조를 가진 식물 유래 화합물입니다. 이들 화합물은 두 개의 주요 그룹으로 분류 될 수있다 :

플라보노이드 (예, 안토시아닌, 플라 바놀, 플라 바논, 플라 보놀, flavonones, 이소 플라본)

비 플라보노이드 (예를 들어, 페놀 산, 크 산톤, 스틸 벤, 리그난, 탄닌).

폴리페놀은 광범위하게 연구되어 왔으며 심혈관, 대사 및 신경 퇴행성 질환뿐만 아니라 다양한 감염 및 연령 관련 변화와 같은 수많은 질병의 예방과 관련이 있습니다. 이러한 모든 병리는 산화 스트레스 증가와 관련이 있습니다. .

폴리페놀은 강력한 항산화 능력을 가지고 있는데, 이는 방사선에 의해 또는 생체 내 대사를 통해 내인적으로 생성된 자유 라디칼과 상호작용하여 이러한 분자를 덜 반응성인 형태로 전환시키는 능력 때문입니다. 

또한, 고농도(일반적으로 마이크로몰 범위)에서 폴리페놀은 다양한 종양 세포에서 세포독성 효과를 나타낼 수 있습니다.

또한, 최근 연구는 폴리페놀의 다양한 작용 기전과 미토콘드리아를 표적으로 하는 능력에 초점을 맞추고 있습니다. 

이 분자는 세포소기관의 산화 상태를 조절하고 ΔΨm을 변경하며 전자 수송 사슬(ETC) 활성과 ATP 합성을 조절하여 대사 변화를 일으키고 궁극적으로 고유 세포 사멸을 활성화시키는 것으로 보입니다( 그림 1A)

 

이러한 반응은 종양 미토콘드리아에 대한 잠재적인 영향으로 인해 암 연구자의 관심을 끌었습니다. 

종양 세포는 저산소 조건에서 종양 성장을 촉진하기 위해 변경된(그리고 더 민감한) 미토콘드리아를 발달시킵니다. 

시험관 내 및 생체 내(인간 포함)에서 수행된 실험은 폴리페놀이 종양 크기, 전이 및 세포 증식을 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다. 또한, 이러한 항산화 분자는 발암 과정을 방해하거나 예방함으로써 화학 예방제 역할을 할 수 있습니다

 

 

 

그림 1. 암에서 미토콘드리아를 표적으로 하는 폴리페놀. 

( A ) 폴리페놀은 다양한 경로에 의한 세포 내 활성 산소 종(ROS) 생성을 통해 산화 스트레스를 변경합니다. 자동 산화(autoxidation), 항산화 경로 억제 및 조절 전자 수송 사슬(ETC) 기능을 하향 조절합니다. . 

그들은 또한 ATP 합성 효소, HK-II 활성을 억제하고 전압 의존성 음이온 채널(VDAC)을 차단합니다. 

 

( 나) HK-II/VDAC 복합체 분리로 인해 해당과정과 미토콘드리아 기질의 ADP 양이 감소합니다. 

ATP 가용성의 부족을 보완하기 위해 대사 전환이 발생하고 대사가 지방산 산화로 변화하여 (더 많은) ROS 생성, 막 투과성, 내막 탈분극 및 세포 사멸을 유도합니다. 

또한, 폴리페놀은 bcl-2 계열의 항-세포사멸 단백질을 억제하여 내재적 세포사멸을 유발하는 미토콘드리아로부터 Cyt-c의 출구를 허용합니다. 

이 계획은 폴리페놀의 항산화 메커니즘을 포함하지 않습니다.

 

(+) 미토콘드리아 막간 공간의 양전하; (-) 미토콘드리아 내부 막의 기질 쪽에 있는 음전하;

빨간색 화살표: ROS 합성 증가;

억제 빨간색 선: 폴리페놀의 억제 효과; ↑ 증가; ↓ 감소; Ø 복합 III 억제.

종양 세포는 활성 산소종(ROS) 수준이 높습니다. 이를 보완하기 위해 이 세포는 항산화 경로에 관여하는 단백질의 발현을 증가시킵니다. 

상승된 ROS 수준과 함께 이러한 항산화 효소의 과발현은 높은 비율의 세포 증식, 전이 및 혈관신생 및 화학요법에 대한 내성을 포함하여 암 세포의 많은 전형적인 특징의 기초가 될 가능성이 높습니다.

발암 과정에서 ROS 수준의 증가를 방해하면 세포 증식과 종양 발달을 예방할 수 있습니다. 

종양 촉진 및 진행의 ​​후기 단계에서 낮은 ROS 수준은 암 세포에 향상된 생존 능력을 부여하고 HIF-1α 안정화를 통해 상승된 ROS 수준을 유도하여 화학 요법에 대한 더 큰 내성을 제공합니다.

높은 산화 스트레스 하에서 종양 세포에서 ROS를 유도하거나 항산화 능력을 감소시키는 것은 종양 진행에 효과적인 것으로 나타났습니다. 

따라서 폴리페놀은 이러한 분자가 항산화제 및 산화촉진제로 작용할 수 있기 때문에 암 연구에서 유망한 표적입니다( 그림 1B).

 

폴리페놀의 카테킨 계열은 이러한 분자 중 가장 잘 알려져 있습니다. 카카오에서 얻은 카테킨은 산화 촉진 효과를 발휘하고 상피 난소 암종 세포주에서 세포 사멸을 유도합니다[.

다른 폴리페놀도 유사한 효과를 보여 다양한 암 모델에서 ROS 수준을 증가시킵니다. Mileo와 Miccadei는 이러한 효과를 문서화한 연구 자료를 수집하고 검토했습니다( 표 1 ) 

 

항산화 분자로서 폴리페놀은 ROS 제거제, 전이 금속 킬레이터 및 산화 스트레스와 관련된 신호 전달 경로에 참여하는 효소의 활성 및/또는 발현 조절제 역할을 합니다. 

 

 

표 1. 암 모델에서 폴리페놀의 미토콘드리아 표적 및 효과.

 

PolyphenolChemical Structure    Model                          Target                              Consequences

Luteolin (flavonoid)		SW1990 xenograft Model	↓ bcl-2	Mitochondrial Permeabilization Cellular death ↓Tumor Growth
		HT-29	↑ GSH ↑ caspase 3 and 9	↓ ∆ψm ↓Proliferation Apoptosis
		SKM-1 Rat cancerous hepatocytes	↑ ROS ↑ caspase 3 and 9	↓ ∆ψm Apoptosis
Heperidin (flavonoid)		Mouse lung cancer	↑ GSH, SOD	↓Tumor Incidence, ↓PCNA
		SGC-7901, MGC-803 and HGC-27 Gastric xenograft model	↑ ROS; ↓bcl-2 ↑ Caspase 3 and 9	↓Proliferation ↓ ∆ψm Apoptosis ↓Tumor Growth
Curcumin (flavonoid)		p53-deficient H1299	↓bcl-2; ↑ Bax	↓Proliferation Necrosis
		A549, SPC-A1	↑ ROS	↓ ∆ψm ↓Proliferation Apoptosis
		HCT116, HT29	↓ HK-II	HK-II mitochondrial dissociation Apoptosis
Ellagic acid (Hydroxybenzoates)		TSGH8301 SH-SY5Y	↑ Caspase 3 and 9	↓ ∆ψm ↓Proliferation Apoptosis
		B-lymphocytes from CLL patients	↑ ROS	Apoptosis
		HOP62 and H1975 Mouse lung cancer	↓ OXPHOS	↓ATP ↓Tumor Growth
Resveratrol (Silbene)		H446 TRAMP cells	↓bcl-2	↓ ∆ψm ↓ Cell Viability
		HeLa and MDA-MB-231	↑ ROS; ↓ GSH ↓ OXPHOS	↓Proliferation ↑ Mitophagy
Epigallocatechin Gallate (EGCG) (Catechin)		Hep2	↓bcl-2; ↑ Bax	↓ ∆ψm
		MIA PaCa-2 and SMMC7721	↑ ROS	Apoptosis
		SCC-25	↑ ROS	Cytotoxicity
		REN	↓ OXPHOS (I, III Complex)	↓Proliferation Apoptosis

HT29: human colon cancer cell line; SKM1: human acute myeloid leukemia cell line; SGC-7901 and MGC-803: human gastric cancer cell lines; HGC-27: human cell line derived from the metastatic lymph node of gastric cancer; p53-defficient H1299: human non-small cell lung carcinoma cell line derived from the lymph node with lack expression of p53 protein; A549: human lung(carcinoma) cell line; SPC-A1: human lung cancer cell line; HCT116: human colon carcinoma cell line; TSGH8301: human bladder cancer cell line; SH-SY5Y: neuroblastoma cell line; CLL: chronic lymphocytic leukemia; HOP62: human lung adenocarcinoma cell line; H1975: human non-small cell lung carcinoma cell line; H446: human small cell lung cancer cell line; TRAMP cells: transgenic adenocarcinoma mouse prostate cell line; MDA-MB-231: human breast cancer cell line; Hep2: human laryngeal cancer cell line; MIA PaCa-2: human pancreatic cancer cell line; SMMC-7721: human hepatocellular cancer cell line; SCC-25: human squamous cell carcinoma cell line; GSH: glutathione; ROS: reactive oxygen species; SOD: superoxide dismutase; HK-II: hexokinase II; OXPHOS: oxidative phosphorylation; (∆Ψm): mitochondrial transmembrane potential; PCNA: proliferating cell nuclear antigen. ↑ represent protein synthesis and/or activity increase; ↓ represents a decrease in the mentioned process.

 

미토콘드리아에서 폴리페놀은 transition-metal catalyzed autoxidation를 거쳐 슈퍼옥사이드 음이온(O 2 •- )을 생성할 수 있으며, 이는 H 2 O 2 및 하이드록실 라디칼을 생성합니다. 

 

예를 들어, 녹차 카테킨인 EGCG(epigallocatechin gallate)는 ROS 생성을 현저하게 증가시키고 시스플라틴 섭취와 관련된 수송체인 CTR1(양이온 수송 수용체 유형 1)의 발현을 긍정적으로 조절할 수 있습니다

EGCG는 생체 내 및 시험관 내 실험 조건에서 화학적 불안정성으로 인해 자동 산화되어 H 2 O 2 생성을 초래합니다.

폴리페놀은 또한 세포 항상성(티올 산화환원 조절)을 유지하는 데 필수적인 티오레독신(Trx) 경로를 조절하여 산화촉진제로 작용할 수 있습니다( 표 1 )

동시에, 폴리페놀은 ETC 및 ATP 합성효소 활성을 직접 조절할 수 있습니다. 

EGCG는 악성 흉막 중피종 세포에서 미토콘드리아 호흡 사슬 복합체(I, II 및 ATP 합성효소)를 변경하여 성장 세포의 정지, OXPHOS를 통한 ATP 생산 감소, 미토콘드리아 팽창, Cyt c의 방출 및 미토콘드리아 매개 세포자멸사의 추가 유도를 유발합니다.( 도 1A)

 

최근에 발견된 또 다른 폴리페놀 표적은 저산소 조건에서 암세포의 OMM에서 과발현되는 HK-II입니다. 

HK-II는 VDAC 및 아데닌 뉴클레오티드 전위(ANT)와 복합체를 형성합니다. 

폴리페놀은 ANT/VDAC 복합체를 부정적으로 조절하거나 분리하여 HK-II 기능에 영향을 줄 수 있습니다. 

두 경우 모두, 이러한 분리는 해당 작용의 하향 조절과 베타 산화로의 대사 이동으로 이어집니다. 

결과적으로 ∆Ψm이 손실되고 세포자멸사가 활성화되어 세포 증식과 종양 성장을 억제합니다

검은 포도 껍질과 와인에 존재하는 폴리페놀인 레스베라트롤은 이종이식 마우스 모델에서 HK-II 활성을 억제하고 생체 내 종양 성장을 억제하여 비소세포 폐암의 성장을 손상시킵니다[ 78 ]. 

 

강황( Curcuma longa ) 의 주요 커큐미노이드인 커큐민은 HK-II 단백질 억제 및 하향 조절을 통해 인간 대장암 라인 HCT116 및 HT29에서 20μM에서 세포독성을 유도했습니다. 

또한, 커큐민은 미토콘드리아에서 HK-II 복합체를 해리하여 미토콘드리아 경로에 의해 매개되는 세포자멸사 활성화를 초래했습니다.

나중에 50μM 커큐민이 이 채널의 N-말단 잔기와 상호작용하여 VDAC를 차단할 수 있음이 밝혀졌습니다

 

EGCG 및 제니스테인과 같은 다른 폴리페놀도 HK-II 기능을 억제하여 각각 인간 혀 암종 및 간세포 암종 세포에서 세포자멸사 활성화를 유도합니다[ 75 , 76 , 77 ].

 

bcl-2 계열의 단백질을 포함한 항-세포자멸사 단백질의 과발현은 암세포가 저산소 환경에 적응하도록 하여 대사 적응 및 고유 세포자멸사에 대한 저항성을 부여합니다. 

이 현상은 또한 화학 요법에 대한 내성의 기초가 됩니다.

폴리페놀인 루테올린, 갈랑긴, 피세틴, 아피게닌은 bcl-2에 결합하여 단백질을 억제하는 것으로 나타났습니다

췌장암 세포 모델에서 류토닌은 bcl-2를 억제하여 미토콘드리아 투과화 및 추가 세포자멸사 활성화를 유도했습니다

또한, 루테올린은 저항성 난소암 세포에서 시스플라틴의 항종양 효과를 증가시켜 세포자멸사 활성화를 유도하고 세포 이동 및 침입을 억제합니다

BH3 도메인을 모방하는 gossypol 거울상 이성질체인 AT-101은 단독으로 또는 다른 항종양제와 함께 다양한 임상 시험에서 bcl-2 억제제로 성공적으로 사용되었습니다

 

CSC는 또한 bcl-2 계열의 항세포사멸 단백질의 상향조절 덕분에 세포사멸에 대한 저항성을 발달시키는 것으로 보입니다.

다른 폴리페놀이 CSC에서 좋은 결과로 평가되었지만, 폴리페놀이 미토콘드리아 경로를 특이적으로 활성화하여 CSC에서 세포자멸사를 유도한다는 것을 보여주는 연구는 없습니다. 

CSC의 생존과 내화학성을 위한 bcl-2 계열의 항-세포자멸사 단백질의 중요성으로 인해, bcl-2 단백질을 억제하는 다른 폴리페놀(예: 위에서 언급한 것들과 함께 아플라빈 및 카테킨)이 CSC에 대한 유사 및 특정 프로-아폽토시스 효과를 발휘할 수 있다고 추측할 수 있습니다. . 

일반적으로 이전에 설명한 폴리페놀의 모든 효과(Δm 감소, 지방산 산화로의 대사 전환 유도, HK-II 단백질 억제, ROS 생성 및 ETC 억제)는 CSC 침습성과 생존을 방해할 수 있습니다( 그림 1B )

 

마지막으로, 폴리페놀은 종양 세포 사멸을 유도하고 암세포의 저항을 감소시킬 수 있기 때문에 단독으로 또는 보조제로 암 화학 예방 및 치료에서 매력적인 약리학적 대안을 나타냅니다. 

그러나 종양 세포에서 미토콘드리아 파괴와 관련된 정확한 메커니즘은 다양한 것으로 보이며 어떤 경우에는 더 해명해야 합니다.

 

Table 2. 암 줄기 세포에 대한 가장 중요한 오래된 용도 변경 약물의 요약..

 

DrugFamily   DrugChemical Structure   Mechanism of Action       Effects in CSC            Mitochondrial Mechanism

Doxycycline	Tetracycline/Antibiotics		30S ribosomal subunit inhibition in bacteria	↓OXPHOS protein translation leading to OXPHOS inhibition	28S mito-ribosomal subunit inhibition
Tigecycline	Glycylglycine		30S ribosomal subunit inhibition in bacteria	↓ OXPHOS proteins translation leading to OXPHOS inhibition	28S mito-ribosomal subunit inhibition
Acetylsalicylic acid	Salicylates/NSAIDs		Inhibition of COX1 and COX2	Inhibition COX-2. Histone H3K9 acetylation, leading to FasL-mediated apoptosis	VDAC inhibition
Indomethacin	Indole derivative/NSAIDs		Inhibition of COX1-COX2	Apoptosis through mitochondrial hyper fission. Proteosome inhibition	Activation of DRP1
Celecoxib	Pyrazole derivative/NSAIDs		Selectively inhibition of COX2	OXPHOS inhibition	Inhibition of Complex I and III from ETC
Fenofibrate	Fibrate/Antilipemic		Activation of PPAR-α Receptor	OXPHOS inhibition	Inhibition of Complex I from ETC
Simvastatin	Statin/Antilipemic		HMG CoA reductase inhibition	OXPHOS inhibition	Unknown
Lovastatin	Statin/Antilipemic		HMG CoA reductase inhibition	OXPHOS inhibition	Unknown
Metformin	Biguanide/Anti-hyperglycemic		Activation of AMPK	OXPHOS inhibition leading to AMPK activation	Inhibition of Complex I of ETC

OXPHOS: oxidative phosphorylation; COX1: cyclooxygenase isoform 1; COX2: cyclooxygenase isoform 2; VDAC: voltage-dependent anion-selective channel; DRP1: dynamin-related protein 1; ETC: electron transport chain; PPAR-α: peroxisome proliferator-activated receptor α; HMG CoA reductase: 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase; AMPK: AMP-activated protein kinase. ↓ protein translation decrease.

종양 및 암 줄기세포 미토콘드리아를 표적으로 하는 구약

미토콘드리아를 표적으로 하여 심각한 에너지 스트레스를 유발하여 결국 세포 사멸을 유발합니다( 표 3 ) .

항종양 가능성이 있는 광범위한 미토콘드리아 표적 제제 중에서 특정 약물은 CSC에 대한 작용으로 인해 특히 흥미롭습니다( 그림 3 )

 

그림 3. 암세포에서 오래된 용도 변경 약물의 개략적인 작용 모드. 

항생제, 항염증제 및 대사 조절 약물은 대사 스트레스를 유발하는 미토콘드리아를 표적으로 삼아 암세포와 CSC 사멸을 유발할 수 있습니다. 

독시사이클린과 티게사이클린은 항생제입니다. 아세틸살리실산, 셀레콕시브 및 인도메타신은 항염증제입니다. fenofibrate, simvastatin 및 lovastatin은 항지방혈증제입니다. 메트포르민은 항혈당제입니다.

 

표 3. 미토콘드리아를 표적으로 하는약물

 

 Name                                            Mitochondrial Target                                     Year

CoQ10		OXPHOS	2000
α-Tocopherol		OXPHOS	2004
Gallic Acid		ΔΨm, uncoupling effect	20142017
Doxorubicin		ROS generation	2014
F16		ΔΨm	2014
Chlorambucil		mtDNA	2013
DNP (2,4-dinitrophenol)		ΔΨm	2006
Lonidamide		OXPHOS (complex I)	2019
Metformin		OXPHOS (complex I)	2016
Paraquat		ROS generation	2020
Artemisinin		ΔΨm	2017
Curcumin		ROS generation, ΔΨm, AKT inhibition and STAT3 phosphorylation	2014
Benzoic acid derivatives		OXPHOS uncoupling effect	2016

OXPHOS: oxidative phosphorylation; ΔΨm: mitochondrial transmembrane potential; ROS: reactive oxygen species; mtDNA: mitochondrial DNA.