암 치료의 식물: 전임상에서 임상 까지

2020

Phytochemicals in Cancer Treatment: From Preclinical Studies to Clinical Practice

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2019.01614/full

표 2 암 치료를 위한 전임상 시험의 파이토케미칼.

 

표 3 현재 다양한 암에 대한 임상 시험 중인 파이토케미칼 목록.

 

6-Shogaol은 생강( Zingiber officinale, Roscoe) 에서 분리된 미량의 생리 활성 성분입니다 . 

비소세포폐암(NSCLC)의 누드 마우스 모델에서 6-쇼가올(10mg/kg)은 감소된 세포 증식 및 증가된 세포자살과 관련된 NCI-H1650 폐암 세포의 성장을 유의하게 억제했습니다. 

 

Allicin 마늘의 주요 유기 알릴황 성분 중 하나인 알리신( Allium sativum, Amaryllidaceae)이 담관암(CCA)에 미치는 영향을 조사했습니다( Chen et al., 2018 ). 

CCA의 BALB/c 누드 마우스 모델에서 알리신(10 mg/kg)은 인간 간 담관 암종(HuCCT-1)의 성장을 유의하게 억제했습니다. 

체외 분자 연구는 알리신 (20 μM) (MMP)의 레벨을 감소 를 보여 HuCCT-1 세포의 이동, 침입 및 상피-중간엽 전이(EMT)를 감소시키기 위한 STAT3 신호전달 경로의 활성을 감소시킨다. 

또한 알리신은 카스파제 캐스케이드를 활성화하고 세포자멸사를 유도하며 Bcl-2 관련 X(Bax) 단백질을 상향 조절하는 동안 B 세포 림프종 2(Bcl-2)와 같은 STAT3 다운스트림 단백질의 발현을 감소시켜 증식을 억제했습니다. 2018 ). 

후속 연구에서는 알리신(5μM) 이 PI3K/AKT 신호 전달 경로의 활성 을 감소시켜TIMP/MMP 균형을 변경 하여 폐 선암종 A549 및 H1299 세포의 부착, 침습 및 이동을 현저하게 억제하는 것으로 나타났습니다

 

Alpinumisoflavone(AIF)은 Derris eriocarpa (Leguminosae) 식물 에서 발견되는 피라노이소플라본 입니다. 

인간 투명 세포 신세포 암종(ccRCC) 세포 이종이식을 가진 BALB/c 누드 마우스 이종이식에서 AIF(40 mg/kg)는 786-O 인간 ccRCC 세포의 성장 및 전이를 억제했습니다. 

억제 효과는 Akt 신호 전달을 억제하여 miR-101의 발현을 증가시켰기 때문입니다(즉, RLIP76 발현 및 p-Akt/t-Akt 비율 감소)

또한, AIF는 핵전사인자 Nrf2 및 Nrf2에 의해 유도되는 항산화 분자 NQO-1 및 HO-1의 발현을 억제, 활성 산소종(ROS) 생성의 악화, DNA 손상 apoptosis 및 세포주기 정지를 통해 식도 편평 세포 암종(ESCC)에서 방사선 감수성을 증가시키는 것으로 보고되었다.  (2017 ).

 

Andrographolide는 Andrographis paniculata (Acanthaceae) 에서 분리된 이환식 디테르페노이드 락톤입니다 . 

Andrographolide는 저산소 상태에 대한 종양 적응을 차단하여 종양 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다(2015 ). 

안드로그라폴라이드(100mg/kg)의 관찰된 효과는 저산소증 유발 인자(HIF)-1α 활성 및 그 상류 PI3k/AKT/mTOR 경로의 억제로 인한 것입니다( 2015 ). 

암에서 Andrographolide의 치료 가능성에 대한 자세한 내용은 이슬람 등 에서 검토되었습니다. (  2018 ).

 

Apigenin(APG)은 다양한 항암 특성을 가진 과일과 채소에 존재하는 자연 발생 플라보노이드입니다

인간 연골육종 Sw1353 세포가 있는 흉선 누드 마우스 이종이식에서 APG(5 mg/kg)는 Ki67 발현 감소 및 세포자멸사 유도와 관련된 종양 성장을 억제했습니다(2018 ). 

분자 수준에서 APG는 Bcl-2 계열 단백질의 발현을 조절하고 카스파제 캐스케이드를 활성화하여 G2/M 위상 정지 및 세포자멸사를 유도합니다( 2018 ). 

또 다른 연구에서 APG(3mg/kg)는 NSCLC 이종이식편의 성장과 전이를 줄이기 위해 DPPIV(dipeptidyl peptidase IV) 효소를 표적으로 삼았습니다. 

시험관 내기계론적 조사에 따르면 APG는 snail/slug signaling  전달을 억제하고 DPPIV 효소를 하향 조절하여 EMT와 EGFR 양성 및 음성 NSCLC 세포의 침습 능력을 조절하는 것으로 나타났습니다(  2018 ). 

일부 전임상 연구에서는 APG의 효능이 다른 화학요법제와 결합 하거나 ( 2018 ) 나노운반체에 탑재될 때( 2018 ) 향상되는 것으로 나타났습니다 .

 

Baicalein and baicalin은 자연적으로 발생하는 플라보노이드이며 Scutellaria baicalensis (꿀풀과) 의 활성 성분입니다 . 

인간 결장암 HCT116 세포가 있는 NOD-scid IL2Rγ null(NSG) 마우스 이종이식에서 바이칼레인(50mg/kg)과 바이칼린(50mg/kg)은 종양 성장을 억제하고 세포자멸사를 유도했습니다( 2018 ). 

생체 내 수준에서 이것은 (hTERT) 발현과 비활성화된 (MAPK), (ERK) 및 p38 신호 전달 경로를 하향 조절했습니다. ( 2018). 

결장암의 누드 마우스 모델에 대한 또 다른 연구에서 바이칼린(50mg/kg)의 복강 내 투여는 세포자멸사를 유도하는 c-Myc 및 oncomiRs microRNA의 발현을 억제함으로써 종양 성장을 억제했습니다( 2018 ). 

또한, 도세탁셀(10mg/kg)과 조합하여 바이칼레인(50mg/kg)은 세포자멸사를 증가시키고 종양 혈관신생을 감소시켜 종양 성장을 부가적으로 억제했습니다(2018a ).

 

Curcumin (phytopolylphenol)은 강황 (Zingiberaceae) 의 식물화학물질입니다 . 

여러 연구에서 다중 신호 전달 및 유전자 발현 조절 경로의 조절을 통한 커큐민의 항암 잠재력이 보고되었습니다(2017 ).

연구에 따르면 커큐민은 세포 주기 정지, 자가포식, 세포 생존 및 사멸과 관련된 중요한 세포 내 신호 전달 경로인 PI3K/AKT/mTOR/P70S6K 경로의 하향 조절을 포함한 메커니즘을 통해 흑색종 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다( 2016 ).

 

Decursin과 decursinol은 당귀 의 말린 뿌리에서 정제된 쿠마린 입니다. 

Decursin은 설치류와 인간에서 빠르고 광범위하게 decursinol로 전환됩니다(2017 ). 

야생형 안드로겐 수용체(AR)를 과발현하는 인간 전립선암 LNCaP/AR-Luc 세포가 있는 SCID-NSG 마우스 이종이식에서 데커시놀(4.5mg/마우스)은 종양 성장과 폐 전이를 감소시킵니다( 2017 ).

 

Dicumarol(DIC)은 쿠마린에서 추출한 천연 항응고제로서 ( Melilotus officinalis , Fabaceae)의 박테리아 작용에 의해 작용 합니다. BALB/c 누드 마우스 이종이식 모델에서 DIC(30mg/kg)는 SKOV3 난소 암종 세포의 성장을 유의하게 억제했습니다( 2017b ). 

체외분자 역학 연구는 DIC가 피루브산 탈수소효소 키나제 1(PDK1)의 키나제 활성을 억제하고, 포도당 대사를 호기성 해당작용에서 산화적 인산화로 전환하고, 더 높은 수준의 ROS를 생성하고, 미토콘드리아 막 전위(MMP)를 약화시키고, 세포자멸사를 유도한다고 제안했습니다.

SKOV3 세포의 세포 생존력 감소. 특히, DIC(32 mg/kg)는 난소 조직 및 발달 중인 난모세포에 안전한 것으로 밝혀졌습니다. 여성 생식력 보존이 우려되는 경우 잠재적 항암제로서 DIC의 중요성을 암시합니다( 2016 ).

 

녹차에서 발견되는 주요 카테킨인 에피갈로카테킨(Epigallocatechin, EGCG)은 누드 마우스 모델에서 인간 유방암 MDA-MB-231 세포의 세포자살을 유도하고 증식을 억제함으로써 종양 발생을 효과적으로 지연시키고 종양 부담을 줄였습니다( 2007 ). . 

다른 연구에서 EGCG는 마우스 폐 DNA에서 산화 스트레스 유래 DNA 손상 마커인 8-하이드록시데옥시구아노신(8-OH-dGuo) 수준의 증가를 억제하여 니트로사민(NNK)으로 인한 폐 종양 형성을 억제했습니다(1992 ).

 

Emodin은 Rheum palmatum L.(Polygonaceae) 의 뿌리와 뿌리줄기에서 추출한 안트라퀴논 유도체입니다 . 

BALB/c 누드 마우스에서 emodin(50mg/kg)은 소포체(ER) 스트레스 의존성 세포자멸사를 유도하여 인간 폐 상피(A549) 세포의 성장을 억제했습니다.

EO771 또는 4T1 유방 종양이 있는 마우스에서 에모딘은 증가된 T 세포 활성화 및 감소된 종양 혈관신생과 함께 대식세포 침윤 및 M2 유사 분극을 억제함으로써 종양 성장을 억제했습니다( 2016). 

분자 수준에서 에모딘은 IRF4, STAT6 및 C/EBPβ 신호 전달을 억제하고 종양 관련 대식세포에서 M2 관련 유전자의 프로모터에 대한 억제 (H3K27m3)를 유의하게 증가시켰습니다(2016 ). . 

인간 간세포암 SMMC-7721 세포가 있는 BALB/c 누드 마우스 이종이식에서, emodin은 ERK 및 p38 인산화 증가 및 p-JNK 발현 억제로 종양 성장을 억제하고 세포자멸사를 유도했습니다(  2016 ).

 

Genistein은 에스트로겐과 유사한 특성을 가진 대두에 존재하는 자연 발생 이소플라본입니다. 

Genistein(140mg/kg) 처리는 β-카테닌의 비정상적인 핵 축적의 억제와 WNT 신호전달 유전자의 억제를 통해 아족시메탄(AOM)으로 유도된 쥐 결장암 모델에서 전체 비정상적인 선와 수를 감소시켰습니다( 2013 ). 시험관 내에서 genistein에 의해 유도된 G2/M 단계 정지 및 ROS 매개 ER 스트레스를 통한 HL-60 세포의 세포자멸사에서 Ca2+ 생산은 증가되고 미토콘드리아 막 전위가 감소되었습니다. 

분자 수준에서 관찰된 효과는 ER 스트레스 관련 단백질(IRE-1α, calpain 1, GRP78, GADD153, caspase-7, caspase-4 및 ATF-6α) 및 세포자살 관련 단백질(Bax, PARP-절단, caspase-9, caspase-3, Bcl-2 및 Bid)의 증가입니다.( 2019 ).

 

Gingerol은 생강( Z. officinale Roscoe) 의 뿌리줄기에 존재하는 주요 페놀 화합물 입니다. 

자발적 유방암 전이의 동계 마우스 모델에서, 진저롤(5 mg/kg) 처리는 caspase-3 활성화를 유도하고 동소 종양 성장뿐만 아니라 마우스 뇌 전이성 4T1Br4 유선 종양 세포가 뼈와 뇌, 폐와 같은 여러 기관으로 전이되는 것을 억제했습니다. ( 2017 ). 

마찬가지로, Joo 등 ( 2016 )은 Akt, p38MAPK 및 표피 성장 인자의 수용체 억제를 통해 폐 전이성, MDA-MB-231 인간 유방암 세포 증식 및 [10]-gingerol에 의한 침입의 억제를 보고했습니다. 

 

Glycyrrhizin(GA)은 작은 콩과 식물 Glycyrrhiza glabra L 의 감초 뿌리에서 발견되는 주요 생리 활성 성분 입니다.

TxA2 수용체(TPα)로 안정적으로 형질감염된 인간 폐 선암종 A549 세포가 있는 흉선 BALB/c 누드 마우스 이종이식에서 GA(135 mg) /kg) TxA2 경로 억제 를 통해 트롬복산 합성효소(TxAS) 및 증식 세포 핵 항원(PCNA) 발현 을 감소시켰습니다( 2017 ). 

보다 최근의 연구 결과에 따르면 GA(100mg/kg)는 (HMGB1)의 수준을 억제하고 JAK/STAT 신호 전달 경로를 억제함으로써 환자 유래 이종이식(PDX) 마우스에서 비소세포성 폐암 세포(NSCLC)의 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다. ( 2018b ).

 

Hispidulin은 Saussurea involucrata Kar(국화과) 와 같은 다양한 식물 재료에서 발견되는 페놀성 플라보노이드 화합물 입니다. 

히스피둘린(20 mg/kg)의 복강 내 투여는 절단된 caspase-3의 발현을 증가시키고 감소시킴으로써 흉선이 없는 BALB/c nu/nu 마우스 모델에서 Caki-2(인간 투명 세포 신세포 암종) 종양 성장 및 폐 전이를 억제했습니다.

Sphk1의 활성을 통해 세라마이드-S1P 균형을 조절합니다( 2017 ). 

유사하게, 또 다른 연구에서 히스피둘린(20mg/kg)은 PPARγ의 발현과 AMPK, JNK 및 ERK 단백질의 인산화 수준을 증가시켜 인간 간세포 암종 Bel7402 세포 이종이식 종양 성장 및 폐 전이를 효과적으로 억제했습니다( 2018 ).

 

HS-1793은 개선된 감광성과 안정성 프로파일을 가진 레스베라트롤의 합성 유사체입니다. 

유방암의 누드 마우스 모델에서 HS-1793(5 mg/kg)은 Ki-67 및 CD31 단백질의 발현 감소와 함께 인간 유방암 MDA-MB-231 세포의 성장을 유의하게 억제했습니다. 

또한, HS-1793 처리는 혈관신생 과정의 핵심 구성요소인 HIF-1 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 단백질의 발현을 하향 조절했습니다( 2017 ). 

성장 억제 및 항혈관신생 효과 외에도 HS-1793은 전리방사선 유도 세포자멸사를 강화하고 저산소 마우스 유방암 FM3A 세포에서 저산소 유도 암 줄기세포 특성을 억제했습니다( 2016 ).

 

Licochalcone A(LicA)는 Glycyrrhiza 종 의 뿌리에서 분리된 페놀 칼코노이드입니다 . 

흉선이 없는 BALB/c nu/nu 마우스 모델에서 LicA(20mg/kg) 는 PI3K/Akt/mTOR 신호 전달 경로 억제 및 세포자멸사 유도를 통해 인간 자궁경부암 세포 SiHa 종양 성장 을 억제했습니다( 2015 ). . 

인간 신경교종 U87 세포가 있는 무흉선 누드 마우스 피하 또는 동소 이종이식편에서 LicA는 사이클린 및 사이클린 의존성 키나제의 발현을 감소시켜 G0/G1 및 G2/M 단계에서 세포 주기 정지를 유도했습니다( 2018b ). 

가장 최근에 LicA는 Akt 신호 전달 경로의 하향 조절을 통해 위암에서 hexokinase 2 매개 종양 해당 작용을 억제하는 것으로 나타났습니다.2018a ).

 

Nimbolide는 님나무( Azadirachta indica ) 의 잎과 꽃에서 추출한 트리테르펜 입니다. 

무흉선 nu/nu 마우스 모델에서 님볼라이드(5 mg/kg)는 세포자멸사를 유도하여 췌장암 HPAC 세포 성장과 전이를 억제했습니다( 2016 ). 

체외 분자 메카니즘 연구에서 nimbolide는 미토콘드리아 매개 세포사멸을 통한 ROS 생성 증가, 증식 억제(PI3K/AKT/mTOR 및 ERK 신호 감소를 통해) 및 전이(EMT, 침입, 이동 및 집락 형성 능력 감소를 통해)를 억제합니다. 

최근 의 시험관 내 연구는 인간 유방암 세포에서 자가포식 및 세포자멸사를 조절하는 데 nimbolide의 후성유전학적 역할을 제안했습니다2018 ).

 

Physapubescin B는 Physalis pubescens L.(가지과) 에서 분리된 스테로이드 물질입니다 . 

전립선암 이종이식편이 있는 누드 마우스 모델에서 physapubescin B(50mg/kg)는 Ki-67, Cdc25C 및 전장 PARP의 발현 수준을 감소시키고 종양 조직 내의 세포자멸사 세포 집단을 증가시켜 PC3 종양 성장을 감소시켰습니다( 2015 ). 

또한, 신세포 암종 786-O 세포에서 피사푸베신(30mg/kg)은 비멘틴의 단백질 발현을 감소시키고 생체 내 혈관신생을 억제 했습니다 ( 2016 ).

 

Pterostilbene은 포도( Vitis vinifera, Vitaceae ) 에서 유래한 레스베라트롤의 자연 발생 유도체입니다 . 

흉선이 없는 누드 마우스 식도암 모델에서 프테로스티벤(100 또는 200 mg/kg)은 EC109 종양 성장, 세포 부착, 이동 및 세포내 글루타티온(GSH) 수준을 유의하게 억제하면서 세포자멸 지수, 카스파제 3 활성 및 ROS 수준을 증가시켰습니다. 2016 ). 

유사하게, 미만성 거대 B 세포 림프종의 무흉선 누드 마우스 모델에서, 프테로스티벤(30 mg/kg)은 종양 성장을 현저하게 억제하고, MMP를 감소시키며, 세포 사멸 지수 및 ROS 수준을 증가시켜 세포 주기에서 S-기 정지를 유도합니다.2016). 

더 중요하게는, 메게스트롤 아세테이트(10 mg/kg)와 함께 프테로스틸벤(30 mg/kg)이 프테로스틸벤 또는 메게스트롤 아세테이트 단독과 비교하여 자궁내막암 이종이식 마우스 모델에서 HEC-1A 종양 성장을 유의하게 감소시키는 것으로 입증되었습니다(2017 ).

시험관 내 수준에서 위의 조합은 ERK 및 STAT3 신호 전달 경로와 에스트로겐 수용체 발현을 억제했습니다.

 

Resveratrol은 폴리페놀 파이토알렉신(스틸베노이드)입니다. 

수많은 보고서에 따르면 레스베라트롤은 유방, 결장, 전립선, 간 및 폐를 포함한 다양한 종양 세포의 증식을 억제합니다( 2002 ). 

레스베라트롤은 고도로 전이된 루이스 폐 암종 종양이 있는 마우스에서 종양 성장과 폐로의 전이를 유의하게 감소시켰습니다( 2001). 

결과는 레스베라트롤의 항종양 및 항전이 활성이 DNA 합성 억제, 신생혈관 생성 억제 및 혈관신생으로부터 기인할 수 있음을 시사하였다.

레스베라트롤은 cyclooxygenase-2와 matrix metalloproteinase-9의 유전자 발현을 조절하는 핵인자 κB의 활성화를 억제할 수 있습니다(2002 ).

 

Sulforaphane (SFN)은 유기황 화합물의 이소티오시아네이트 그룹 내에 있는 화합물입니다. 

SFN은 세포자멸사 유도, 세포 주기 진행 억제, 혈관신생 억제와 같은 주요 신호 전달 경로를 조절하고 파클리텍살을 포함한 다른 항증식제의 항암 활성을 증가시켜 항암 효과를 발휘합니다( 2018 

 

Thymol은 일시적인 수용체 전위 안키린 아형 1(TRPA1) 채널이며 백리향( Thymus vulgaris ) 및 오레가노( Origanum vulgare ) 에서 발견되는 작용제 입니다. 

구강 편평 세포 암종 Cal27 및 HeLa 유래 마우스 이종이식편에서 티몰(4.3mmol/L)의 종양 내 주사는 Ki-67 염색 및 TUNEL 분석에서 각각 관찰된 바와 같이 세포 증식을 감소시키고 세포자멸사를 유도하여 종양 부피를 감소시켰습니다( 2018 ). 

시험관 분자 메카니즘 연구에서 티몰은 미토콘드리아 막 전위의 탈분극을 유도하여 세포 사멸을 유도합니다. 2018 ).

 

Thymoquinone(2-이소프로필-5-메틸-1,4-벤조퀴논, TQ)은 black cumin( Nigella sativa, Ranunculaceae ) 종자유 의 활성 성분입니다 . 

BALB/c 흉선이 없는 누드 마우스에서 TQ(10 mg/kg)는 인간 위암 세포에서 세포자멸사를 유도하고 STAT3 인산화를 억제하여 종양 무게와 크기를 감소시켰습니다. 

STAT3 활성화의 하향 조절은 JAK2 및 c-Src 활성의 감소와 관련이 있었습니다( 2016 ). 

마우스 상피 유방암 EMT6/P 세포주가 이식된 BALB/c 마우스에 대한 또 다른 연구에서 멜라토닌과 조합된 TQ는 종양 크기를 유의하게 감소시키고 종양 세포 사멸을 유도하며 VEGF 발현을 감소시키고 혈청 인터페론( INF)-γ 수준을 증가시켜 항암 면역 반응을 활성화시켰습니다.( 2018 ).

 

Ursolic acid(UA)는 다양한 천연 식물에서 발견되는 천연 테르펜 화합물입니다. 

UA의 항암 활성은 표준 화학 요법 약물에 대한 암 화학 증감제로 UA의 사용을 제안하는 최근 연구에서 잘 알려져 있습니다( 2016 ). 

한 연구에서 UA는 종양을 억제하고 생존율을 증가시켜 CRC의 마우스 모델에서 옥살리플라틴의 치료 효과를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 

체외 역학적 연구는 UA 와 oxaliplatin으로 CRC 세포를 처리하면 세포 증식이 유의하게 억제되고 세포자멸사 및 ROS 생성이 증가하며 약물 내성 유전자의 발현이 유의하게 억제됩니다 . 2018). 

 

Withaferin A(WA)는 Withania somnifera (가지과)에 존재하는 스테로이드성 락톤 입니다. 

결장직장 세포(CRC)의 누드 마우스 모델에서 WA(5mg/kg)의 경구 투여는 AKT 및 미세혈관 형성을 과발현하는 인간 결장직장암(HCT-116) 세포의 종양 성장을 억제했습니다.

시험관 내 수준에서 AKT 를 과발현하는 HCT-116 세포에서  WA는 EMT 마커(snail, slug, β-catenin, and vimentin)를 하향 조절하여 세포 증식, 이동 및 침입을 억제했습니다.2016 ).

다른 연구에서 withaferin-A(2 mg/kg)의 복강 내 투여는 STAT3의 인터루킨-6 유도 활성화를 차단하여 CRC 성장을 억제했습니다( 2015). 

유사하게, 다른 연구에서 WA(4mg/kg)의 경구 투여는 Ki67의 감소된 발현과 함께 ERK, RSK, ELK1 및 DR5의 수준을 상승시켜 C57BL/6 마우스에서 HepG2-이종이식편 및 디에틸니트로사민(DEN) 유도 간세포 암종(HCC)을 효과적으로 억제했습니다

시험관 내 분자 메커니즘 연구는 WA가 ERK 및 p38의 인산화를 증가시켜 p90-(RSK)의 인산화를 증가시키고 (ELK1) 및 (DR5)의 동시 활성화를 유도한다고 제안했습니다

 

임상 시험에서 평가된 파이토케미컬

전임상 연구에서는 베르베린, 커큐민, 녹차, EGCG를 포함한 카테킨, 리코펜, 케르세틴, 레스베라트롤 및 설포라판과 같은 다양한 식물 화학 물질의 효과가 나타났습니다( 그림 2 ). 현재 다양한 암에 대해 임상시험 중인 파이토케미컬을 표 3에 정리하였다. 그리고 그들의 간략한 설명은 다음과 같습니다:

 

Berberine (Berberidaceae)은 Berberis sp. 에서 발견되는 benzyl-tetra isoquinoline 알칼로이드이며  오랫동안 중국 전통 의학과 아유르베다 의학의 일부였습니다.

 베르베린의 전임상 효능은 간( 015 ), 췌장( 2019 ), 전립선(2018 ), 난소( 2017 ) 및 자궁 경부( 2011) 결장(2018 ), 유방( 2017 ), 위장(2018 ), 경구( 2017 )를 포함한 다양한 암에서 확립되었습니다

많은 임상 전 효능 데이터에도 불구하고 항암제로서의 베르베린의 진정한 잠재력 평가와 관련된 임상 시험은 제한적입니다. 

대부분의 임상 시험에서 제2형 당뇨병과 같은 다른 임상 상태에 대한 베르베린의 안전성이 입증되었습니다. 

무작위 이중 맹검 및 위약 대조 임상 3상 시험에서 베르베린(1g/day) 투여는 이상지질혈증이 있는 제2형 당뇨병 환자에게 안전한 것으로 밝혀졌습니다( 2008 ). 

현재, 결장직장암 병력이 있는 1,000명의 환자를 대상으로 새로운 결장직장 샘종의 발생에 대한 베르베린 염산염(300mg/2회/일)의 효능을 확인하기 위한 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 2/3상 시험이 진행 중입니다. (NCT03281096).

 

커큐민은 노란색 폴리페놀 색소인  강황( Curcuma longa; Zingiberaceae) 의 활성 성분이며 매우 유망한 화학 예방제입니다. 

여러 그룹에서 혈액( 2015 ), 유방( 2015 ), 두경부( 2011 ), 간( 2012 ), 전립선( 2002 ), 난소( 2010 ) 및 피부암(1997) 을 포함한 다양한 암세포에서 커큐민의 화학 예방 및 화학 요법 역할을 보고했습니다

I상 임상 시험은 고용량(8g/일)에서도 커큐민의 안전성, 내약성 및 무독성을 보여주었지만 인간의 생체 이용률은 낮았습니다( 2004 ; 2013 ). 

생체이용률 문제에도 불구하고 커큐민을 단독으로 또는 항암제로 조합하여 사용한 임상 시험에서 유방( 2010 ), 전립선( 2016 ), 췌장( 2016 ), 결장직장(  2015 ) 및 혈액 악성종양( 2012 )과 같은 여러 질병 부위에 대한 효능이 나타났습니다

최근 국소 진행성 전이성 췌장암 환자에서 Meriva 커큐민 ® 타빈 상보의 (2000 밀리그램 / 일)은 (어떤 치료 - 관련 독성없이 젬시 타빈의 효과를 증가였다 2018). 

 

Epigallocatechin(EGCG)은 녹차에서 발견되는 주요 카테킨입니다( Camellia sinensis; Theaceae). 세포주와 동물 모델을 사용한 수많은 연구에서 EGCG의 항암 활성이 확립되었습니다( 2015 ). 

임상 시험 데이터는 고급 전립선 상피내 종양(HGPIN) 및/또는 비정형 소선 증식(ASAP)으로 진단된 남성에서 EGCG(200mg/일)를 함유한 카테킨 혼합물의 안전성에 대한 증거를 제공합니다( 2016). 

.방광암 환자를 대상으로 한 폴리페논 E(주로 EGCG로 구성된 녹차 폴리페놀 제형, 1,200mg/day)에 대한 무작위, 수술 전 위약 대조 2상 파일럿 연구에서 EGCG가 암 조직에 축적되어 증식 수준(PCNA)및 세포자멸사(클러스터린) 바이오마커을 감소시켰습니다. ( 2017 ). 

또한, 최근 연구에서는 진행성 난소암 환자의 더 나은 치료 결과를 위해 인돌-3-카르비놀과 함께 EGCG를 사용하는 것을 제안했습니다( 2018 ). 

현재, 근치적 절제술을 받은 결장직장암(CRC) 환자에서 Teavigo™(94% EGCG를 제공하는 고도로 정제되고 정제된 녹차 추출물)(450mg/PO/day)의 화학 예방 효과를 평가하기 위한 무작위 초기 1상 시험이 진행 중입니다. (NCT03072992).

 

Lycopene은 과일과 채소를 붉은색으로 만드는 자연 발생 화학물질이며 붉은 토마토( Solanum lycopersicum; Solanaceae) 에서 풍부하게 발견됩니다 . 

다초점 고등급 전립선 상피내 종양(HGPIN) 및/또는 비정형 소선 증식(ASAP) 환자를 대상으로 한 무작위, 이중 맹검, 대조 시험에서 리코펜(35mg), 셀레늄(55μg), 6개월 동안 600mg의 녹차 카테킨(GTC)은 전립선 특이적 항원(PSA) 수준을 유의미하게 감소시켰지만 전립선암 진행과 관련된 microRNA의 재생검 및 발현에서 전립선암 발병률을 증가시켰습니다( 2015 ). 

이 연구는 전립선 상피내 종양이 있는 환자에서 고용량 보충제 사용을 피할 것을 제안했습니다( 2015). 

흥미롭게도, PSA 수치가 증가했지만 전립선암이 없는 남성에 대한 최근 대사체 연구에서 GTC(EGCG 600mg)와 함께 리코펜(15mg)을 6개월간 섭취하면 순환하는 피루브산 수치가 감소했습니다. 

Mendelian randomization analysis를 사용한 연구는 pyruvate 수준과 전립선암 위험의 연관성을 시사했습니다(2019 ). 

 

Resveratrol (3,5,4'-트리하이드록시-트랜스-스틸벤)은 stilbenoid로 주로 적포도의 껍질에서 발견됩니다( Polygonum cuspidatum ; Polygonaceae)

재발성 전립선암에서 PSA 수치가 높은 남성에 대한 1단계 연구에서, 위약에 비해 4,000mg의 레스베라트롤을 함유한 분쇄된 머스카딘 포도 피부 추출물(MPX)은 전립선 특이 항원 배가 시간(PSADT)을 5.3개월 연장시켜 재발의 발달을 지연시켰다.( 2015 ). 

또한  MPX로 12개월 치료는 낮은 용량(500mg) 또는 높은 용량(4000mg)의 두 가지 용량에 비해 PSADT를 크게 연장시키지 않았다.( 2018). 

간 전이가 있는 결장직장암 환자에 대한 파일럿 연구에서 레스베라트롤(14일 동안 5.0g/일)이 간 조직에서 검출되었으며, 여기서 세포사멸의 마커인 절단된 카스파제 3이 악성 간 조직에서 유의하게 증가했습니다( 2011 ). 

유방암 위험이 높은 39명의 여성을 대상으로 한 또 다른 예비 연구에서 트랜스-레스베라트롤(12주 동안 하루 두 번 50mg)은 유방암과 관련된 유전자인 (RASSF)-1a의 메틸화를 감소시켰습니다.

순환계에서 트랜스-레스베라트롤 및 레스베라트롤-글루쿠로나이드 수준 증가 및 유방에서 PGE2 발현을 촉진하는 암을 감소시켰습니다.( 2012). 

최근에, 저등급 위장관 신경내분비 종양에서 Notch-1 신호전달에 대한 레스베라트롤(2.5gm/po/2회/일)의 효과를 연구하기 위한 임상 시험이 완료되었습니다(NCT01476592). 그러나 지금까지 이 임상 시험에 대한 연구 결과가 게시되지 않았습니다.

 

Sulforaphane (SFN)은 브로콜리( 브라시카 올레라세아, 십자화과 ) 와 같은 십자화과 식물에서 발견되는 식이성 이소티오시아네이트 입니다.

.근치적 전립선 절제술 후 PSA 수치가 증가한 78명의 환자를 대상으로 SFN을 사용한 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 시험을 실시했습니다. 

설포라판(60mg/일)을 6개월 동안 경구 투여하면 PSA 배가 시간(PSADT)이 유의하게 증가했으며 위약 그룹과 비교하여 어떠한 부작용도 나타나지 않았습니다. 

또한, SFN 치료 2개월 후에 측정된 PSA 기울기는 동일하게 유지되었습니다( 2015). 

단생화학적(PSA) 재발성 전립선암 환자(20명)에게 20주 동안 투여한 SFN이 풍부한 브로콜리 새싹 추출물(200μmol/day)의 효능, 안전성, 약동학 및 약력학 연구를 수행했습니다. 

1차 평가변수는 달성되지 않았지만 치료 전 PSADT와 비교하여 치료 중 PSADT가 유의하게 증가했습니다(치료 전 6.1개월 대 9.6개월)( A2015 ). 

현재, 폐암 발병 위험이 높은 이전 흡연자(NCT03232138)를 대상으로 아브마콜(설포라판) 정제(120μM/po/2회/일)의 화학 예방 효과를 평가하기 위한 이중 맹검, 위약 대조 2상 시험이 진행 중입니다.