암에서 비스테로이드성 소염제에 의한 자가포식 조절

2020

https://www.dovepress.com/regulation-of-autophagy-by-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-in-ca-peer-reviewed-fulltext-article-CMAR

Regulation of Autophagy by Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Ca | CMAR

그림 1 COX 의존성 및 COX 비의존성 경로를 통한 비스테로이드성 항염증 약물 유도 항암 효과.

 

참고: 위쪽 화살표: 항진; 아래쪽 화살표: 억제.

 

 

그림 2 비스테로이드성 항염증제는 Beclin-1 의존성 및 Beclin-1 의존성 경로를 통해 세포 보호를 유도하고 자가포식을 억제합니다.

참고: 검은색 화살표: 항진; 빨간색 화살표: 억제.

 

많은 연구에서 autophagy의 유도가 전암성 병변에서 종양의 발달을 억제하고 autophagy의 시작과 억제가 진행성 암을 치료하는 유망한 전략이 될 수 있음을 보여주었습니다. 

암세포에서 autophagy는 다양한 종양 단계와 세포 내 미세 환경에 의해 조절되는 역동적인 과정입니다.

흥미롭게도, NSAID는 종양 억제 자가포식을 유도하여 항암 효과를 유도하고 화학요법/방사선 요법 민감도를 증가시키며, 또한 세포자멸사 내성 또는 약물 내성 종양의 보다 효과적인 치료를 가능하게 하기 위해 화학요법 약물과 함께 세포 보호 자가포식을 조절합니다.

세레콕시브와 그 유도체

Celecoxib는 COX-2를 선택적으로 억제합니다. 생체 내 및 시험관 내 연구에 따르면 셀레콕시브는 항암제로서 상당한 잠재력을 가지고 있습니다. 

많은 연구에서 celecoxib에 의한 세포 사멸에서 autophagy의 역할에 중점을 두었습니다. 이러한 연구는 celecoxib가 암 유형에 따라 보호 효과 또는 유해 효과를 유도하는지 평가하여 항암제로 사용에 대한 통찰력을 제공했습니다.

Celecoxib는 결장암 및 구강 편평 세포에서 자가포식을 유도하여 Bcl-2/Bcl-XL 길항제(ABT-737 및 사부토클락스)에 의해 유도된 세포자멸사를 더욱 강화합니다.

Celecoxib는 PI3K/Akt/mTOR 신호전달 경로의 억제를 통해 세포자살과 자가포식을 유도하여 다제내성 간암 세포를 포함한 종양 세포의 증식을 억제합니다.

Moon은 celecoxib가 p53의 직접적인 상향조절, DNA 합성 억제 및 G1기의 세포주기 정지를 통해 p53 야생형 신경교종 세포의 자가포식 사멸을 유도했다고 보고했습니다.

 

ER 스트레스 반응 시스템은 NSAID 매개 자가포식에서 두 가지 뚜렷한 역할을 합니다. 중간 정도의 스트레스에서 NSAID 유도 자가포식은 방사선 내성 또는 약물 내성 종양 세포에서와 같이 자가 보호적입니다. 

강한 세포 ER 스트레스 하에서 NSAID로 인한 autophagy는 apoptosis를 유도합니다.

celecoxib의 유도체인 Dimethyl celecoxib는 ER 스트레스 유도 및 클로로퀸, 보르테조밉 및 방사선 요법과의 조합을 통해 결장암, 삼중 음성 유방암 및 신경교종 세포 성장을 효과적으로 억제하여 종양 세포 자가포식 유도에 시너지 효과를 발휘합니다.

세레콕시브는 고도로 전이된 암 세포와 암 줄기 세포의 산화 촉진 상태를 표적으로 하고 이들 세포에서 과도한 ROS 생산을 유도하여 세포 사멸을 초래합니다.

OSU-03012는 ROS 유도 종양 억제 자가포식을 통해 간암의 증식을 억제합니다. 59 최근 연구에서는 celecoxib, 2,5-dimethyl-celecoxib 및 OSU-03012가 자가포식(autophagy)의 활성화를 통해 CD-44 과발현 암세포를 포함한 다제내성 암세포의 Hsp90 억제제에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

Zhou et al은 자가포식의 억제가 골육종에서 celecoxib에 의한 세포자멸사를 향상시켰다고 보고했습니다.

또한, celecoxib는 리소좀 기능의 조절을 통해 자가포식을 억제하여 HL-60 세포에서 항암 효과를 일으키고 이마티닙 내성 만성 과립구의 감수성을 증가시켰다. 

아스피린

많은 연구에 따르면 아스피린은 Bcl-2를 하향 조절하여 인간 간암, 결장암 및 유방암 세포의 자가포식 사멸을 초래합니다. 

Huang 등은 아스피린이 인간 간세포 암종 세포에서 Beclin-1 의존 자가포식을 유도했다고 보고했습니다.

또한, 아스피린은 PIK3CA 돌연변이 대장암 세포, 마우스 간암 및 육종 모델, 대장암, 췌장암 세포, PI3K 돌연변이 유방암에서 세포자살 및 자가포식 유도를 통해 성장을 억제했습니다.

최근 연구에 따르면 아스피린과 함께 5-FU 및 항-EGFR 항체가 증가된 자가포식을 통해 HCT116 및 HT29 결장직장암 세포를 포함하는 3차원 구체 배양 시스템에서 자가포식이 증가한다고 보고했습니다.

Autophagy는 암에서 이중 역할을 합니다. 

많은 연구에서 자가포식(autophagy)이 전암성 병변에서 종양의 발달을 유도할 수 있음을 보여주었습니다. 

대조적으로, 자가포식의 촉진 또는 억제는 말기 질환 동안 적절한 암 치료 전략이 될 수 있습니다.

또한, 아스피린은 비소세포폐암의 초기 단계에서 보호 자가포식을 유도하고 이 질병의 후기 단계에서 자가포식 사망을 유도하는 것으로 나타났습니다.

그러나 또 다른 연구에서는 아스피린이 자가포식을 억제하고 메트포르민에 의해 유도된 TPC-1 갑상선암 세포의 세포자멸사를 향상시키는 것으로 나타났습니다.

설린닥 황화물

설린닥 황화물은 Akt/mTOR 신호전달 경로를 통한 자가포식 유도를 통해 폐 선암종 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다.

또한, sulindac sulfide는 autophagy의 유도를 통해 Hsp90 억제제에 대한 다제 내성 암세포의 감수성을 증가시켰습니다.

살리실산나트륨은 종양 괴사에서 종양 억제 자가포식으로의 전환을 통해 A549 세포의 성장을 억제했습니다.

게다가, Bauvy 등은 자가포식의 억제가 HT-29 세포에서 설린닥 황화물에 의한 세포자멸사를 증가시켰다고 보고했습니다. 

멜록시캄

간암 세포에 대한 이전 연구에서는 멜록시캄이 세포 보호 자가포식 유도를 통해 세포자멸사를 예방하고 자가포식 억제제 3-MA가 멜록시캄 유도 독성을 촉진하는 것으로 나타났습니다.

유사하게, Zhong et al은 낮은 ER 스트레스 조건에서 meloxicam이 apoptosis와 cytoprotective autophagy를 유도했으며 autophagy의 억제는 간암 세포에 대한 meloxicam의 독성을 증가시켰다고 보고했습니다.

기타 NSAID

이부프로펜은 자가포식 유도를 통해 Hsp90 억제제에 대한 다제내성 암세포의 감수성을 증가시켰습니다.

Nimesulide는 세포자살과 자가포식을 유도하여 MPTP로 유도된 신경모세포종 세포 사멸을 악화시킵니다.

Piroxicam은 자가포식 유도를 통해 인간 방광암 세포에서 카보플라틴의 세포독성을 증가시켰습니다.

이러한 결과와 일치하게 indomethacin은 리소좀 기능의 억제를 통해 autophagic 플럭스를 차단하여 indomethacin에 대한 위암 세포의 감수성을 증가시켰습니다.

 

이러한 결과는 NSAID에 의한 자가포식 조절이 항암 치료에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 따라서 화학 요법 약물과 함께 NSAID를 사용하는 것은 암 치료를 위한 유망한 전략이 될 수 있습니다.