암 대사: 표현형, 신호 전달 및 치료 표적

 

2020

Cancer Metabolism: Phenotype, Signaling and Therapeutic Targets

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7602974/?fbclid=IwAR2_2DiqrIvuU7mtRm1Ra1UjBOMayl-kPuFXfXLHWlxXdok3o0-1EFppJsE

 

서론도 읽어 볼만 함-신호경로까지 포함하여 설명함

여기서는 결론 만

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포도당, 글루타민 및 지방산 대사 경로 내의 대사 효소는 매력적인 약물 표적으로 간주됩니다. 

암세포는 해당 효소 발현과 효소 활성을 상향 조절하여 호기성 해당 작용을 촉진합니다. 

예를 들어, HK2에 결합하고 억제하는 2-Deoxy-Glucose(2DG)는 해당 작용을 감소시키고 결국 여러 암 유형(예: 전립선암)에서 ROS 매개 세포자멸사를 유도합니다.

NAD + 의 재생은 호기성 해당과정에 중요합니다. 

LDH는 피루브산에서 젖산으로의 전환을 촉매하고 NAD + 를 재생합니다.. 

LDH 효소 활성을 억제하는 약물이 조사되고 있습니다. 

PSTMB는 LDH 억제를 통해 폐암, 유방암, 결장암 및 흑색종 세포의 세포자멸사를 유도합니다.

FX-11, galloflavin, and gossypol은 LDH 억제를 통해 항암 효과가 있습니다.

호기성 해당과정의 최종 산물인 젖산은 MCT-1 수송체를 통해 종양 미세환경으로 분비됩니다. 

MCT-1 억제제 AZD3965를 메트포르민과 병용하면 젖산 매개 종양 진행을 차단하고 상당한 항암 효과를 나타냅니다.

글루타민 대사는 억제되지 않은 암 성장에도 중요합니다. 

글루타민 대사는 TCA 회로, 지방산 합성 및 산화 환원 항상성을 포함한 다양한 세포 과정에 참여합니다. 

영양소 섭취를 차단하는 것은 특정 대사 경로를 억제하기 위한 강력한 전략입니다. 

GPNA(Lg-Glutamyl-p-nitroanilide)와 V-9302는 글루타민 수송체 SLC1A5의 억제를 위해 개발되었으며 다양한 암세포주에서 항암 효과가 있습니다.

미토콘드리아에서 글루타민은 GLS 및 기타 트랜스아미나제 효소에 의해 글루타메이트로 변형됩니다. 

CB-839와 BPTES는 삼중음성 유방암에서 GLS를 억제하고 항암효과를 나타낸다.

아미노옥시아세트산(AOA)은 트랜스아미나제 활성을 억제하여 아미노산 및 뉴클레오티드 생합성을 하향 조절합니다.

최근 결과는 암 진행에 대한 새로운 지방산 합성의 중요성을 나타냅니다. 

FASN은 지방산 합성의 연장 단계를 매개하며 잠재적인 약물 표적입니다. 

C75 및 orlistat는 FASN 억제에 사용됩니다. 

FASN 억제제인 ​​FASNall은 HER2 + 유방암의 종양 부담을 효과적으로 감소시킵니다.

콜레스테롤 합성 메발로네이트 경로는 다양한 암 유형에서 고도로 탈조절됩니다. 

원래 콜레스테롤 저하제로 사용되었던 스타틴은 메발로네이트 경로의 속도 제한 효소인 HMG-CoA 환원효소를 하향 조절하여 암 성장을 억제합니다.

스타틴의 항암 효과 중 일부는 히포 경로의 간접적인 억제에서 비롯됩니다. 

메발로네이트 경로 억제는 RhoA GTPase의 지질화를 감소시켜 전사 보조 활성화제 YAP/TAZ를 억제합니다

 

Warburg의 초기 이론과 대조적으로, 연구에서는 OXPHOS가 암세포에서 손상되지 않았으며 일부 유형의 암은 오히려 생체 에너지를 위해 OXPHOS에 의존한다는 것을 발견했습니다. 

따라서 미토콘드리아 OXPHOS 억제는 약물 개발의 가능한 표적입니다. 

올리고마이신과 비구아니드는 각각 복합체 V와 복합체 I의 억제를 통해 미토콘드리아 전자 수송 사슬을 억제하여 미토콘드리아 ATP 생산을 감소시킵니다.

OXPHOS 억제제는 다양한 암세포에 항암 효과가 있습니다. 

OXPHOS 억제 매개 에너지 스트레스는 AMPK 활성화를 유도합니다. 

AMPK가 지방산 합성, 메발로네이트 경로 및 GLUT1 발현을 포함한 세포 동화 대사를 억제한다는 점을 감안할 때 이러한 OXPHOS 억제제는 여러 대사 경로를 동시에 억제할 수 있습니다.

 

대사 가소성은 스트레스 반응을 피하기 위해 다른 대사 경로를 상향 조절함으로써 대사 제한을 보상할 수 있습니다. 

예를 들어, 제2형 당뇨병 약물인 메트포르민은 미토콘드리아 복합체 I을 억제하여 OXPHOS를 억제하지만 보상 기전으로 해당 작용이 증가합니다. 

연구 결과에 따르면 복합 요법을 사용하여 대사 가소성을 극복할 수 있습니다. 

이러한 치료법은 대사 보상을 방지하기 위해 대사 경로 억제제의 조합을 사용합니다. .

글루타민 대사는 Myc 유발 간암에서 상향 조절됩니다. 

GLS 억제는 종양 없는 생존을 현저하게 증가시키지만 트랜스아미다제, HK2, FASN 및 세린/글리신 합성과 같은 보상 메커니즘을 상향 조절합니다. 

병용 요법을 사용하여 이러한 경로를 동시에 억제하면 종양 성장을 상승적으로 억제할 수 있습니다.

 

식이 요법도 조사 중입니다. 

암세포는 주변 환경의 영양 상태에 큰 영향을 받습니다. 

음식 섭취는 혈액 내 영양소 농도를 조절하기 때문에 식단 구성은 종양 미세 환경 내 대사 산물 농도에 영향을 미치는 주요 요인입니다.

단식은 독소루비신을 포함한 화학요법 약물의 세포독성 효과를 상승적으로 증가시킵니다.

FMD(단식 모방 식이)와 간헐적 단식은 항암제를 민감하게 만들고 상당한 항암 효과를 나타냅니다. 

FMD는 산화환원 항상성을 교란하여 암 전이를 촉진하는 HO-1을 감소시키고 종양 침윤 림프구를 활성화합니다.

유사하게, 간헐적 단식은 인슐린과 IGF-1 신호전달을 억제합니다.

이러한 결과와 일치하게, 연구에서는 식이 요법과 대사 약물 사이에 상승 효과가 있음을 발견했습니다. 

예를 들어, 메트포르민과 간헐적 단식의 조합은 암의 대사 가소성을 표적으로 하는 데 효과적입니다. 

이 복합 요법은 MCL1-아폽토시스 축을 통해 세포 독성 효과를 유도합니다.

결론

비정상적인 대사 활동은 Hippo, Myc, PI3K/AKT, p53 및 AMPK/LKB1을 포함한 조절되지 않은 발암성/종양 억제 신호 경로에 의해 발생합니다. 

대사 결함은 에너지, 빌딩 블록 및 산화환원 전위를 공급하여 종양 악성, 전이 및 약물 내성을 유발합니다. 

그러나 대사 경로는 복잡하고 정교한 네트워크로 구성되어 있기 때문에 치료 전략을 개발하기 위해 암 대사를 표적으로 하는 것은 더 집중적인 연구가 필요합니다. 

암 대사는 암세포와 정상 세포 사이의 차등 대사 스트레스 반응을 기반으로 합니다. 

따라서 암 대사를 표적으로 하는 것은 암의 진행을 선택적으로 억제하고 정상 세포에 대한 세포독성을 낮출 것으로 기대된다. 

대사 표적 약물은 암세포 특이적 세포독성 효과를 유도할 수 있습니다. 

암 대사는 다중 대사 경로를 동시에 억제하는 조합 접근법을 사용하여 더욱 개선될 수 있는 차세대 항암 요법에 대한 기회를 제공합니다. 

식이 요법은 전통적인 화학 요법 및 표적 요법과 함께 보조 치료로 사용될 수 있습니다. 

높은 이질성을 감안할 때 암세포는 동일한 종양 덩어리 내에서도 다양한 유전 적 돌연변이를 가지고 있습니다. 

암의 대사 표현형은 환자별 종양 미세 환경에 의해 크게 영향을 받습니다. 

한 환자의 대사 상태는 다른 환자의 대사 상태와 매우 다를 수 있습니다.