암에서 식물 유래 천연 화합물의 다중 신호 경로 조절

 

2019

Modulation of Multiple Signaling Pathways of the Plant-Derived Natural Products in Cancer

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2019.01153/full?fbclid=IwAR21hNUTeFKxcB5jQC9F_4vjWPX5DMBh6H_aKoKwqHArxPY0UyEDWTijoEI 

Modulation of Multiple Signaling Pathways of the Plant-Derived Natural Products in Cancer

이 리뷰에서 우리는 폴리페놀, 알칼로이드, 사포닌 및 다당류에 의해 조절되는 세포 사멸, 증식, 침입 및 전이의 주요 신호 경로에 중점을 둡니다. 

알칼로이드는 주로 세포자멸사 관련 경로에 영향을 미치는 반면,

다당류는 주로 증식, 침입 및 전이와 관련된 경로를 표적으로 합니다. 

플라보노이드 및 사포닌과 같은 다른 화합물은 이러한 모든 측면에 영향을 미칩니다. 

소개

알칼로이드와 폴리페놀은 암 치료제 중에서 상당히 지배적입니다.

폴리페놀

폴리페놀은 화학 구조에 따라 flavonoids, xanthones, stilbenes, lignans, and curcuminoids 와 같은 여러 부류로 분류될 수 있습니다( 표 1 )( 11 – 14 ).

표 1 . 폴리페놀의 분류.

많은 천연 폴리페놀은 항산화 특성 때문에 세포 증식 억제 및 세포 사멸 특성을 가지고 있습니다( 11). 

폴리페놀의 항암 효과는 화학 구조와 농도뿐만 아니라 암의 유형에 따라 다릅니다. 

식물성 에스트로겐으로 간주되는 리그난은 세포자멸사 유도 및 종양 성장 감소와 같은 다양한 항암 특성을 나타내는 생리활성 화합물입니다( 15 ). 

α-mangostin과 같은 xanthone은 주로 세포 주기 정지 및 활성산소종(ROS) 유도 세포자멸사를 통해 세포독성을 매개합니다 .

 

폴리페놀의 항암 활성에는 신호 전달에 관여하는 여러 키나아제 를 억제하여 다양한 종류의 암세포의 증식, 분화, 전이 및 혈관신생을 억제하는 것이 포함 됩니다 .

폴리페놀은 세포막에 쉽게 결합하고 교차할 수 있으며 마이크로RNA(miRNA), 카스파제, B 세포 림프종 2(Bcl-2) 계열 단백질, 핵 인자(NF)-κB, 표피 성장 인자(EGF)/표피 성장 인자, 수용체(EGFR), 포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3K)/Akt, 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK)와 관련된 다양한 경로와 작용할 수 있습니다.

 

( 표 2 ).표 2 . 폴리페놀과 그 항암 메커니즘.

마이크로RNA

MicroRNA(miRNA)는 작은 비암호화 RNA(NC-RNA)이며 표적 mRNA의 3' 비번역 영역(untranslated regions=UTRs)에 결합하여 유전자 발현을 조절합니다.

대략 1,500개의 miRNA가 인간에서 확인되었습니다.

발암성 miRNA는 miR-7-1, miR-21, miR-92, miR-122, miR-125b, miR-155, miR-330과 같은 많은 종류의 암에서 확인되었습니다.

miRNA는 발암성 유전자 발현의 조절을 통한 암세포 증식, 분화, 세포자멸사 및 침입에 중요합니다.

miRNA는 평균 100-200개의 서로 다른 mRNA 표적을 인식할 수 있다고 예측됩니다.

예를 들어, miR-155는 NF-κB 및 MAFK의 발현을 조절합니다.

백혈병, 유방 및 폐 세포에서 miRNA는 curcumin, resveratrol, genistein, EGCG 및 silibinin과 같은 폴리페놀의 새로운 치료 표적임을 강조합니다.

 

Curcumin [(1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptane-3,5-dione]은 Curcuma longa Linn 의 뿌리줄기에서 추출한 curcuminoid 입니다. 

5–40μM의 커큐민은 miR-192-5b, miRNA-98, miR-21, miR-15a, miR-101은 폐암, 결장직장암, 백혈병, 결장암, 유방암에서 세포 생존과 전이를 억제하여 세포사멸을 유도한다 .

 

정량적 역전사-중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR) 분석에 따르면 10-150μM 용량의 레스베라트롤(3,4',5-trihydroxy-trans-stilbene)은 세포 사멸을 유도하고 NF-κB 활성, Akt/Bcl-2 경로, EZH2 경로, STAT3 및 COX-2 활성 억제 (miR-34a, miR-326, miR-200c, miR-137의 상향조절 및 miR-328 및 miR-19, miR-21, miR-196b, miR-1290 및 miR-221의 하향 조절에 의해)를 통한 세포 증식, 침입을 억제합니다. .

 

콩 제품에서 발견되는 Genistein(4',5,7-trihydroxyisoflavone, 그림 1 )은 다양한 암세포의 miRNA에 영향을 미칩니다.

유방암 세포 성장은 miR-23b의 유도와 miR-155의 억제에 의해 25-175μM의 제니스테인 처리에 의해 억제됩니다.

Genistein은 miR-27a와 miR-223의 발현을 억제하고 췌장암 세포의 성장과 침윤에 중요한 역할을 하는 let-7d와 miR-34a의 발현을 유도한다. 

Genistein은 또한 전립선암에서 miR-200c의 상향 조절과 miR-151의 하향 조절 을 통해 항암 활성을 발휘합니다.

 

녹차 추출물(-)-에피갈로카테킨(EGC) 및 (-)-에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG)는 miR-16, let-7a 및 miR-221의 상향 조절과 miR-18a의 하향 조절을 포함한 발암성 miRNA를 표적으로 합니다. ,

EGCG(40–60 μg/ml)는 miR-29, miR-29a, miR-203 및 miR-210의 상향 조절과 miR-125b, miR의 하향 조절을 포함한 miRNA의 조절을 통해 자궁경부암의 세포 성장을 억제합니다. 

NF-κB 경로

NF-κB는 염증 반응, 세포 사멸 및 증식과 관련된 유전자의 전사를 조절할 수 있습니다.

다양한 암의 발달에 참여하는 NF-κB 경로는 폴리페놀에 의해 파괴될 수 있습니다. 

PI3K/Akt 신호전달 경로와 MAPK 신호전달 경로는 수많은 종양 세포주에서 NF-κB의 활성화와 관련이 있습니다.

 

플라보노이드 성분 chrysin(5,7-dihydroxyflavone, 그림 1 )은 컴퓨터 도킹 실험( 24 ) 에 따르면 NF-κB 발현 및 활성의 직접적인 억제를 통해 결장암 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다 . 

또한 30μM chrysin은 HeLa 세포에서 p38 MAPK 신호 전달 경로를 유도하여 NF-κB/p65를 활성화합니다

 

케르세틴( 그림 1 )은 NF-κB 경로( 93 ) 를 통해 인간 구강암 세포에서 과정을 억제하는 데 잠재적인 역할을 합니다 .

 

flavonoid fisetin(3,3',4',7-tetrahydroxyflavone)은 ERK1/2-, Akt/NF-κB/mTOR- 및 p38 MAPK 의존적 NF-κB 신호 전달 경로를 통해 암세포의 세포자살, 전이, 혈관신생 및 침습을 효과적으로 억제합니다.

또한, fisetin은 정상 세포에 대해 세포독성이 없습니다.

 

Genistein은 Akt와 NF-κB를 통해 세포 분열과 세포 사멸을 억제하는 잠재적인 역할을 합니다.

 

Scutellaria baicalensis Georgi 에서 추출한 Wogonin 은 IκB 및 p65의 인산화 수준을 감소시킬 수 있습니다. 

NF-κB/Bcl-2 신호 전달 경로의 조절은 용량 의존적 방식으로 간세포 암종(HCC)의 침습 및 증식 모두에서 중요한 역할을 하는 것으로 웨스턴 블롯 분석에 의해 나타났습니다.

Wogonin은 피부 섬유아세포 NIH/3T3 세포와 동물 실험에서 cyclooxygenase(COX)-2의 단백질과 mRNA 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다

 

레스베라트롤의 디메틸화된 유사 체인 스틸벤 Pterostilbene( trans -3,5-dimethoxy-4-hydroxystilbene,)은 포도, 블루베리, 토마토 및 기타 베리에서 주로 발견되는 생체 활성이 높은 천연 폴리페놀 화합물입니다 . 

COX-2 활성 분석 및 효소 면역 분석 결과에 따르면, 레스베라트롤과 프테로스틸벤 모두 NF-κB 신호 전달 경로를 통해 COX-2 비활성화를 유발합니다

기질 금속단백분해효소-Matrix Metalloproteinase(MMP)-2 및 MMP-9

MMP는 기질 리모델링에 관여하고 세포외 기질의 분해를 통해 암세포의 이동을 촉진하는 금속 의존성 단백질 분해 효소 그룹입니다

MMP-2 및 MMP-9는 기저막에서 IV형 콜라겐을 분해하고 종양 세포 전이를 촉진할 수 있습니다.

다양한 폴리페놀이 MMP에 영향을 미칩니다. 

 

5μM 레스베라트롤 및 75-100μM kaempferol과 같은 일부는 MMP의 활성을 억제합니다.

다른 것들은 MMPs의 발현을 감소시킵니다. 

 

플라본 Luteolin 은 MMP-2 및 MMP-9의 발현을 감소시켜 결장암 전이를 억제합니다 . 

 

플라보놀리그난 Silibinin은  Silybum marianum (L.) Gaertn의 활성 화합물이다.

MMP-2, MMP-3 및 MMP-9의 발현을 감소시키고, 마우스 전립선(TRAMP) 모델 마우스의 형질전환 선암종 및 다양한 시험관내 에서 전립선 종양 조직에서 TIMP-2의 발현을 증가시킨다.

 

MMP-2 발현은 Genistein 치료에 의해 인간 전립선암 세포에서 하향조절됩니다.

 

또한, 5μM Quercetin 과 Chrysin으로 처리하면 A549 세포에서 MMP-9의 발현이 감소합니다.

 

또 다른 폴리페놀은 MMP의 활성과 발현 모두에 영향을 미칩니다. 

예를 들어, Naringin(4',5,7-trihydroxyflavanone 7-rhamnoglucoside, 은 MMP-2 및 MMP-9의 활성 및 발현 모두의 용량 의존적 감소를 통해 인간 교모세포종 U87 세포 및 U251 세포의 부착 및 침입을 억제할 수 있으며, 이 효과는 p38 MAPK 신호전달 경로과 관련이 있습니다. 

 

EGCG(20μM)는 전립선암 세포에서 MMP-2 및 MMP-9의 활성을 감소시키고 방광암 세포에서 MMP-9의 발현을 감소시킵니다.

Caspase

카스파제의 과발현은 암세포의 일반적인 변경되며 이는 치료적으로 이용될 수 있습니다. 

 

Fisetin 처리에 의한 caspase-3의 활성화를 유도합니다. 

 

Genistein은 또한 in vitro에서 caspase-3,-9 및 Bax의 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다 .

 

Chrysin-induced apoptosis는 caspase-3 및-8의 유도 및 phospholipase C-gamma-1(PLC-gamma1) 및 XIAP의 하향조절과 관련이 있었습니다. 

이 발견은 chrysin에 의해 유도된 apoptosis의 메커니즘이 PI3K 신호 전달 경로에서 Akt 탈인산화와 연관되어 있음을 시사합니다.

 

EGCG는 인간 교모세포종 T98G 및 U87MG 세포에서 미토콘드리아 막 전위(ΔΨm)를 감소시키고 caspase-3, -9 및 c-Jun N-말단 키나제 1(JNK1) 발현을 자극함으로써 세포 사멸을 유도하고 암세포 증식을 감소시킬 수 있지만 인간의 정상 성상세포의 세포자멸사는 유도하지는 않습니다

 

Scutellaria baicalensis Georgi 에서 발견되는 플라보노이드 Baicalein은 caspase-3 및 -8의 발현을 증가시켜 세포자멸사에 참여합니다.

 

Lignan Phillygenin 은 인간 식도암 SH-1-V1 세포에서 증가된 ROS 수준으로 인해 미토콘드리아 막 전위를 증가시켜 세포자멸사를 유도합니다.

 

Arctium lappa 의 활성 성분인 Arctigenin 의 항암 효과는 주로 peroxisome 증식 활성화 수용체 α(PPARα)/ gankyrin , Bax 및 caspase 경로를 통해 암세포 성장 억제 및 세포 사멸을 유도합니다.

 

Xanthone α-Mangostin은 각각 처리 12시간 및 72시간 후 난소 선암 SKOV3 세포에서 카스파제-3의 활성을 증가시키고 후기 세포자멸사를 유발합니다.

 

알칼로이드

알칼로이드는 많은 식물에서 발견되는 2차 생물학적 활성 성분입니다. 

알칼로이드는 다양한 생물학적 활성을 갖고 있어 약물 발견의 중요한 원천이 됩니다. 

분자 구조에서 질소의 존재는 이러한 종류의 화합물의 생물학적 활성에 매우 중요합니다. 

많은 연구에 따르면 알칼로이드는 인간의 유방, 간, 결장, 전립선 및 간암 세포의 성장을 억제합니다.

Bcl-2 단백질 계열

Bcl-2 단백질은 두 그룹으로 나뉩니다. 

Bcl-2 및 Bcl-xL은 항세포자멸사 단백질인 반면 Bax 및 Bad는 다중 도메인 proapoptotic 단백질입니다. 

예를 들어, Bcl-2에 대한 Bax의 비율과 같은 항세포사멸 단백질과 세포사멸 촉진 단백질의 균형은 세포사멸 경로의 조절에 중요합니다.

Bcl-2 계열 단백질 간의 균형은 세포 사멸을 유도하기 위한 알칼로이드의 잠재적 표적입니다.

 

Sophora flavescens Aiton 에서 파생된 Oxymatrine 은 PI3K/Akt 신호전달 경로에서 PI3K 및 Akt의 탈인산화를 통해 골육종 암 세포에서 A Western blot assay로 입증된 바와 같이 용량 의존적으로 p53 및 Bax 발현을 크게 증가시키고 Bcl-2 발현을 감소시킵니다.

 

Rhazya stricta (CAERS) 의 천연 알칼로이드 추출물 처리는 세포 사멸을 유도하고 HCT116 세포의 증식을 억제했습니다. 

 

다양한 알칼로이드는 Bax/Bcl-2 비율의 증가를 통해 세포자멸사를 유도합니다.

Nitidine Chloride (NC), Matrine, Berberine , and Subditine 으로 처리된 암세포는 Bax 발현의 상향 조절과 Bcl-2 발현의 하향 조절을 보여주었습니다.

PI3K/Akt/mTOR 신호 경로

Autophagy는 세포 내 항상성을 유지하는 데 중요한 과정입니다. 

일반적으로 자가포식은 암 예방에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 

PI3K/Akt/mTOR 경로는 자가포식 유도에 중요하며 암 치료제 및 제어의 잠재 표적입니다.

 

Piperlongumine , Swainsonine  및 Sinomenine 은 p-Akt 및 p-mTOR 수준이 감소하면서 PI3K/Akt/mTOR 경로를 통해 세포 사멸을 유도하고 암세포 성장을 억제합니다. 

Isoliensinine, Matrine, Dauricine, and Cepharanthine 은 mTOR 활성의 억제와 함께 AMPK-TSC2-mTOR 신호 전달 경로를 통해 자가포식을 유도합니다.

ERK 신호 전달 경로

MAPK/ERK 경로는 성장, 침윤, 전이, 혈관신생 및 세포자멸사 억제를 비롯한 암의 여러 과정에 참여합니다.

이러한 다방면 효과 때문에 MAPK/ERK 경로는 암세포 성장 촉진과 세포자멸사 억제에 중요한 역할을 합니다.

Peganum harmala의 종자에서 추출한 β-Carboline alkaloid는 SGC-7901 세포의 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도하는데, 이는 β-카르볼린 알칼로이드가 PTEN과 ERK 사이의 균형을 교란하고 MAPK/ERK 신호 전달 경로를 억제하고 암세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있기 때문일 수 있습니다. 

 

베르베린은 EGFR/Raf/MEK/ERK 경로를 억제하여 인간 교모세포종 세포의 노화를 억제할 수 있습니다.

 

Sinomenium acutum에서 추출한 Sinomenine 은 다양한 유형의 암세포를 억제하는 것으로 보고되었습니다. 

 

Benzo Phenanthridine alkaloid Chelerythrine Chloride(CC)(5 및 10μM)은 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출된 바와 같이 ERK1/2 인산화를 유의하게 향상시키고 Akt 인산화를 용량 의존적으로 감소시킨다.

알칼로이드의 다른 항암 표적은 표 3 에 요약되어 있습니다.

 

Saponin

사포닌은 독성 효과가 최소화된 귀중한 공급원이며 많은 식이 식물에서 발견됩니다.

사포닌은 트리테르페노이드 사포닌과 스테로이드 사포닌의 두 가지 유형으로 나뉩니다. 

두 유형 모두 항암 및 면역 보조제 활성과 같은 다양한 생물학적 활성을 가지고 있습니다.

 

스테로이드성 사포닌인 Diosgenin(DG, 그림 6 )은 많은 종양에서 항암제로 밝혀졌습니다. 

DG는 (1) STAT 경로, (2) caspase-3 및 p53 활성화, (3) TRAIL 사멸 수용체 DR5 활성화 및 (4) Wnt-β-catenin 경로를 통해 암에 대해 작용합니다. 

 

Paris polyphylla (중국명: Chonglou) 의 스테로이드성 사포닌 은 오랫동안 폐암 치료에 사용되어 왔습니다.Paris saponin I(PSI)과 Paris polyphylla steroidal saponins(PPSS)은 Bcl-2 계열과 카스파제-3 및 -8을 조절하여 세포 사멸을 유도합니다.

또한 PSI와 PPSS는 LC3 I을 LC3 II로 전환하고 Beclin 1을 상향 조절하여 자가포식을 유도합니다.

Trillium tschonoskii Maxim에서 추출한 파리 사포닌 VII(PS VII )은 용량 및 시간 의존적 방식으로 MMP-2 및 -9 발현 및 p38 MAPK 인산화의 하향 조절을 통해 여러 유형의 암세포의 이동 및 침입을 억제합니다.

간 질환에 처방되는 Saikosaponin D(SSD)는 항암 활성을 나타내는 것으로 보고되었습니다.

SSD는 MMP-9, VEGF, c-myc, cyclin D1, ICAM-1 및 COX-2와 같은 단백질에 영향을 미치는 TNF-α 매개 NF-κB 신호의 하향 조절을 통해 침입, 전이 및 혈관신생을 효과적으로 억제합니다. 

또한 SSD는 Ca 2+ /calmodulin-dependent kinase/AMPK/mTOR 경로를 활성화하고 STAT3/HIF-1 경로 신호를 약화시켜 세포자살을 유도하고 암세포의 증식을 억제합니다.

 

인삼에서 추출한 Ginsenosides (ginseng saponins)는 항암 효과를 나타내는 것으로 보고되었습니다.

진세노사이드 Rh2(GRh2)와 진세노사이드 Rg1은 각각 p53-Fas-caspase-8 신호전달 및 EpoR 매개 JAK2/STAT5 신호전달 경로에 의해 외부 세포자멸사 경로를 활성화하여 세포자살을 유도합니다

ginsenoside compound K(CK, 20-OD-glucopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol)의 대사산물은 ROS 매개 p38 MAPK 경로를 통해 세포자멸사를 향상시킬 수 있습니다.

다당류=Polysaccharides

식물에 풍부한 다당류는 항암작용을 하며 암환자의 면역증강제로 사용되고 있어 비교적 이상적인 항암제이다.

fucose가 풍부한 황산화 다당류=sulfated polysaccharide의 한 종류인 Fucoidan 은 생체 내 및 시험관 내에서 입증된 바와 같이 주로 세포 사멸 관련 경로에 영향을 미칩니다 .

세포자멸사 형태학적 변화는 카스파제의 활성화로 인해 발생합니다. 

Caspase-3 및-9는 Ascophyllum nodosum의 후코이단에 의해 활성화되며 주로 푸코스 52.1%, 포도당 21.3%, 황산염 함량 19%, 자일로스 16.5%로 구성됩니다. 

Cladosiphon okamuranus 의 S-fucoidan에 의해 유도된 세포 사멸 은 caspase-3 및 -7에 의존합니다.

세포 사멸 효과와 관련된 다른 표적에는 Bax 및 Bcl-xL, ERK, p38 및 PI3K/Akt 신호 전달 경로가 포함됩니다

Cladosiphon novae-caledoniae Kylin의 후코이단 은 73%의 푸코스, 12%의 자일로스 및 만노스로 구성되어 있으며 MMP-2 및 -9 활성을 억제하고 종양 세포에서 VEGF 발현을 하향 조절하여 침습 및 세관 형성을 억제합니다

주로 황산화 xylogalatan과 galactose로 구성된 Caulerpa lentillifera , SP1 에서 추출한 정제된 다당류 는 NF-κB 및 p38 MAPK 신호 전달 경로를 통해 대식세포를 활성화하여 강력한 면역 자극 효과를 나타냈습니다.

SP1은 웨스턴 블롯 분석에 의해 결정된 바와 같이 IκBα 및 NF-κB p65 서브유닛의 수준을 감소시키고 p38 MAPK 인산화를 증가시켰다.

Phellinus linteus (PL) 에서 추출한 다당류 는 in vitro에서 β-catenin과 cyclin D1 발현을 감소시켜 세포 증식을 유의하게 억제 합니다. 

또한, PL은 RT-PCR과 젤라틴 자이모그래피( 169 ) 에서 알 수 있듯이 MMP의 유전자 발현이나 분비에 영향을 미치지 않으면서 MMP-2와 -9의 활성을 직접 감소시켜 침입과 운동성을 억제합니다 .

 

황기 =Radix astragali 활성 추출물 Astragalus polysaccharide(APS) 는 H22 종양 보유 마우스에서 IL-2, IL-6 및 TNF-α를 촉진하여 면역 반응을 향상시킬 수 있습니다. 

면역 반응에 대한 효과는 암 억제에 관여합니다. 

면역 반응 외에도 항암 메커니즘에는 세포 사멸, 세포 주기 정지, Akt 인산화, Bcl-2 및 Bax, 카스파제-3 및 -9, p53 및 PTEN이 포함됩니다.

 

Celluclast 효소 분해(CCP)에 의한 효소 분해로 얻은 다당류는 대식세포에서 NF-κB p50 및 p65의 활성화와 p38 MAPK의 인산화를 억제합니다.

 

Ganoderma lucidum ( G. lucidum ) 다당류( GLPs )는 FOXO3a-TNF-α-NF-κB 신호를 통해 세포자멸사를 유도하여 많은 유형의 암에서 성장을 억제할 수 있습니다 .

결론

(1) 생체이용률이 낮고 수용성이 낮은 알칼로이드는 의도한 목표에 도달하기 어렵다.

더욱이, 알칼로이드의 독성은 무시할 수 없으며, 주로 세포자멸사 관련 경로를 표적으로 합니다.

( 2 ) 플라보노이드 는 빠른 소화와 함께 낮은 수용성으로 인해 최소한의 급성 독성 효과로 결장암, 폐암, 식도암, 위암 및 자궁내막암 발병에 영향을 미칠 수 있습니다 . 

폴리페놀은 주로 증식, 세포자멸사, 침습 및 전이와 관련된 경로를 표적으로 합니다. 

(3) 다당류와 사포닌은 직접적으로 세포사를 유도하기 보다는 면역반응을 효과적으로 조절한다. 

다당류는 주로 세포 사멸 관련 경로에 영향을 미치는 반면 사포닌은 세포 사멸 관련 경로와 침입 및 전이 관련 경로에 영향을 미칩니다.

이러한 화합물의 항암 효과는 여러 표적과 관련이 있습니다( 그림 8 ).

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