2022
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2022.849040/full
Therapeutic Targeting Hypoxia-Inducible Factor (HIF-1) in Cancer: Cutting Gordian Knot of Cancer Cell Metabolism
Metabolic alterations are one of the hallmarks of cancer, which has recently gained great attention. Increased glucose absorption and lactate secretion in cancer cells are characterized by the Warburg effect, which is caused by the metabolic changes in the
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Therapeutic Targeting Hypoxia-Inducible Factor (HIF-1) in Cancer: Cutting Gordian Knot of Cancer Cell Metabolism
Baicalein
EGCG
레스베라트롤
HIF-1α 활성화는 종양 세포에서 해당 작용을 증가시키고 미토콘드리아 기능을 손상시키는 여러 유전자의 발현에 영향을 미치기 때문에 암세포 대사에 상당한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다.
세포에서 HIF-1α의 활성 또는 수준을 조절하는 여러 항암제는 HIF-1을 직접 표적화하지 않고 HIF-1에 영향을 미칩니다.
심장 배당체인 디곡신(DIG)(PubChem CID: 2724385)은 HIF-1α 생성을 억제함으로써 다양한 고형 종양 에서 시험관 내 및 생체 내 에서 항암 효과가 있는 것으로 입증되었습니다
또한, Ganetespib(PubChem CID: 135564985), (5-[2,4-디히드록시-5-(1-메틸에틸)페닐]4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸 -3-one)은 Hsp90의 프로테아좀 매개 분해를 증가시키는 것으로 보고되었습니다.
샤페론인 Hsp90은 종양 발달, 혈관신생 및 암 줄기 세포의 생성과 관련이 있습니다.
그 경로는 HIF-1α를 포함한 여러 발암성 단백질의 활성화를 유발합니다.
저산소증으로 인한 종양 산증에 영향을 미치는 여러 요인 중 CAIX는 HIF 활성화 를 통해 암세포의 생존/증식 및 침입을 촉진하는 저산소증 유도성 금속 효소입니다.
그것은 이산화탄소의 중탄산염과 양성자로의 가역적 수화를 촉매함으로써 세포 pH를 조절합니다. 이는 종양 세포, 특히 CSC(암 줄기 세포)의 세포 표면에서만 독점적으로 발현되며, 암 세포의 생존 및 전이에 영향을 미치는 핵심 인자 중 하나이다
SLC-0111(PubChem CID: 310360)은 저산소 틈새에 도달하고 CAIX에 선택적으로 결합하고 억제하는 소분자입니다.
흥미롭게도 HGF는 원종양유전자 인 MET 의 천연 리간드입니다 .
HIF-1α 유도 HGF/MET 경로 활성화는 EMT 전환을 유도하는 것으로 보고되었으며, 그 결과 중간엽 집단이 이전 집단보다 더 종양형성 및 화학저항성을 갖게 되었습니다.
릴로투무맙, 크리조티닙/악시티닙 및 카보잔티닙은 HGF/MET 경로를 효과적으로 표적화하도록 설계되었습니다.
현재 연구에 따르면 여러 식물 화합물이 암 치료에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며 HIF-1을 포함하여 종양 형성에서 수많은 잠재적 표적이 있는 것으로 나타났습니다.
Scutellaria baicalensis 에서 파생된 플라보노이드인 Baicalein (5,6,7-trihydroxyflavone) 은 광범위한 암에 대해 강력한 세포독성 활성을 갖는 것으로 보고되었습니다( Bie et al., 2017 ; Dou et al. , 2018 , Wang et al., 2019).
놀랍게도, 바이칼레인을 투여하면 PTEN 축적이 증가하고 HIF-1α 발현이 감소하여 저산소증 유발 Akt 인산화가 억제됩니다.
따라서 바이칼레인은 PTEN/Akt/HIF-1α 를 통해 해당 작용을 억제하기 때문에 위암에 대한 잠재적 치료 감작제입니다.
다른 조사에서는 포도당 대사를 조절하는 HIF-1에 대한 식물화학물질의 억제 효과가 입증되었습니다.
예를 들어, Lanchocarpus glabrescens 에서 분리한 플라보노이드인 methylalpinumisoflavone(MF)(PubChem CID: 15596285)은 T47 의 CDKN1A, VEGF 및 GLUT-1을 포함한 HIF-1 및 표적 유전자를 억제함으로써 T47D 세포에 강력한 항암 효과를 나타냅니다.
더욱이, oroxylin A(PubChem CID: 5320315) 치료는 MDA-MB-231 세포에서 시르투인-3 매개 HIF-1 불안정화를 통한 암 관련 해당작용의 감소와 관련이 있습니다.
또한 EGCG(PubChem CID: 65064)는 T47D 세포에서 HIF-1α 및 해당과정 관련 효소를 감소시키는 것으로 알려져 있습니다.
또한, 레스베라트롤(PubChem CID: 445154)은 포도당의 세포 흡수를 감소시키고 암세포주에서 해당 작용을 유도하는 것으로 나타났습니다.
레스베라트롤은 레스베라트롤 노출 후 포도당 유사체 18F-플루오로데옥시글루코스의 세포 흡수 측정에 따라 세포 내 반응성 산화 종(ROS)을 억제하여 HIF-1 축적을 낮추고 GLUT-1 발현을 감소시키며 Glycolytic Flow를 유도했습니다.
추가로 항암 요법의 조합을 사용하는 것이 단일 약물을 사용하는 것보다 성공할 가능성이 더 높습니다
지금까지 주요 목표는 포도당 흡수(대부분 GLUT-1에 의해 매개됨), glucose retention(헥소키나제에 의해 매개됨) 및 젖산 생성(젖산 탈수소효소-A에 의해 촉매됨)이었습니다.
불행히도 해당과정을 억제하는 것은 심각한 합병증을 가지고 있습니다.
포도당 이외의 탄소원을 쉽게 사용할 수 있는 기관과 달리 뇌, 망막 및 고환은 포도당 의존도가 매우 높습니다.
결과적으로 HIF-1 상승에 반응하여 전사적으로 과발현되는 특정 해당 경로 효소 동형체와 같은 다양한 대사 표적을 고려해야 합니다.
HIF-1α와 함께 GLUT, HK1, HKII, PFK-L, ALD-A, ALD-C, PGK1, ENO-α, PYK-M2, LDH-A, PFKFB-3와 같은 표적 단백질은 HIF-1α 자체보다 약물 개발에 더 추적 가능할 수 있다.
악성 종양에 특정한 대사 변화를 식별하는 것은 불가피하게 중요한 연구 목표입니다
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