암에서 저산소증 및 HIF의 치료 표적화

2016

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725816300559

Therapeutic targeting of hypoxia and hypoxia-inducible factors in cancer

Therapeutic targeting of hypoxia and hypoxia-inducible factors in cancer

 

 

 

그림 2. 정상 산소 및 저산소 조건에서 HIF-α의 조절.

 

정상산소 조건에서 HIF-α는 보존된 잔기에서 하이드록실화를 겪습니다.

이 과정은 프롤릴-4-하이드록실라제(PHD) 및 인자 억제 HIF-1(FIH-1) 효소에 의해 매개됩니다.

PHD에 의한 수산화는 HIF-α 단백질의 불안정화를 촉진하는 반면, FIH-1에 의한 수산화는 CBP/p300과의 상호작용을 방지하여 전사 활성을 억제합니다.

HIF-α의 분해는 VHL-복합체에 의해 실행되는 유비퀴틴 의존적 과정을 통해 매개됩니다.

저산소 조건에서 PHD 및 FIH-1의 비활성화는 HIF-α 안정화를 유도한 다음 핵으로의 전위 및 HIF-1β/ARNT로 이량체화하여 HIF 전사 인자를 형성합니다.

공동 활성제 CBP/p300과 함께 HIF는 저산소 상태 동안 과다한 표적 유전자의 전사를 유도합니다.

다른 수준에서 HIF 활성을 조절할 수 있는 작은 분자도 표시됩니다.

 

표 1. 다양한 메커니즘 및 대상에 의한 HIF 활동 억제제.

 

Wortmannin	PI3K	Jiang et al., 2001
LY94002	PI3K	Jiang et al., 2001, Mohlin et al., 2015
GDC-0941	PI3K	Mohlin et al., 2015
PI-103	PI3K	Mohlin et al., 2015
Rapamycin	mTOR	Hudson et al., 2002
PP242	mTOR	Mohlin et al., 2015
Aminoflavone	unknown	Terzuoli et al., 2010
Glyceollins	AKT/mTOR, Hsp90	Lee et al., 2015
Topotecan, PEG-SN38	Topoisomerase 1	Rapisarda et al., 2004, Pastorino et al., 2010
EZN-2968	HIF-1α mRNA	Greenberger et al., 2008
2ME2, ENMD-1198	Microtubules	Mabjeesh et al., 2003, LaVallee et al., 2008
Geldanamycin and analogs	Hsp90	Isaacs et al., 2002
Vorinostat	HDAC	Hutt et al., 2014
YC-1	unknown	Chun et al., 2001, Li et al., 2008
PX-478	unknown	Koh et al., 2008
PX-12, pleurotin	Thioredoxin-1	Welsh et al., 2003
Cardiac glycosides	unknown	Zhang et al., 2008b
FM19G11	unknown	Moreno-Manzano et al., 2010
HIF-2α translational inhibitors	IRP1/IRE interaction	Zimmer et al., 2008
Acriflavine	HIF-1α/2α PAS-B domain	Lee et al., 2009
PT2385	HIF-2α PAS-B domain	Scheuermann et al., 2013
Echinomycin	HRE	Kong et al., 2005
Polyamides	HRE	Olenyuk et al., 2004
Chetomin	p300 recruitment	Kung et al., 2004
Bortezomib	p300 recruitment	Kaluz et al., 2006, Shin et al., 2008
Amphotericin B	FIH-1 interaction and p300 recruitment	Yeo et al., 2006
Triptolide	Hsp70	Zhou et al., 2010
AJM290, AW464	Thioredoxin-1	Jones et al., 2006

PI3K, phosphoinositide 3-kinase; mTOR, mechanistic/mammalian target of rapamycin; Hsp90, heat shock protein 90; HDAC, histone deacetylase; IRP1, iron-responsive element-binding protein 1; IRE, iron response element; HRE, hypoxia response element; FIH-1, factor inhibiting HIF-1; Hsp70, heat shock protein 70.