2022
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8832959/
Cancer metabolism and dietary interventions
Metabolic remodeling is a key feature of cancer development. Knowledge of cancer metabolism has greatly expanded since the first observation of abnormal metabolism in cancer cells, the so-called Warburg effect. Malignant cells tend to modify cellular ...
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Cancer metabolism and dietary interventions
주목할만한 발전은 원래 관찰, 즉 Warburg 효과로 알려진 호기성 해당 작용을 넘어 글루코스, 아미노산, 지질 및 기타 탄소 및/또는 질소 공급자(예를들면 아세테이트)를 포함한 다양한 영양소의 재배선된 활용으로 확장된 암 대사입니다.
암에서의 탄수화물 대사와 암 치료에서의 저탄수화물 식이요법
최근 연구에 따르면 과당 섭취 증가는 급성 골수성 백혈병(AML) 세포에서 해당 작용과 세린 대사를 강화하는 데 기여 합니다 .그림 1).
해당 작용을 유도하고 생쥐에서 결장암 발병을 촉진하는 과당 치료와 비교하여, 단당류의 다른 유형인 만노스 처리는 해당 작용을 방해하고 종양 발달을 억제하며 화학요법제에 대한 치명적인 반응을 증가시킵니다 .
고혈당증은 종양 형성의 중요한 원인으로 간주되는 혈장 인슐린 수치를 증가시킵니다.
인슐린 및/또는 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1) 신호 전달 경로의 활성화는 세포 증식, 생존 및 기타 악성 종양을 강화합니다
따라서 매력적인 접근 방식은 암 환자를 저탄수화물 식단으로 치료하여 암세포를 굶주리게 하고 동시에 혈장 인슐린 수치를 정상화하는 것을 포함합니다 .
실제로 대표적인 저탄수화물 식이인 케토제닉 식이가 개발되어 암 치료에 적용되고 있습니다.
고지방 및 저탄수화물 구성으로 인해 케톤 생성 식단은 주로 케톤 활용에 의존하는 방식으로 신체에 에너지를 제공합니다.
에너지 공급을 차단하는 것은 암 치료를 위한 효율적인 전략으로 오랫동안 생각되어 왔습니다.
칼로리 제한(CR)은 한 세기 이상 동안 종양 성장 조절을 위한 치료 방법이었습니다.
그러나 장기 CR은 불충분한 장기 식이 섭취에 대한 내성 부족과 암 환자의 면역 및 물리적 방어 및 조직 회복을 포함하는 신체 방어 감소 등의 한계로 인해 인간에게 여전히 어렵습니다.
또는 간헐적 단식(IF)이 만성 CR과 관련된 문제를 완화하기 위해 도입되었습니다.
주기적인 단식은 혈장 인슐린 및 렙틴과 같은 다면형성 인자의 혈청 농도를 억제하여 대사 재프로그래밍 및 암 촉진을 유도하는 신호 경로를 비활성화하는 것으로 나타났습니다 .
그럼에도 불구하고 종양 억제에 대한 IF의 효과는 다른 마우스 모델에서 일관되지 않았습니다.
따라서 암 치료에 IF를 안정적으로 적용하기 위해서는 암 대사의 이질성을 해독하고 임상 시험을 위한 표준을 수립하는 것이 시급합니다.
암에서의 아미노산 대사 및 암 치료에서의 아미노산 제한 식이
암세포의 높은 글루타민 결합력은 암 발달에서 아미노산의 필수적인 역할을 나타냅니다. 포도당 이화작용과 유사하게 아미노산 산화는 트리카르복실산(TCA) 순환 및 에너지 생산에 탄소 플럭스를 제공하고 산화환원 항상성을 유지하며 바이오매스 합성을 위한 전구체를 공급합니다. 또한 생합성, 특히 뉴클레오티드 합성에는 아미노산에서 유래한 질소가 필요합니다.
암에서 재프로그래밍된 글루타민 대사
글루타민 대사의 재배선은 다양한 암에서 두드러진 특징으로 널리 인식되어 왔습니다.
일련의 암 모델을 사용한 최근 연구에 따르면 암세포가 포도당보다 글루타민을 더 많이 소비한다는 것이 밝혀졌습니다
일반적으로 글루타민 대사는 암모니아를 생성합니다.
요소 회로의 해독 외에도 암모니아는 아스파르테이트 및 프롤린과 같은 다른 아미노산 합성을 위한 질소 공여체로 재사용할 수 있으므로 유방암 세포 증식를 지원 합니다. 또한, 췌관 선암종(PDAC) 세포에서 글루타민-글루타메이트-α-케토글루타레이트(α-KG)의 촉매 과정이 미토콘드리아에서 글루타민-아스파테이트로 전환되고, 미토콘드리아 분리 단백질 2(UCP2)에 의해 촉진되는 미토콘드리아 아스파르테이트 방출이 뒤따릅니다. 세포질 재배치된 아스파르테이트는 여러 반응 을 통해 피루브산과 NADPH의 생성을 유도하여 ROS 손상에 취약한 PDAC 세포의 생존을 지원합니다.
특히, 글루타민 대사는 종양 미세 환경에 매우 복잡한 영향을 미칩니다.
IF는 글루타민 강화 뉴클레오티드 합성을 중단하여 화학요법에 대한 반응을 회복시킵니다 .
일관되게, 글루타민 함량이 낮은 식단은 수모세포종이 있는 마우스의 수명을 현저하게 연장합니다 .
암에서 재프로그래밍된 분지쇄 아미노산 대사(BCAA)
3가지 필수 아미노산인 발린, 류신 및 이소류신은 분지쇄 아미노산(BCAA)으로 분류됩니다.
KRAS 신호전달은 PDAC 세포에서 BCAT2 단백질 수준을 안정화시켜 BCAA 이화작용을 강화하고 뉴클레오티드 합성 및 TCA 주기를 지원하며 PDAC 발달을 촉진하는 것으로 나타났습니다.
만성 및 급성 골수성 백혈병 모두 BCAT1 매개 BCAA 이화작용에 의존합니다
PDAC 및 골수성 백혈병에서 강화된 BCAA 이화작용과 대조적으로, HCC에서 억제된 BCAA 이화작용은 mTOR 신호전달을 활성화하는 세포내 BCAA의 축적을 초래합니다.
그럼에도 불구하고 BCAA 보충은 HCC 치료에서 논란의 여지가 있습니다.
HCC 마우스 모델에서 BCAA 섭취 증가가 암 악성 종양을 가속화하는 것으로 밝혀졌습니다.
대조적으로, 간세포암종 환자의 결과는 BCAA 투여에 의해 개선된 것으로 밝혀졌습니다 .
이 불일치는 HCC 마우스 모델이 인간 HCC 발달을 정확하게 모방하지 않기 때문일 수 있습니다.
추가적인 우려는 BCAA 보충제가 근육 강화에 널리 사용되었다는 것입니다.
진행성 암에서 흔히 발생하는 근육 손실인 악액질을 개선하려면 단백질과 아미노산의 충분한 섭취가 필요합니다.
암에서 BCAA에 대한 연구에 따르면 암 환자에서 BCAA를 보충할지 여부는 신중하게 결정해야 합니다.
암에서 재프로그래밍된 메티오닌과 one carbon metabolism
메티오닌 대사는 과다한 필수 중간 대사 산물을 생성합니다.
종양 미세 환경에서 외인성 시스테인이 부적절하면 호모시스테인은 황화환원 반응 자극 시스테인 합성을 통해 항산화 글루타티온의 주요 공급원이 되어 암세포 성장을 촉진하고 페로프토시스로부터 보호합니다
그러나 메티오닌 제한은 다양한 유형의 암 마우스 모델에서 메티오닌 대사에 미미한 영향을 미칩니다.
암에서 재프로그래밍된 세린 및 글리신 대사
세린 및 글리신 합성의 비정상적 상승은 다양한 암세포에서 발생하며 악성 과정에 기여합니다 .
예를 들어, PDAC 세포는 외인성 세린 60 을 사용하여 성장 이점을 얻습니다 .
세린 결핍과 세린 합성 억제는 생체 내 및 시험관 내에서 종양 세포 성장을 현저하게 지연시킵니다.
암에서 재프로그래밍된 아르기닌 대사
암에서 재프로그래밍된 프롤린 대사
프롤린은 세포질의 오르니틴 또는 미토콘드리아의 글루타메이트로부터 합성됩니다.
프롤린은 콜라겐 및 기타 세포외 기질(ECM) 분자에 어디에나 존재합니다.
세포는 거대음세포작용(macropinocytosis)을 통해 분해된 세포 잔여물과 ECM을 세포내이입(endocytose)합니다.
암에서 다른 아미노산의 재프로그래밍된 대사
포유동물의 트립토판은 식이 동화에 의존하며 세로토닌 또는 키누레닌 경로를 통한 분해는 많은 생체 활성 대사 산물을 생성합니다.
영양 중재를 통해 트립토판 이화 작용을 체계적으로 감소시키는 것이 유망할 수 있습니다.
실제로, 칼로리 제한 및/또는 케톤 생성식이 요법은 키누레닌 경로를 성공적으로 하향 조절하는 것으로 밝혀졌습니다 .
성인은 히스티딘을 합성할 수 있지만 매일 외인성 보충이 필요합니다.
한 연구에 따르면 Myc- 유도된 암 성장은 히스티딘 보충에 의해 유지됩니다.
흥미롭게도, 유방암 전이는 1차 부위의 성장이 아닌 전이가 아스파라긴에 의해 조절됩니다.
식단에서 아스파라긴 합성의 억제 또는 아스파라긴 제거는 유방암 세포의 전이를 극적으로 손상시킵니다.
암과 고지방식이에서의 지질 대사
지질은 인지질 매개 세포막 조립 및 스테로이드 또는 스핑고지질 유도 신호 전달; 및 지방산(FA) 균형 에너지 항상성과 같은 다양한 생리학적 사건에서 필수적인 역할을 합니다.
FA 대사는 FA 합성/(지방 생성) 및 분해/(지방 분해)로 구성됩니다.
FA 합성에 들어가는 초기 기질은 시트레이트 또는 아세테이트에서 유래된 세포질 아세틸-CoA(Ac-CoA)입니다.
시트레이트 또는 아세테이트의 Ac-CoA로의 전환은 각각 ATP-시트레이트 리아제(ACLY) 또는 아세틸-CoA 합성효소(ACSS)에 의해 촉매됩니다.
지방분해와 FA 산화(FAO)는 지질을 분해하여 Ac-CoA를 생성하며, 이는 포도당이 피루브산을 생성하기에 불충분할 때 TCA 회로를 활성화합니다.
암세포는 저산소증과 혈관 기능 장애로 인해 에너지 위기에 자주 직면합니다. 이러한 장애물을 극복하기 위해 세포는 FAO를 하이재킹하여 에너지 수요를 충족시킬 수 있습니다.
콜레스테롤 대사와 암 발병 사이의 연관성은 오랫동안 밝혀지지 않았습니다.
발암성 신호 전달이 콜레스테롤 합성 및 translocalization 을 자극하는 것으로 나타났습니다 .
최근 몇 년 동안 나타나는 증거에 따르면 지질 대사가 암 미세 환경을 자극하고 암 발병을 촉진한다는 사실이 밝혀졌습니다.
신체의 주요 지질 저장소인 지방세포는 측분비 또는 내분비 경로를 통해 암세포와 집중적인 누화에 관여합니다.
호르몬(렙틴), ECM 분자(콜라겐 VI 및 엔도트로핀), 대사물(글루타민 및 크레아틴)과 같은 지방세포 방출 인자는 암세포의 성장, 전이 및 화학 저항성에 기여합니다
특히 미세환경의 지방세포는 난소암 세포에 지질을 직접 공급하여 암 성장을 지원합니다
종양 미세 환경에서 지방 생성이 증가된 호중구는 전이성 유방암 세포에 지질을 전달하고 에너지를 제공함으로써 지방 세포와 유사한 행동을 표시합니다 .
또한, 종양 미세 환경의 면역 억제는 FAO 유발 ROS 과부하로 인한 손상된 NK 세포 기능에 기인할 수 있습니다 .
고지방 식이(HFD) 또는 지방이 풍부한 식이 요법과 함께 종양 이종이식 또는 활성화된 발암 신호가 있는 마우스 모델을 사용했습니다.
HFD는 췌장암, 간암, 전립선암, 결장암 및 유방암의 악성 진행을 크게 강화합니다.
또한 HFD는 줄기 세포에 영양을 공급하거나 종양 면역 미세 환경을 억제하여 간 세포의 악성 변형을 상승적으로 유도하거나 종양 형성을 유도합니다.
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