암 치료를 위한 아미노산의 식이 제한

2020

https://nutritionandmetabolism.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12986-020-00439-x

Dietary restriction of amino acids for Cancer therapy - Nutrition & Metabolism

Dietary restriction of amino acids for Cancer therapy

단백질, 뉴클레오티드 및 지방산의 생합성은 암세포의 악성 증식과 생존에 필수적입니다.

간헐적 식이 라이신 제한과 일반 옥수수를 간헐적 주식으로 몇 일 또는 몇 주 동안 사용하면 암 예방 또는 치료에 가치와 잠재력이 있을 수 있음

세포 성장에 대한 요구와 세포 활동의 직접적인 효과자로서 새로 합성된 단백질의 요구로 인해 단백질 생합성은 총 ATP 소비의 ~33%를 차지하는 가장 에너지를 많이 요구하는 과정입니다.

흥미롭게도 누적 연구 결과에 따르면 아미노산(AA) 제한은 글리신 제한 , 세린 기아 , 류신 결핍, 글루타민, 아스파라긴및 메티오닌, 차단을 포함한 암 중재에 역할 을 합니다 . , .

AA 대사는 주요 에너지 소비 과정입니다.

암세포의 AA 대사는 단백질 합성(~ 33%) 및 뉴클레오티드 합성(~ 25%)을 포함하여 총 ATP 소비의 최대 ~ 58%를 사용할 수 있습니다.

류신은 인간 프로테옴에서 가장 많이 사용되는 AA입니다.

입증된 바와 같이, 류신은 가장 많이 사용되는 AA이고, 세린은 두 번째로 많이 사용되며, 트립토판은 인간 프로테옴에서 가장 적게 사용되는 AA입니다

류신은 필수 AA(EAA)이기 때문에 류신이 1위를 하는 것은 다소 기대에서 벗어납니다. 

류신은 단백질 합성에 필요할 뿐만 아니라 세포질 류신 센서인 sestrin-2를 통해 라파마이신(mTOR) 신호전달의 기계적 표적을 활성화하는 신호 분자 역할도 합니다.

흥미롭게도 EAA는 ​​아미노산 가용성에 대한 핵심 신호로 이상적으로 작용할 수 있습니다. 

특히, 류신은 BCAA 아미노트랜스퍼라제의 낮은 활성으로 인해 간에서 먼저 이화되지 않는 분지쇄 AA(BCAA) 중 하나입니다.

결과적으로, 류신은 식사 후 순환에서 빠르게 증가합니다. 

류신은 단백질에서 가장 높은 농축 AA이지만, 류신 결핍은 인간 유방암 세포에 미미한 영향을 미쳤습니다.

분해된 단백질의 류신이 성장 요구를 충족시키기 위해 리소좀에서 유출될 수 있기 때문에 인간 프로테옴에서 예외적으로 풍부한 류신은 세포 증식에 ​​대한 제한된 효과를 부분적으로 설명할 수 있습니다.

세린은 두 번째로 자주 사용되는 AA입니다.

세린은 비필수 AA(NEAA)이며 2위입니다. 

세린 대사는 암세포에서 변경되고 향상됩니다.

강화된 세린 합성 경로는 미토콘드리아 TCA 주기에 대한 글루타민의 α-케토글루타레이트로의 대사작용에 상당한 기여(~50%)를 할 수 있습니다.

세린 기아는 스트레스를 유발하고 암세포에서 p53-independent 및 p53-dependent 대사 리모델링을 촉진합니다

세린 기아는 p53 결핍 종양의 치료에 잠재적인 역할을 할 수 있습니다.

글리신 제한 및 보충

글리신은 새로운 퓨린 뉴클레오티드 생합성을 지원하여 빠른 암세포 증식에 ​​중요할 수 있지만, 글리신 제한만으로는 세린 기아와 같은 해로운 영향을 미치지 않았으며, 이는 세린 간의 상호 전환으로 설명될 수 있습니다. 특정 암세포의 빠른 성장을 차단하는 글리신 제한의 잠재적인 역할 외에도 글리신의 식이 보충제는 간 종양 및 흑색종 종양과 같은 특정 유형의 종양의 성장을 억제하는 것으로 보고되었습니다. 

따라서 암세포에서 글리신의 이질적인 대사는 역설적 효과를 설명할 수 있습니다.

라이신은 특히 중요한 EAA입니다.

NEAA 제한은 암 치료에서 세린과 같은 새로운 합성 경로가 있기 때문에 제한된 역할을 합니다

라이신과 그 ERP가 세포 기능에 매우 중요하며 세포 성장이 라이신 제한에 특히 취약할 수 있음을 시사했습니다. 

실제로, 라이신 결핍은 p53-적격 또는 p53-결핍 암 세포의 증식을 완전히 차단할 수 있습니다.

일반 옥수수에는 쌀보다 단백질이 더 많지만 두 가지 EAA(라이신과 트립토판)가 낮기 때문에 아미노산의 불균형과 영양실조가 발생합니다.

오늘날, 매일 주식 중 하나인 옥수수는 생물 강화되어 품질 단백질 옥수수(QPM)로 명명됩니다. QPM은 opaque-2 유전자를 포함합니다.

 opaque-2 유전자는 전사 활성제를 코딩하여 QPM이 더 많은 라이신과 트립토판이 풍부한 단백질을 발현하도록 합니다 

암 중재에 대한 라이신 제한에 대한 연구 또는 임상 데이터는 지금까지 매우 제한적이며 더 우아한 노력을 기울일 가치가 있습니다.

트립토판은 가장 적게 사용되며 사용 가능한 EAA입니다.

트립토판은 흥미롭고 독특한 AA로 가장 적게 사용되며(그림 2a  ) 동물성 또는 식물성 식품에서 가장 적게 사용됩니다.

EAA로서 트립토판은 생체 내에서 합성될 수 없으며 식품에서 얻어야 합니다. 트

립토판의 이러한 특정 특성은 단백질 합성의 필요성을 넘어 추가적인 역할을 제공했습니다. 

트립토판의 대사는 AA 중 가장 복잡한 대사일 수 있으며 면역, 신경 기능 및 장의 항상성의 조절에 관여합니다 

트립토판 대사와 그 이화 산물은 생리적 조건에서 증식, ​​면역, 신경 발생, 불안, 우울증 및 음식 섭취에 적극적인 역할을 했습니다.

메티오닌은 끝에서 두 번째 EAA입니다

메티오닌은 단백질 합성의 개시에 필수적이며, 

메티오닌 회로와 엽산 회로는 하나의 탄소 대사에 연결되어 관여하는 두 개의 기능적 모듈입니다흥미롭게도, 히스티딘의 식이 보충제는 히스티딘 분해 경로를 상향 조절하여 THF를 고갈시킨 다음 THF 합성을 위한 디히드로폴레이트 환원효소의 억제제인 ​​메토트렉세이트에 대한 암세포의 감수성을 향상시켰습니다

그림 3

 

대사에서의 AA 센서 및 신호의 개략도. 

 

Sestrin-2 및 LRS는 세포질 류신 센서입니다.

아르기닌에는 세포질 센서(CASTOR1)와 리소좀 센서(SLC38A9)의 두 가지 센서도 있습니다. 

메티오닌은 SAM 센서인 SAMTOR에 의해 간접적으로 감지됩니다. 

Arf-1은 mTORC1 활성화를 위한 글루타민 신호를 전달합니다. 

메티오닌 회로와 엽산 회로는 미토콘드리아 단백질 합성, 뉴클레오티드 대사, 글루타티온 및 NAPDH 합성에 관여하는 1탄소 대사에 연결되고 관여하는 두 개의 기능적 모듈입니다. 

AA 결핍은 전하를 띠지 않는 tRNA에 대한 결합을 통해 GCN2에 의해 감지됩니다. 

GCN2 활성화는 대부분의 mRNA의 번역을 억제하지만 ATF4/GCN4의 번역을 선택적으로 증가시킵니다. 

IFN-γ는 IDO의 트립토판 이화 활성을 상향 조절하는 반면, TGF-β는 대식세포에서 ARG1을 활성화할 수 있습니다. 

트립토판 또는 아르기닌이 고갈되면 GCN2 활성화를 통해 T 세포의 증식 정지, 아나르지 유도 또는 세포 사멸이 발생합니다. 

ATF4는 암 세포 증식을 위한 AA 합성효소(아스파라긴 및 세린 포함), 수송체(글루타민 등) 및 센서(세스트론-2)를 포함한 AA 대사를 상향조절할 수 있습니다. 

빨간색으로 강조 표시된 단어는 암세포에서 상향 조절된 생물학적 과정을 나타냅니다. 

LRS: 류실-tRNA 합성효소; SAM: S-아데노실메티오닌; TPH: 트립토판 하이드록실라제; IDO: 인돌아민 2,3-디옥시게나제; TDO: 트립토판-2,3-디옥시게나제; Arf-1: ADP 리보실화 인자 1; IFN-γ: 인터페론 감마; TGF-β: 변형 성장 인자 베타 암 세포 증식을 위한 운반체(글루타민 등) 및 센서(세스트론-2). 빨간색으로 강조 표시된 단어는 암세포에서 상향 조절된 생물학적 과정을 나타냅니다.

LRS: leucyl-tRNA synthetase; SAM: S-adenosylmethionine; TPH: tryptophan hydroxylase; IDO: indoleamine 2,3-dioxygenase; TDO: tryptophan-2,3-dioxygenase; Arf-1: ADP ribosylation factor 1; IFN-γ: Interferon gamma; TGF-β: transforming growth factor beta

 

암 치료를 위한 식이 전략

세포 성장을 위한 에너지 소비 및 동화 작용의 관점에서 AA 대사의 에너지 소비(ATP)가 단백질 및 뉴클레오티드 합성의 경우 최대 58%이기 때문에 AA 제한은 암에 대한 효과적인 대사 개입일 수 있습니다(그림  1 ). 

류신이 인간, 식물 및 동물에서 가장 많이 사용되는 AA이지만(그림  2 ), 류신보다는 라이신이 박탈 세포 증식이 가장 민감한 AA일 가능성이 높습니다. 

세포 및 질병 수준에서 라이신 값의 크기는 라이신 제한이 암세포의 증식을 완전히 차단하고 라이신 결핍이 인간의 아동기 영양실조 질병인 kwashiorkor를 유발한다는 점에서 입증되었습니다.

종양 진행은 TME에서 정상 세포 및 면역 체계와의 전투에서 암세포의 생존 및 성장을 나타냅니다. 

암세포의 증식을 억제하는 효과적인 대사 개입으로 항암 면역 반응에 유리하게 전투의 규모를 기울일 시간을 얻을 수 있습니다. 

라이신 제한의 경우 콰시오코르의 발병에 4~12개월이 소요되기 때문에 수일 또는 수주, 심지어 1~2개월 동안 간헐적으로 적용하는 것이 안전할 수 있습니다. 

결과적으로, 간헐적 식이 라이신 제한은 암 치료를 위한 실질적으로 이용 가능한 식이 전략으로서 가치와 잠재력을 가질 수 있습니다.

식품의 AA 조성

여기서 녹색은 AA의 풍부함을 나타내고 빨간색은 AA의 풍부함을 나타냅니다. (그림 4a  및 b).

그림 4

 

 

 

실용적인 식이 AA 제한

라이신과 트립토판 결핍으로 인해 오늘날 일반 옥수수는 필리핀에서와 같이 주로 사료로 사용됩니다.

암 예방 또는 치료에 간헐적 라이신 제한의 잠재적인 적용을 고려할 때, 일반 옥수수는 단백질 영양실조를 피하면서 라이신 제한을 위해 며칠 또는 몇 주 동안 간헐적 주식으로 의학적 가치를 가질 수 있습니다.

위에서 요약한 바와 같이, 서로 다른 AA 제한은 증식 억제, 전이 억제(예: 아스파라긴 제한)를 포함하여 암세포에 다양한 영향을 미칩니다. 

암 악액질

복합 대사 증후군인 암 악액질은 특히 30%의 체중 감소가 있을 때 암 환자 사망의 약 20%를 차지하는 것으로 추정되었습니다

전반적으로, 간헐적 라이신 제한 또는 간헐적 글로브 AA 제한(예: 간헐적 단식)의 식이 전략은 단백질 영양실조에 대한 추가 주의와 함께 이러한 규칙과 대체로 일치합니다. 

그러나 암 조절에 있어 야채가 얼마나 많은 이점을 가지고 있는지는 아직까지 불분명합니다(그림  4b ).

식이 면역 조절

 T 세포의 적응 능력은 SCFA(아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트 포함)가 AA 제한 하에서 면역 세포의 대사를 유지하는 데 사용될 수 있음을 시사하고 탄수화물, 특히 올리고당 및 식이 섬유의 면역 조절 효과에 대한 설명을 제공했습니다.

대부분의 곡물(밀, 호밀, 보리 포함)에는 불용성 섬유질이 포함되어 있는 반면 귀리는 주로 베타글루칸 형태의 용해성 섬유소를 함유하고 있습니다.

이러한 가용성 또는 불용성 섬유는 맹장과 근위 결장에서 SCFA(아세테이트 ~ 60%)를 많이 생산할 수 있습니다.

요약

이제 처음에 제기된 네 가지 질문에 체계적으로 답할 수 있습니다. 

첫째, AA 대사는 단백질 합성과 RNA/DNA 합성을 위해 총 ATP의 최대 58%를 사용할 수 있기 때문에 AA 제한은 암에 대한 일반적이고 효과적인 대사 개입이 될 수 있습니다(그림  1 ).비). 

둘째, 류신은 인간 프로테옴에서 가장 많이 사용되는 AA입니다. 세린은 두 번째 순위입니다. 트립토판은 가장 적게 사용되며 이용 가능한 EAA입니다. 

셋째, 라이신은 위에서 논의한 바와 같이 특히 중요한 EAA이며, 이는 암세포의 증식을 제한하는 것이 가장 취약하고 민감할 수 있습니다. 

넷째, 암 치료를 위한 가장 실용적인 식이 전략은 라이신 제한을 위해 몇 일, 몇 주 또는 몇 달 동안 간헐적 주식으로 일반 옥수수를 사용하고 일일 미량 영양소 요구를 충족시키기 위해 풍부하고 다양한 식단을 위한 보완 식품으로 전분 식품, 야채 및 과일을 사용하는 것이 좋습니다. .

 

반면에 글리신 및 히스티딘과 같은 일부 AA 보충제가 논의되었습니다. 

글리신 보충제는 간 종양및 흑색종 종양의 성장을 억제할 수 있습니다. 

히스티딘 보충제는 히스티딘 분해 경로를 상향 조절한 다음 메토트렉세이트 화학요법에 대한 암세포의 감수성을 향상시켰습니다.

아르기닌, 글루타민, 시스테인이 면역영양제로 언급되었다.

가장 적게 사용되고 이용 가능한 EAA인 트립토판은 암세포와 면역 세포 모두가 이화 작용을 사용하여 적의 성장을 억제할 수 있도록 매우 독특했습니다. 

따라서 T 세포의 증식과 기능을 향상시키기 위해 트립토판과 아르기닌의 보충이 추가로 권장되었습니다.

 

글리신 제한은 빠른 암세포 증식에만 효과적이었고, 세린 기아는 p53 결핍 종양의 치료에만 적합했습니다.

 류신 결핍은 인간 유방암 세포에 경미한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

이는 인간 프로테옴에서 예외적으로 풍부하기 때문일 수 있습니다.

아스파라긴 제한은 원발성 종양의 성장에 영향을 미치지 않으면서 유방암의 전이를 감소시킬 수 있습니다

메티오닌 제한은 단독으로 암세포의 증식에 경미한 영향을 나타내었지만, 화학요법 및 방사선에 대한 암세포의 민감도를 향상시켰다.

라이신 제한의 권장 전략에 대해서는 현재까지 암 치료에서 라이신 제한의 가능성을 뒷받침하거나 검증하기 위한 정보와 연구가 거의 없었기 때문에 다양한 암 유형에 대한 라이신 제한의 효과에 대한 연구가 가까운 장래에 번성할 것으로 예상되었습니다.

.