2020
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cas.14777
Dietary intervention as a therapeutic for cancer
아직까지 식이 요법이 질병 진행을 완화하거나 인간 암에 대한 다른 종류의 치료법을 향상시키는 것으로 과학적으로 입증된 경우는 거의 없습니다.
그러나 최근 암 대사에 대한 이해의 발전으로 종양 성장을 방해할 수 있는 효과적인 식이 요법을 예측하거나 고안할 수 있습니다.
사실, 전임상 모델에서 나온 증거는 특정 암 치료법과 식이 중재의 적절한 조합이 치료 효능에 결정적인 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.
대사 변화는 암의 특징입니다(그림 1 ).
지난 20년 동안 수행된 연구에 따르면 암에서 볼 수 있는 중요한 대사 변화에는 분열하지 않는 정상 세포에 비해 탄소원, 즉 포도당과 글루타민의 흡수가 증가한다는 것이 밝혀졌습니다.
암세포는 뉴클레오티드 및 지질 생산과 관련된 높은 동화작용 요구를 충족시키기 위해 이러한 영양소를 적극적으로 소비합니다.
종종 이러한 메커니즘은 항산화제 생성과 일치합니다.
이화 대사는 또한 암에서 상향 조절됩니다.
정상 세포에 비해 암세포는 실제로 산화 미토콘드리아 대사(TCA 및 산화 인산화)를 상향 조절합니다.
그림 1
암세포의 대사 경로 요약.
종양 세포는 증식하지 않는 정상 세포보다 더 많은 포도당과 글루타민을 소비합니다.
두 영양소 모두 중심 탄소 대사(해당 분해, TCA 회로 및 산화적 인산화[옥스포스])에 연료를 공급하여 에너지를 생성하거나 뉴클레오티드, 일부 아미노산 및 지질과 같은 거대분자의 빌딩 블록으로 전환됩니다.
오탄당-인산 경로 및 1탄소 대사는 또한 NADPH 및 글루타티온과 같은 항산화제를 생성합니다.
Acetyl-CoA(Ac-CoA)는 TCA 회로의 중간체이며 지질의 기질이며 단백질 아세틸화의 아세틸 공여체입니다.
암세포에서 TCA 회로와 옥스포포스 활성은 정상 세포보다 높으며 일부 젖산(Lac)은 글루타민에서 파생됩니다.
아미노산(AA) 흡수는 또한 암세포에서 상향 조절됩니다.
AA는 단백질의 빌딩 블록 역할을 하지만 일부는 암세포의 대사 경로에서도 중요한 역할을 합니다.
단백질 합성 및 RNA/DNA 합성은 높은 수준의 에너지를 소모한다는 점에 유의하십시오.
많은 대사 활동이 암 사이에서 보존됩니다.
그러나 여러 연구에서 특정 암 유형에 특정한 대사 특성을 확인했으며, 이는 특정 유전자 변형 또는 기원 세포/조직과 관련이 있습니다.
흥미롭게도, 일부 암 유형별 대사 활동은 특정 영양소에 대한 좁은 요구 사항을 보여주며, 이는 해당 영양소를 기반으로 하는 치료 표적에 대한 암의 고유한 취약성을 나타냅니다.
종양 세포와 비종양 세포 모두 미세 환경에서 영양소의 가용성에 의해 영향을 받는다는 것은 분명합니다.(그림 2).
생체 내에서, 종양 간질 액의 일부 영양소의 농도가 혈장에서 보이는 것과 다르다고보고되었지만, 생체 내에서 합성되거나식이 섭취로 인해 흡수되는 많은 순환 영양소의 농도는 체계적으로 조절됩니다
또한, 암세포가 필요로 하는 일부 영양소는 장내 미생물에 의해 생성됩니다.
암 환자는 종종 질병 진행을 완화하거나 치료 효과를 증가시킬 수 있는 식이 변화에 큰 관심을 보입니다.
그러나 우리는 여전히 암 치료에서 식이 요법의 효과를 뒷받침하는 엄격한 임상 증거가 부족하고 식이 변화를 권장하는 근거가 확고하지 않은 경우가 많습니다.
따라서 불행히도 일부 환자는 생존을 향상시키려는 높은 동기 때문에 기만적인 사업 관행에 속아 넘어가고 있습니다.
따라서 암 연구자들은 암 퇴치를 위한 영양학적 접근의 현재 상태를 엄격하게 평가하는 것이 중요합니다.
2 칼로리 제한, 단식 및 금식 모방 식단
칼로리 제한(CR)을 수행하는 프로토콜은 여러 가지가 있지만 가장 간단하고 인기 있는 프로토콜은 단식입니다.
기존의 화학 요법과 결합하여 단기 또는 간헐적 단식은 인간 신경아교종, 신경모세포종, 흑색종 및 유방암의 마우스 이종이식 모델에서 치료 반응을 상당히 개선합니다.
그러나 장기 단식 또는 CR은 체중 감소를 촉진하고 암 환자는 종종 허약하기 때문에 이 질병 상황에서는 장기 요법보다 단기 또는 간헐 요법이 바람직하다고 간주됩니다.
최근 개발된 FMD(Fasting-Mimetic Diet)는 CR을 달성하기 위한 대안적이고 흥미로운 접근 방식입니다.
FMD 전략은 정상적인 식단에 비해 낮은 수준의 설탕과 단백질을 소비하지만 불포화 지방을 더 많이 소비하는 낮은 칼로리 섭취를 기반으로 합니다.
FMD에 대한 정기적인 준수는 장기간 금식에서 볼 수 있는 것과 유사한 대사 효과를 매개하는 것으로 보고되었습니다.
FMD 접근법은 현재 HER2 음성 유방암에 대한 임상 시험에서 평가되고 있습니다.
CR, 금식 및 FMD의 메커니즘은 복잡하고 숙주에 의한 전신 반응에는 순환 포도당, 인슐린 및 IGF-1 수준의 감소, AMPK 및 자가포식의 활성화가 포함됩니다.
3 케토제닉 다이어트
이 식단은 고지방, 탄수화물이 매우 낮고 저당이라는 측면에서 FMD와 유사하며, 이는 부분적으로 CR 및 단식과의 기계적 유사성을 설명할 수 있습니다(그림 3 ).
특히, 케톤 생성식이 요법에 대한 숙주 반응에는 순환 포도당 및 인슐린 수치의 저하 및 케톤체를 생성하는 간에서 지방산의 베타 산화 강화가 포함됩니다.
케톤 생성식이 요법은 인간 폐암의 마우스 이종이식 모델에서 방사선 요법 또는 화학 요법 반응을 향상시키는 것으로 나타 났지만암 환자에 대한 임상 시험은 혼합 결과를 보였습니다.
그림 3
식단은 포도당 대사를 직간접적으로 변경할 수 있습니다.
인슐린은 PI3K를 활성화하여 포도당 흡수와 기타 종양 발생 경로를 모두 자극합니다.
PI3K 억제제로 치료하면 인슐린 작용의 전신 차단으로 인해 고혈당이 발생하여 췌장에서 인슐린이 과분비됩니다.
높은 수준의 순환 인슐린은 종양 세포에서 PI3K를 재활성화합니다.
이러한 피드백 메커니즘은 PI3K 억제에 대한 종양 세포의 내성을 초래합니다.
케톤 생성식이 요법은 인슐린 수치를 억제하고 PI3K 억제제에 대한 내성을 길항합니다.
프럭토스는 발암성이라는 것을 주목하라.
만노스는 헥소키네이스에 의해 촉매되는 만노스-6-인산(M6P)으로 축적된 후 해당과정, TCA 회로 및 펜토스-인산 경로를 포함한 다양한 대사 경로를 억제한다.
그럼에도 불구하고, 쥐에 대한 최근의 전임상 연구는 케톤 생성식이 요법과 PI3K 억제를 결합할 수 있는 가능성을 보여주었습니다.
PI3K는 주로 PI3K-AKT 및 PI3K-mTOR 축을 통해 많은 발암성 신호를 매개하며 PI3K 활성화는 인간 암에서 가장 흔한 사건 중 하나입니다.
따라서 PI3K는 암에서 유망한 치료 표적이지만 PI3K 억제제의 임상 시험에서도 내성 기전의 출현으로 인해 혼합 결과가 나타났습니다.
PI3K는 인슐린의 다운스트림이며 이의 억제는 정상 조직에 의한 포도당 흡수를 감소시켜 고혈당을 촉진합니다.
고혈당은 차례로 췌장에서 인슐린 방출을 자극하여 종양 세포에서 PI3K를 재활성화하고 PI3K 억제제에 대한 내성을 부여합니다.
이 피드백 메커니즘을 교란시키는 한 가지 수단으로, 이 저자들은 모델 마우스에게 케톤 생성 식이를 공급하고 유사하게 처리된 정상 식이를 공급한 마우스에 비해 PI3K 억제의 향상된 효능을 관찰했습니다.
4 과당 제한의 잠재적 이점
케톤 생성 및 FMD 다이어트 모두 혈당을 낮춥니다.
종양 세포는 GLUT5 수송체를 통해 과당을 흡수하고 해당 경로에서 대사합니다.
서구식 식단과 설탕이 첨가된 음료에는 과당이 매우 많이 함유되어 있으며 과당의 소비 증가는 전 세계적으로 비만의 유병률과 유사합니다.
과당은 포도당과 같은 에너지를 갖지만 당화 활성이 포도당보다 10배 이상 높아 잠재적으로 해로울 수 있습니다.
역학 연구는 특히 결장에서 종양 발생과 과당 섭취를 연관시켰습니다.
중요하게, 그러한 연구는 고용량 과당 소비의 위험에 대한 경고 역할을 했습니다.
이러한 결과는 암 환자의 과당 섭취가 주의 깊게 모니터링되어야 함을 의미하지만, 우리가 아는 한 과당 제한의 긍정적인 효과에 대한 보고는 없습니다.
5 만노스 보충
만노스는 포도당과 동일한 수송체에 의해 흡수된 포도당의 에피머입니다.
만노스는 글리칸 합성의 기질이므로 특정 단백질의 글리코실화에 중요합니다.
포유동물 세포는 포도당으로부터 만노오스를 합성할 수 있으며, 생체내 만노오스의 공급원은 포도당인 것으로 가정되어 왔다.
그러나 안정 동위원소를 사용하는 쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 경구 투여된 만노스의 거의 90%가 빠르게 흡수되어 많은 조직에서 글리코실화된 단백질을 합성하는 데 사용됩니다.
과당과 극명하게 대조되는 새로운 증거는 만노오스 보충이 여성의 급성 요로 감염 과 생쥐의 자가면역 당뇨병에 대한 치료제로 작용할 수 있음을 나타냅니다.
또한, Gonzalez et al(2018)은 만노스 보충이 마우스에서 화학요법과 결합될 때 종양 성장을 지연시키고 종양 퇴행을 유도한다고 보고했습니다.
만노오스는 종양 세포에서 대사되고 헥소키나아제에 의해 촉매되는 해당과정에서 만노오스-6-인산(M6P)으로 축적됩니다.
그런 다음 M6P의 존재는 해당과정, TCA 회로 및 5탄당-인산 경로를 포함한 다운스트림 대사 경로의 활성을 억제하여 전체적으로 포도당 대사의 하향 조절을 초래합니다(그림 3 ).
만노스의 유해한 영향이 암세포에 국한되어 나타난다는 사실은 정상 세포에 비해 종양 세포에서 글루코스/만노스 수송체의 더 높은 발현에 기인할 가능성이 있으며, 이에 따라 종양 세포에서 만노스 흡수가 증가합니다.
동일한 연구는 M6P를 해당 중간체인 과당-6-인산으로 전환시키는 인-만노오스 이성질화효소의 낮은 발현이 만노오스 보충 요법에 대한 긍정적인 반응을 예측한다는 증거를 제공했습니다.
만노스는 약국에서 쉽게 구할 수 있으므로 만노스 보충이 가능하고 안전한 것으로 추정됩니다.
암 치료로서 만노스 보충 요법의 완전한 잠재력(및 한계)을 조사하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
6 아미노산 제한 및 보충
저단백 식단의 잠재적인 유익한 효과에는 CR, FMD 및 케톤 생성 식단에서 볼 수 있는 바와 같이 혈액 IGF-1 및 PI3K-mTOR 신호의 감소가 포함됩니다.
한편, 동식물 단백질의 아미노산 함량은 동일하지 않습니다.
아미노산이 종양 세포에 차등적인 영향을 미친다는 새로운 이해를 바탕으로 특정 아미노산의 함량은 전체 단백질 섭취보다 암에 더 관련성이 높은 문제일 수 있습니다.
모든 단백질의 20개 아미노산(AA) 빌딩 블록은 고전적으로 필수(EAA)와 비필수(NEAA)로 나뉩니다.
그러나 최근 몇 가지 대사 연구에서는 아미노산 분류가 상황에 따라 달라야 한다고 주장합니다.
예를 들어, NEAA는 정상 세포와 암세포에서 새로 합성될 수 있기 때문에 NEAA의 외인성 공급은 거의 문제가 되지 않는다고 가정했습니다.
그러나 특정 암 하위 유형은 표적화 가능한 취약성 역할을 할 수 있는 외인성 NEAA에 대한 더 높은 의존성을 나타냅니다.
또한 EAA와 NEAA는 단백질의 빌딩 블록일 뿐만 아니라 다른 거대분자의 합성, 산화환원 항상성, 단백질과 DNA 모두의 변형에 중요한 역할을 하며 이러한 모든 활동은 암세포 성장과 관련이 있습니다.
7 메티오닌 제한 및 히스티딘 보충
단일 탄소 대사는 엽산 주기를 메티오닌(Met) 주기와 연결합니다(그림 4 ).
엽산 회로는 뉴클레오타이드 전구체의 합성에 중요한 반면, Met 회로는 단백질 및 DNA 메틸화에서 메틸 그룹의 공여체인 S-아데노실 메티오닌(SAM)을 생성합니다.
쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 Met식이 요법을 제한하면 결장직장암 및 자가연부 조직 육종의 환자 유래 이종이식편에 대한 5-FU 치료 또는 방사선 요법의 효과가 증가하는 것으로 나타났습니다.
Met 제한은 쥐와 인간 지원자에서 Met, 퓨린 및 피리미딘 대사의 대사 산물의 혈장 수준을 빠르게 변경합니다.
Met 외에도 엽산 순환(따라서 하나의 탄소 대사)에는 아래에서 논의되는 바와 같이 세린 Ser이 필요합니다.
그림 4
백혈병 세포주에서 수행된 CRISPR 스크린에 이어 대사 분석은 His 보충에 의해 활성화된 히스티딘(His) 이화작용이 THF 풀을 감소시키고 MTX에 대한 백혈병 세포의 민감도를 증가시킨다는 예상치 못한 발견으로 이어졌습니다.
8. (BCAA)가지 사슬 아미노산
3개의 분지쇄 아미노산(BCAA)(류신, 이소류신, 발린)은 단백질 생성 아미노산 중 모두 EAA입니다.
BCAA는 mTOR 신호 전달 및 단백질 합성을 활성화하고 이화되어 정상 세포와 암세포 모두에서 TCA 주기에 연료를 공급합니다.
BACC가 여러 악성 종양에서 필수 에너지원으로 작용하지만 일부 임상 연구에서는 BCAA 보충이 간암 환자에게 혜택을 주고 무사건 생존 연장과 관련이 있다고 보고합니다.
높은 수준의 순환 BCAA가 환자에게 유익한지 해로운지는 상황에 따라 다르며 이러한 질문을 해결하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
9 세린/글리신 제한
Ser은 해당과정의 한 가지인 Ser 합성 경로(SSP)를 통해 합성된 NEAA입니다.
Ser은 엽산에 대한 1탄소 공여체로서 1탄소 대사에서 기능하고 글루타티온 합성의 직접 기질인 글리신(Gly)의 전구체이기도 합니다.
따라서 Ser은 뉴클레오티드 합성, 메틸화 및 산화환원 항상성에서 중요한 역할을 합니다.
최근 연구는 또한 종양 세포 성장을 지원하기 위해 스핑고지질 다양성에서 Ser 기능을 강조합니다.
이러한 주요 기능을 감안할 때 암세포에 의한 Ser에 대한 수요가 높아 일부 암세포가 외인성 Ser에 의존하게 됩니다.
대조적으로, Kras 유발 췌장암은 Ser 제한에 반응하지 않습니다.
또한 일부 암은 SSP 유전자의 증폭을 나타내므로 Ser 제한에 덜 민감하다고 보고되었습니다.
종합적으로, 종양의 SSP 활성은 Ser 제한에 대한 감수성의 핵심 결정 요인인 것 같습니다.
Kras 외에도 암에서 자주 활성화되는 전사 인자 NRF2는 SSP 유전자 세트를 상향 조절합니다.
따라서 NRF2 활성화 암은 Ser 제한 요법에 반응하지 않을 가능성이 있습니다.
10 시스테인/아르기닌/아스파라긴 결핍
식이 요법은 아니지만 NEAA 가용성을 목표로 하는 세 가지 치료법(개발 중이거나 이미 성공)에 대해 간략히 언급합니다.
시스테인(Cys)은 황화경로에 의해 생성될 수 있지만 암세포는 또한 Cys의 산화된 형태인 외인성 시스틴을 사용합니다.
세포 표면 xCT 시스틴/글루타민 교환기에 의해 흡수된 시스틴은 빠르게 Cys로 전환됩니다.
Cys는 글루타티온 기질이고 따라서 낮은 수준의 산화 스트레스를 유지하는 데 중요하기 때문에 많은 종양 세포는 Cys 요구량이 높습니다.
NEAA 아르기닌(Arg)은 요소 회로에 의해 합성되며, 일부 간암 및 흑색종을 포함한 특정 암은 새로운 Arg 합성을 담당하는 효소의 발현 손실을 나타내므로 외인성 Arg에 의존합니다.
마지막으로, 순환하는 아스파라긴을 분해하는 임상 시약 부류가 있으며, 그 중 L-아스파라기나아제가 있습니다.
이러한 약물은 급성 림프모구성 백혈병의 치료에서 단일 요법으로도 이미 상당한 성공을 보였습니다.
다른 유형의 암은 이 접근법에 덜 반응합니다.
11 결론
식이 요법이 면역 활동을 조절하고 장내 미생물의 구성을 변경합니다.
우리는 또한 식이 수정이 특정 암과 관련하여 가장 흔히 긍정적인 영향을 미치며 모든 암 또는 모든 암 치료에 유익한 보편적인 식이 요법이 없을 가능성이 높다는 점에 주목합니다.
그림 5
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