(책-미결) 허브-약물 상호작용의 메커니즘

2012

Mechanism of Herb-Drug Interactions

https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/s-0031-1298536

Thieme E-Journals - Planta Medica / Full Text

Phenotyping Studies to Assess the Effects of Phytopharmaceuticals on In Vivo Activity of Main Human Cytochrome P450 Enzymes

각 식물에 대한 다음의 자세한 설명은 Blumenthal et al.에 따라 미국 판매 순위의 내림차순으로 정렬됩니다.

마늘 [ Allium sativum (L.) (백합과)]

활성을 담당하는 것은 alliin, allicin, diallyl disulfide, ajoene 및 기타 여러 가지와 같은 유기황 화합물입니다

구근이 가공되면 알리인은 효소 알리나제와 반응하여 마늘의 활성 성분인 알리신을 생성합니다. 

알리신은 많은 마늘 제형을 표준화하는 데 자주 사용되는 화합물입니다

한 임상 연구 에서 CYP3A4에 의해 주로 대사되는 프로테아제 억제제인 ​​단일 용량 리토나비르에 대한 마늘 보충제의 단기 투여 효과를 평가했습니다.

이 마늘 추출물을 4일에 걸쳐 급성으로 투여해도 리토나비르의 약동학에는 유의한 변화가 없었습니다. 

 

또 다른 시험에서는 전이성 유방암이 있는 11명의 여성 환자에게 CYP3A4 기질인 도세탁셀과 마늘을 연속 12일 동안 투여했습니다. 

마늘 보충은 단기(4일) 또는 장기(12일)에 걸쳐 투여할 때 도세탁셀의 약동학적 프로파일에 통계적으로 유의한 영향을 미치지 않았습니다.

 

추가 연구에서는 와파린을 프로브 기질로 사용하여 CYP2C9 활성에 대한 마늘(12일 이상)의 효과를 조사했으며 프로브의 약동학 또는 약력학에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

4명의 일반 지원자를 대상으로 한 또 다른 임상 연구에서는 14일 동안 연속적으로 마늘을 섭취한 결과 마늘이 CYP3A4 및 CYP2D6의 활성에 미치는 영향을 발견하지 못했습니다.

대조적으로, 다른 연구에서는 14일 이상의 장기간 사용에 따른 마늘 제제의 영향를 보여주었습니다.

 

10명의 건강한 지원자를 대상으로 한 임상 연구에서 장기간(21일) 마늘 캐플렛을 사용하면 CYP3A4에 의해 대사되는 HIV-1 프로테아제 억제제인 사퀴나비르의 혈장 농도가 크게 감소하는 것으로 나타났습니다.

마늘은 전신 청소율보다 사퀴나비르의 생체 이용률에 영향을 미쳤습니다

 

8일 동안 마늘 오일을 섭취한 12명의 건강한 노년층(평균 = 67세)을 대상으로 한 칵테일 상호작용 연구에서는 CYP1A2, CYP2D6 및 CYP3A4 활성에 유의한 영향을 미치지 않았지만 CYP2E1 활성이 유의하게 감소했습니다.

 

요약하면, 마늘은 CYP2E1이 유일하게 식별 가능한 표적으로 허브-약물 상호작용을 일으킬 가능성이 미미한 것으로 보입니다.

 saquinavir 사례는 추가 조사가 필요합니다.

Echinacea [ Echinacea purpurea (L.) Moench (Asteraceae=국화과)]

Echinacea는 항염증 및 면역 조절 특성을 가지고 있으며 상기도 치료에 널리 사용됩니다.

Echinacea 제제는 화학적으로 표준화되지 않았습니다. 

구성 염기는 페놀(cichoric 및 caftaric acid), 다당류 및 알킬아미드로 구성된 복합물입니다. 면역 조절 효과는 인간 칸나비노이드 수용체 1과 2에 결합하고 종양 괴사 인자 α 를 억제하는 알킬아미드에 의해 유발되는 것으로 보고되었습니다.

 

미국 시장에서 판매 순위가 2위인 에키네시아가 대사성 약물-약물 상호작용에 영향을 미치는 능력을 결정하는 것은 매우 중요합니다. 

임상 연구에 따르면 에키네시아가 간 약물 산화 시스템에 미치는 영향에 대한 상충되는 데이터가 있습니다. 

 

12명의 건강한 지원자를 대상으로 한 칵테일 상호작용 연구에서 CYP1A2는 CYP1A2 프로브인 카페인의 경구 청소율 감소에 의해 평가된 바에 따라 억제되었으며(-27%, p = 0.049),

CYP2C9에는 약간의 억제 효과가 있었습니다(-11%, p = 0.001)

CYP2D6 또는 CYP3A4에는 영향이 없었습니다.

 

2건의 추가 임상 연구에서 CYP3A4에 대한 에키네시아의 영향이 확인되었습니다. 

이 연구 중 하나에서 13명의 건강한 지원자에게 로피나비르-리토나비르와 프로브 기질인 미다졸람을 투여했습니다. 

로피나비르와 리토나비르의 약동학적 매개변수 값은 에키네시아 투여 14일 후에 유의하게 변경되지 않았습니다.

 

12명의 건강한 남성 지원자를 대상으로 S-와파린의 경우 CYP2C9 및 CYP3A4의 기질인 와파린, R-와파린의 경우 CYP3A4 및 CYP1A2를 사용하여 수행한 다른 연구에서는 임상적으로 유의한 약동학 및 약력학적 상호작용이 발견되지 않았습니다.

 

Gurley et al.에 의해 결정된 12명의 건강한 지원자를 대상으로 한 칵테일 상호작용 연구에서, 에키네시아의 장기간 보충은 CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 또는 CYP3A4 활성에 영향을 미치지 않았습니다.

동일한 연구 그룹이 18명의 정상 지원자를 대상으로 한 임상 연구에서 CYP2D6의 활성에 대한 에키네시아의 영향을 평가했지만 다시 효과가 없었습니다.

 

요약하면, 기술된 모든 연구의 결과는 에키네시아가 인간 시토크롬 P450 효소와 허브-약물 상호작용을 일으키는 능력이 상당히 낮다고 제안합니다.

Saw palmetto [ Serenoa repens (W. Bartram) Small (Arecaceae)]

쏘팔메토는 양성 전립선 비대증과 관련된 증상을 완화하는 데 사용되는 가장 인기 있는 한약재입니다.

피나스테리드에 필적하는 비뇨기과적 증상 및 요량 측정을 개선하는 능력이 있다.

잘 익은 말린 과일에서 얻은 쏘팔메토 추출물은 항염 및 진경제 특성이 있습니다. 

대부분의 쏘팔메토 추출물은 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 리놀레산, 리놀렌산, 미리스트산, 올레산, 팔미트산 및 스테아르산을 포함한 지방산의 혼합물로 구성되며 일반적으로 추출물의 80-90%를 차지합니다.

 

쏘팔메토가 인간 시토크롬 P450 효소에 미치는 영향을 평가한 임상 연구는 단 두 가지뿐입니다. 

12명의 건강한 지원자를 대상으로 한 칵테일 상호작용 연구에서 쏘팔메토는 CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4에 유의한 조절 효과가 없는 것으로 나타났습니다.

 

12명의 일반 지원자를 대상으로 한 또 다른 임상 연구에서는 쏘팔메토가 CYP2D6 및 CYP3A4의 활성에 영향을 미치는지 여부를 결정했습니다. 

프로브 기질인 덱스트로메토르판(CYP2D6 활성)과 알프라졸람(CYP3A4 활성)의 경우 결과가 효과가 없는 것으로 나타났습니다.

 

전반적으로, 일반적으로 권장되는 용량의 쏘팔메토 추출물은 CYP 매개 허브-약물 상호작용의 가능성이 없는 후보인 것 같습니다.

Ginkgo [Ginkgo biloba (L.) (Ginkgoaceae)]

많은 임상 연구에서 은행나무 추출물(GBE)이 기억력, 인지력, 혈관계에 유익한 영향을 미칠 수 있다고 제안합니다.

 

문헌은 특히 12일 이상의 장기 치료에 대해 상충되는 데이터를 보여줍니다. 

11명의 건강한 지원자를 대상으로 한 임상 연구에서 플루르비프로펜을 기질로 사용하여 CYP2C9의 활성에 대한 GBE의 효과를 평가했습니다. 

피험자들은 1일 동안 2 × 60 mg EGb 761® 정제를 매일 세 번 복용했습니다. 

플루르비프로펜의 운동 매개변수에서 은행나무와 위약 치료 간에는 유의한 차이가 없었습니다.

 

또 다른 연구 그룹에서는 7일 연속 은행나무를 복용한 건강한 남성 12명을 대상으로 라세미 와파린을 프로브 약물로 사용하여 CYP1A2, CYP3A4 및 CYP2C9 활성을 유도하거나 억제하지 않는 은행나무의 효과를 찾지 못했습니다.

 

칵테일 표현형 접근 방식을 사용하여 18명의 건강한 지원자를 대상으로 한 연구에서 EGb 761®이 8일 동안 만성 치료 용량으로 투여되었을 때 인간 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4에 대해 임상적으로 관련된 억제 또는 유도 효과가 없다는 증거를 제공했습니다.

 

18명의 건강한 중국인 대상을 대상으로 한 임상 연구에서 은행나무와 널리 사용되는 CYP2C19 기질인 오메프라졸 사이의 잠재적인 약초 상호작용을 조사했습니다.

지원자들은 12일 동안 은행나무 정제 2 × 70 mg을 매일 2회 복용했습니다. 

이 연구에서 CYP2C19의 유도를 나타내는 기준선과 비교하여 오메프라졸의 혈장 농도는 유의하게 감소했고 대사산물인 5-히드록시오메프라졸은 은행나무 투여 후 유의하게 증가했습니다.

 

대조적으로, 14명의 중국 지원자에서 수행된 임상 연구에서는 CYP2C19의 유도제로서 은행나무가 보리코나졸의 단일 용량 약동학에 미치는 가능한 영향을 조사했습니다.

12일간의 은행 전처리는 보리코나졸의 약동학적 매개변수에 유의한 영향을 미치지 않았습니다..

 

14명의 건강한 지원자를 대상으로 CYP3A4에 의해 대사되는 HIV 프로테아제 억제제인 ​​lopinavir의 노출에 대한 GBE의 효과를 일차 목적으로 평가한 임상 연구에서. 

은행나무 추출물은 midazolam AUC (0-∞) 를 34%(p = 0.03), C max 를 31%(p = 0.03) 감소시켰지만 lopinavir와 ritonavir의 노출에는 유의한 영향을 미치지 않았습니다.

 

14명의 건강한 남성 지원자를 대상으로 수행된 임상 연구에서 CYP2B6의 기질인 부프로피온의 약동학에 대한 GBE의 영향을 확인했습니다. 

은행 나무14일 동안 240mg · day -1 (60mg 캡슐 2개)의 추출물 투여는 bupropion의 기본 약동학적 매개변수를 유의하게 변경하지 않았습니다.

 

12명의 건강한 지원자를 대상으로 한 또 다른 임상 연구에서는 약 14일 동안 CYP2D6 및 CYP3A4의 활성에 대한 GBE의 영향을 평가했습니다. 

프로브 기질인 덱스트로메토르판(CYP2D6 활성)과 알프라졸람(CYP3A4 활성)의 경우 기준선과 GBE 치료 후 사이에 통계적 차이가 관찰되지 않았으며 이는 CYP2D6 및 CYP3A4에 대한 효과가 부족함을 나타냅니다.

 

12명의 건강한 지원자와 28일의 치료 기간을 대상으로 한 칵테일 상호작용 연구에서 은행나무 에 대한 CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 및 CYP3A4 활성에 대한 유의미한 영향 은 발견되지 않았습니다.

그러나 다른 연구에서는 은행나무가 CYP3A4를 억제하는 것으로 관찰되었습니다.

 

15명의 피험자를 대상으로 한 연구에서 GBE 투여 전 기하 평균 midazolam AUC (0-∞) 가 GBE 투여 후 34% 감소한 것으로 나타났습니다.

 

10명의 건강한 남성 지원자를 대상으로 수행된 Uchida와 동료 연구의 결과는 미다졸람의 AUC (0-∞) 가 25% 증가하고 구강 청소율이 26% 감소 하는 것으로 나타난 바와 같이 CYP3A4 활성에 대한 GBE의 억제 효과였습니다. 

 CYP2C9 활성 유도 효과에 의해 톨부타마이드는 16% 감소 AUC (0-∞)되었습니다.. 

 

CYP2C19의 기질로 디아제팜을 사용하여 수행한 건강한 지원자에 대한 약동학 연구는 한약 상호작용의 존재를 시사하지 않았습니다.

 

전체적으로 GBE는 아마도 사용된 제제에 따라 환자에게 적용될 때 CYP 효소의 활성에 약간의 영향을 미칠 수 있는 것으로 보입니다.

크랜베리 [ Vaccinium macrocarpon (Aiton) (Ericaceae)]

크랜베리 주스에는 프로안토시아니딘, 플라보놀, 케르세틴과 같은 식물성 화학물질이 들어 있습니다.

크랜베리의 주스와 농축 추출물은 요로 감염의 예방 및 보조 치료에 사용되기 때문에 소비자들 사이에서 점점 더 인기를 얻고 있습니다.

또한 크랜베리 ​​주스는 소변을 산성화하여 요로 감염 및 노인의 세균뇨 감소을 줄이는 효과가 있습니다.

또한 약물 내성 박테리아에 대한 긍정적인 효과가 있습니다.

 

8명의 건강한 지원자를 대상으로 한 임상 연구에서 크랜베리 ​​주스와 CYP2C9의 기질인 디클로페낙 간의 잠재적 상호작용을 조사했습니다. 

5일 동안 하루에 두 번 크랜베리 ​​주스 180mL를 섭취해도 디클로페낙의 약동학은 변하지 않았습니다.

 

또 다른 임상 연구에서는 CYP2C9 활성에 대한 크랜베리 ​​주스 및 기타 음료의 효과를 평가했습니다. 

14명의 건강한 지원자에게 8온스와 함께 CYP2C9에 대한 프로브 기질로 플루르비프로펜을 투여했습니다. 

크랜베리 주스. 어떤 음료도 사람에서 플루르비프로펜의 CYP2C9 매개 청소율을 변경하지 않았습니다. .

 

임상 연구에서 CYP2C9에 대한 추가 조사에 따르면 크랜베리 ​​주스는 또한 와파린의 약동학에 대한 상호작용 가능성이 없는 것으로 나타났습니다.

 

CYP2C9 외에도 Lilja와 동료들은 크랜베리 ​​주스가 CYP1A2 및 CYP3A4의 활성에 미치는 영향을 평가했습니다. 

10명의 건강한 지원자가 10일 동안 매일 세 번 크랜베리 ​​주스 200mL를 섭취했습니다. 

그들은 크랜베리 ​​주스가 티자니딘(CYP1A2 프로브)과 미다졸람(CYP3A4 프로브)의 약동학에 미치는 영향을 관찰하지 못했습니다.

 

12명의 건강한 남성 지원자를 대상으로 한 또 다른 임상 연구에서 240mL의 크랜베리 ​​주스 섭취가 CYP3A의 기질인 사이클로스포린의 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

 

요약하면, 크랜베리 ​​주스 1잔 이상을 매일 섭취해도 시토크롬 P450 효소의 활성이 변하지 않는 것으로 보입니다.

Soy [ Glycine max (L.) Merr. (Fabaceae)]

대두는 충분한 양의 α- 리놀렌산과 상당한 양의 이소플라본을 제공합니다. 

3가지 대두 이소플라본(genistein, daidzein, glycitein)과 이들의 다양한 배당체 형태는 각각 총 이소플라본 함량의 대략 50%, 40% 및 10%를 차지합니다.

역학 및 실험 연구자들은 인간의 건강에 대한 대두 이소플라본의 항에스트로겐 효과에 대한 광범위한 정보를 제공했습니다.

 

20명의 건강한 지원자에서 수행된 임상 연구에서 CYP1A2 활성과 프로브 기질인 theophylline의 약동학에 대한 다이드제인의 잠재적 효과를 조사했습니다.

AUC (0–48) , C max 및 t 1/2 를 포함한 혈장 농도 및 파생 매개변수 가 약 1/3만큼 크게 증가했습니다.

 

또 다른 임상 연구에서는 18명의 건강한 여성 지원자를 대상으로 14일 동안 1일 1회 제니스테인 1g이 카페인 기반 CYP1A2 및 CYP2A6 지표에 미치는 영향을 조사했습니다.

Genistein은 CYP1A2 활성을 평가하는 데 사용되는 요중 카페인 대사물질 비율을 41% 감소시킨 반면 CYP2A6 활성에 대한 요율은 47% 증가시켜 genistein이 CYP1A2를 억제하고 CYP2A6을 유도함을 시사합니다.

 

18명의 건강한 중국 여성 지원자를 대상으로 한 임상 연구에서 CYP2C9 및 CYP3A4의 기질인 losartan의 약동학에 대한 대두 추출물의 영향을 제공하지 않았습니다.

 

한 임상 연구에서 6β-히드록시코르티솔/코르티솔 비율의 소변 배설을 효소 유도 마커로 사용하여 CYP3A에 대한 콩 추출물의 약물 상호작용 가능성을 평가 했습니다 . 

20명의 건강한 피험자들은 14일 동안 매일 2회 50mg의 이소플라본을 함유한 콩 추출물을 받았습니다. 

대두 추출물은 효과가 없었다.

 

전체적으로 대두 성분은 CYP1A2의 약한 억제제일 수 있으며, 이는 특별한 상황에서만 임상적 관련성을 나타냅니다.

Asian ginseng [ Panax ginseng (L.) (Araliaceae)]

아시아 인삼(인삼)은 발기 부전, 암 예방, 신체 기능 향상, 인지 기능 향상 등 다양한 적응증으로 판매되고 있습니다.

인삼 추출물은 일반적으로 진세노사이드로 표준화됩니다. 

진세노사이드는 스테로이드 배당체와 트리테르펜 사포닌의 한 종류입니다.

각각의 진세노사이드는 면역체계 조절, 항스트레스 활성, 항고혈당 활성, 항염, 항산화, 및 항암 효과, 항혈소판, 항혈전, 혈관 확장, 심장 강화, 혈관 신생 및 신경 보호 효과

 

인간을 대상으로 한 임상 연구에 따르면 Panax 인삼 은 여러 CYP 효소에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

 

12명의 건강한 노인 지원자(평균 = 67세)를 대상으로 한 칵테일 상호작용 연구에서 Panax 인삼 은 데브리소퀸 요 회복율을 사용하여 평가한 CYP2D6 활성을 유의하게 억제했지만 7.0%에 불과했습니다.

Panax 인삼 에 대한 CYP1A2, CYP3A4 또는 CYP2E1 활성에 대한 유의한 영향 은 발견되지 않았습니다.

 

한 시험에서 와파린과 Panax 인삼 간의 상호 작용을 조사했습니다.

허혈성 뇌졸중 환자에서. 25명의 환자가 연구에 등록되었습니다.

인삼군의 12명의 환자는 2주 동안 Panax 인삼 과 와파린을 투여받았고, 대조군(n=13)은 동일한 기간 동안 와파린만을 투여받았다. 

인삼군과 대조군 사이에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

 

12명의 건강한 남성을 대상으로 한 또 다른 연구에서 인삼이 와파린의 약동학 및 약력학에 미치는 영향을 조사한 결과 AUC, t 1/2 및 명백한 총 제거율에서 임상적으로 유의한 변화가 발견되지 않았습니다.

이 연구는 인삼이 건강한 지원자에서 CYP1A2, CYP3A4 또는 CYP2C9의 활성에 영향을 미치지 않음을 확인했습니다.

 

다른 임상 연구에서도 CYP3A에 대한 Panax 인삼 의 효과를 보여주지 못했습니다 . 

20명의 건강한 피험자들은 14일 동안 매일 2회 4% 진세노사이드로 표준화된 Panax 인삼 100mg 을 섭취했습니다.

6 β -hydroxycortisol/cortisol 비율 의 소변 배설은 CYP3A 유도의 지표로 사용되었지만 Panax 인삼 에서는 유의한 변화가 관찰되지 않았습니다.

 

요약하면, 아시아 인삼은 생체 내에서 CYP 효소의 활성에 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다 .

Black cohosh [Actaea racemosa (L.) Nutt. (Ranunculaceae)]

블랙 코호시 추출물은 식물의 뿌리와 뿌리줄기에서 만들어집니다. 

블랙 코호시 제제(건조 물질의 팅크 또는 정제)는 일과성 열감, 질 건조 및 기분 변화와 같은 증상을 치료하기 위해 폐경기 여성에서 호르몬 요법의 대안으로 일반적으로 사용됩니다.

 

몇 가지 임상 연구에서 인간 시토크롬 P450 효소에 대한 블랙 코호시 효과를 수행했습니다. 

12명의 건강한 지원자를 대상으로 한 칵테일 상호작용 연구에서 CYP1A2, CYP2E1 및 CYP3A4 활성에 대한 블랙 코호시 효과는 나타나지 않았지만 CYP2D6에는 영향을 미쳤습니다.

Black cohosh는 CYP2D6 표현형에서 통계적으로 유의한 감소를 나타내었지만(p = 0.02), 결과의 크기(~ 7.0% 감소)는 임상적으로 관련이 없습니다.

 

18명의 정상 지원자를 대상으로 한 또 다른 임상 연구에서 Gurley et al. 그들은 이전 발견을 뒷받침하기 위해 CYP2D6의 활성에 대한 블랙 코호시의 영향만을 평가했습니다. 

이번에는 8시간 데브리소퀸 요 회복율의 보충 전후를 비교한 결과 CYP2D6에 통계적으로 유의한 영향이 없는 것으로 나타났습니다.

 

CYP3A의 기질로 midazolam을 사용하여 수행한 19명의 건강한 지원자를 대상으로 한 또 다른 약동학 연구에서도 한약 상호작용의 존재를 시사하지 않았습니다.

 

요약하면, 블랙 코호시는 시토크롬 P450 활성에 임상적으로 관련된 효과가 없는 것으로 보입니다.

St. John's wort [ Hypericum perforatum (L.) (Hypericaceae)]

St. John's wort는 일반적으로 경증에서 중등도의 우울증 치료에 사용되지만 불안, 강박 장애 및 월경 전 증후군 치료에도 사용됩니다.

SJW의 추출물은 나프토디안트론(예: 하이페리신 및 그 유도체) 및 플로로글루시놀 유도체(예: 세로토닌을 포함한 다수의 신경전달물질의 재흡수를 억제하는 하이퍼포린)를 비롯한 수많은 약리학적 활성 성분을 함유하고 있습니다.

가장 일반적인 권장 용량은 우울증 치료를 위해 하루 900mg을 0.3% hypericin으로 표준화한 것입니다.

 

여러 임상 연구에서 SJW가 CYP 활성을 변경할 수 있음이 분명히 밝혀졌습니다. 

많은 상호 작용 연구에 따르면 SJW는 CYP1A2, CYP2D6 또는 CYP2C9에는 영향을 미치지 않는 강력한 CYP3A4, CYP2E1 및 CYP2C19 유도제입니다.

CYP3A4에 대한 SJW의 효과는 장기간 치료 후에 나타납니다. 

 

Markowitz et al. CYP2D6 및 CYP3A4 활성에 대한 SJW의 효과를 평가했습니다. 

7명의 정상 피험자들은 4일 동안 0.3% 하이페리신으로 표준화된 상용 SJW 제형(Solaray®) 300mg을 매일 3회 투여 받았습니다. 

덱스트로메토르판(CYP2D6 활성) 및 알프라졸람(CYP3A4 활성)을 프로브 기질로 투여하였다. 

이 단기 치료에 대한 알프라졸람 또는 덱스트로메토르판의 추정된 약동학적 매개변수에서 통계적으로 유의한 차이가 발견되지 않았습니다.

 

12명의 건강한 지원자를 대상으로 한 칵테일 상호작용 연구에서 SJW가 CYP 활동에 미치는 영향을 조사했습니다. 

톨부타미드(CYP2C9), 카페인(CYP1A2), 덱스트로메토르판(CYP2D6), 경구 미다졸람(장벽 및 간 CYP3A) 및 정맥 미다졸람(간 CYP3A)은 투여 전 단기 SJW 투여(900mg)와 함께 , 투여 후 몇 주 동안 섭취(300mg 1일 3회)에 의해 관찰하였습니다.

SJW의 단기 투여는 CYP 활동에 영향을 미치지 않았습니다. 

장기간 SJW 투여는 midazolam의 경구 청소율을 유의하게(p < 0.05) 증가시켰고 이에 상응하는 경구 생체이용률의 유의한 감소를 야기했습니다.

 

이러한 결과를 확인하는 다른 많은 임상 연구가 있습니다. 

또 다른 임상 칵테일 상호 작용 연구에서는 CYP1A2, CYP2D6 및 CYP3A4의 활성에 대한 SJW의 영향을 평가했습니다. 

8명의 건강한 남성과 8명의 건강한 여성 대상은 14일 동안 SJW 추출물(3 × 300 mg · day -1 )로 치료되었습니다.

SJW 치료 2주 후, CYP3A4의 활성 지표로 사용되는 소변 내 6β-히드록시코르티솔/코르티솔 몰 농도 비율의 평균 증가는 85%였습니다 . 

또한 저자는 SJW 후 타액에서 파라잔틴/카페인 비율이 약간(그러나 유의하지는 않음) 증가하는 것을 발견했습니다. 

그러나 CYP1A2의 명백한 유도를 나타내는 대부분의 피험자는 여성이었습니다.

CYP2D6 활성에 대한 SJW의 영향은 발견되지 않았습니다.

 

12명의 노인 대상(평균 = 67세)에서 수행된 임상 칵테일 상호작용 연구에서 CYP3A4, CYP1A2, CYP2E1 및 CYP2D6에 대한 보충 전후 표현형 비율을 평가했습니다.

28일간의 SJW 보충은 평균 1시간 1-하이드록시미다졸람/미다졸람 혈청 비율의 141% 증가를 가져왔습니다(p < 0.001).

CYP3A4에 대한 효과와 유사하게 SJW는 CYP2E1 활성을 유의하게 증가시켰습니다(p = 0.006). 

CYP1A2와 CYP2D6의 평균값에는 통계적으로 유의한 차이가 없었습니다.

 

2개의 추가 임상 연구에서 SJW가 14일 치료 후 CYP3A4의 유도제임을 시사했습니다.

 

CYP2C19 활성에 대한 SJW의 효과를 결정한 두 가지 임상 연구가 있습니다. 

각 연구에서 12명의 건강한 지원자에게 300mg SJW 정제를 14일 동안 매일 3회 투여했습니다. 

한 연구에서는 메페니토인과 카페인을 사용하여 CYP2C19와 CYP1A2의 활성을 측정하였고, 다른 연구에서는 오메프라졸을 사용하여 CYP2C19와 CYP3A4의 활성을 측정하였다.

두 연구 모두에서 SJW 치료가 CYP2C19 활성을 유의하게 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다.

 

더욱이, 임상 데이터는 하이퍼포린 함량이 SJW 상호작용의 정도에 영향을 미친다는 것을 암시합니다.

왜냐하면 하이퍼포린 양이 적은 추출물은 CYP 활성에 약하거나 전혀 영향을 미치지 않기 때문입니다. 

 

한 임상 연구에서 사이클로스포린의 약동학에 대한 하이퍼포린 함량이 높고 낮은 2가지 SJW 제제의 효과를 비교했습니다. 

교차 연구에서 10명의 신장 이식 환자를 2개의 그룹으로 무작위 배정하여 정기적인 사이클로스포린 요법에 추가하여 14일 동안 저농도 또는 고농도의 하이퍼포린이 함유된 SJW 추출물 300mg(150mg 캡슐 2개)을 하루 3회(총 용량, 900mg/d) 투여받았습니다.

이 연구는 사이클로스포린 약동학에 대한 2가지 SJW 제제의 효과 사이에 상당한 차이를 보여주었습니다. 

 

SJW가 CYP3A4, CYP2E1 및 CYP2C19의 잠재적 유도제임을 보여주기 위해 임상 상호작용 연구에서 프로브 약물을 사용하는 것 외에도 SJW는 자주 사용되는 여러 약물과 임상적으로 상호작용할 수 있는 능력이 있는 것으로 나타났습니다. 

 

St. John's wort는 경구 피임약의 효능을 감소시킬 수 있으며(예: ethinyl estradiol-norethindrone 대사 유도, 혈청 3-ketodesogestrel 농도 감소), 제거율을 증가시켜 이마티닙의 약동학을 감소, 심혈관 약물과 상호작용할 수 있습니다(예: 아토르바스타틴, 이바브라딘, R- 및 S-베라파밀의 혈장 농도 감소),  S- 및 R-와파린 모두의 명백한 제거를 유도할 수 있으며, 이는 차례로 rac- 와파린 의 약리학적 효과의 상당한 감소를 초래할 수 있습니다.

중추신경계에 작용하는 약물과 상호작용할 수 있음(예: quazepam, alprazolam, and midazolam의 혈장 농도 감소)

장기 투여 후 혈장 보리코나졸 농도를 감소시킬 수 있지만 단기 투여 후 감소하지 않음

글리클라자이드 약동학을 변경할 수 있음.

HIV-1 프로테아제 억제제 인디나비르의 AUC를 감소시킬 수 있습니다.

 

요약하면, CYP 효소에 대한 SJW의 효과에 대한 임상적 증거는 논쟁의 여지가 없습니다. 

SJW의 유도 효과는 치료 기간과 준비, 주로 하이퍼포린의 양에 달려 있음을 보여주는 수많은 연구가 있습니다. 

Milk thistle [Silybum marianum (L.) Gaertn. (Asteraceae)]

밀크씨슬 추출물은 간 손상 치료로 인정받고 있습니다. 활성 성분은 실리마린 이라는 플라보리그난의 혼합물입니다 . 

실리마린은 밀크씨슬의 씨앗으로 만들어지며 밀접하게 관련된 6개의 플라보놀리그난(silibinin, isosilybin A, isosilybin B, silychristin, isosilychristin, silydianin)과 1개의 플라보노이드(taxifolin)로 구성됩니다.

실리마린의 주요 활성 성분인 실리비닌은 2개의 부분입체이성질체인 실리빈 A와 실리빈 B로 구성됩니다.

실리마린은 세포 보호, 항산화 및 라디칼 소거뿐만 아니라 항염 및 항섬유증 특성을 가지고 있습니다.

C형 간염 및 간경변을 포함한 간 질환을 자가 치료하는 데 사용되며 특히 버섯 중독에 대한 간 보호제로 사용됩니다.

 

인간에 대한 여러 생체 내 연구에 따르면 밀크씨슬은 간 약물 산화 시스템에 영향을 미치지 않습니다. 

시토크롬 P450 3A4에 대한 실리마린의 효과를 조사하기 위한 임상 연구가 수행되었습니다. 

16명의 건강한 남성 지원자에게 CYP3A4 테스트 약물로 즉시 방출 니페디핀을 단독으로 또는 실리마린과 함께 투여했습니다. 

실리마린 1일 병용투여는 니페디핀의 흡수 또는 대사 정도에 유의한 변화는 없었으나 흡수율을 감소시킬 수 있었다. 

실리마린은 생체 내에서 강력한 CYP3A4 억제제가 아니었습니다.

 

Van Erp와 동료들은 CYP3A4의 기질인 이리노테칸의 약동학에 대한 밀크씨슬의 효과를 조사했습니다. 

밀크씨슬의 단기 섭취(4일)와 장기 섭취(12일) 모두 이리노테칸 청소율에 유의한 영향을 나타내지 않았습니다.

 

Gurley et al. 생체 내 조사인간 시토크롬 P450에 대한 밀크씨슬의 효과 3회. 19명의 정상 대상을 대상으로 한 임상 연구에서 인간 시토크롬 P450 3A 활성에 대한 밀크씨슬 보충제의 임상적 중요성을 평가했습니다. 

이 연구의 목적은 CYP3A에 대한 밀크씨슬의 효과를 임상적으로 인정된 유도제인 리팜핀과 억제제인 ​​클라리스로마이신과 비교하는 것이었습니다. 

리팜핀 및 클라리스로마이신과 대조적으로, 밀크씨슬 보충의 결과로 프로브 기질 미다졸람 약동학의 유의한 변화가 관찰되지 않았습니다.

 

유사한 연구에서 18명의 건강한 지원자에게 표준화된 밀크씨슬 추출물을 투여하여 시토크롬 P450 2D6에 대한 효과를 평가했습니다. 

CYP2D6의 기질로 데브리소퀸을 사용하여 수행한 연구에서도 한약 상호작용의 존재를 시사하지 않았습니다.

 

12명의 건강한 지원자를 대상으로 한 칵테일 상호작용 연구에서 그와 그의 동료들은 CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 또는 CYP3A4 활성에 대한 밀크씨슬 추출물의 장기간 보충을 결정했습니다. 

그들은 평균 CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 또는 CYP3A4 표현형 비율에서 통계적으로 유의한 차이를 발견하지 못했습니다.

 

요약하면, 현재 데이터는 밀크씨슬이 환자에게 적용될 때 CYP 효소의 활성에 큰 영향을 미치지 않음을 시사합니다.

Green tea [Camellia sinensis (L.) Kuntze (Theaceae)]

갓 딴 잎을 시들게 한 후, 잠시 가열하거나 볶거나 찌면 찻잎의 발효가 방지됩니다. 

이러한 이유로 신선한 잎에 함유된 카테킨(70%), 미량 플라보놀(10%), 고분자 플라보노이드(20%)와 같은 거의 모든 활성 성분이 남게 됩니다.

녹차의 주요 카테킨 성분은 녹차에 있는 카테킨의 50-80%를 차지하는 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)입니다.

총 카테킨 분율이 89%이고 EGCG가 주성분으로 65%를 차지하며 그 다음이 에피카테킨 9.0%, 에피카테킨 갈레이트 6.6%, 에피갈레이트 카테킨 3.8%, 카테킨 1.0%, 카테갈로카테킨 0.2%, 카테킨 갈레이트 0.2%입니다.

녹차, GTE 및 주요 활성 화합물인 ECGC는 항산화, 항암, 항염, 항동맥경화, 면역 조절 및 화학 예방 특성을 나타냈습니다.

산화질소 수치를 높이고 산화 스트레스를 줄임으로써 흡연자의 기능 장애 혈관에 대한 항동맥경화 효과가 있습니다.

녹차는 지오텐신 전환 효소 활성을 억제하여 심혈관 보호 효과를 나타낼 수 있습니다.

표준화된 녹차 화합물은 혈압, 저밀도 지단백 콜레스테롤 및 산화 스트레스 감소에 효과적입니다.

 

녹차의 다양한 의학적 용도는 약물 상호 작용의 가능성이 높을 수 있음을 의미합니다. 

11명의 건강한 지원자를 대상으로 한 임상 연구에서 CYP2D6 및 CYP3A4 활성에 대한 디카페인 GTE(dGTE)의 영향을 평가했습니다. 

프로브 기질인 덱스트로메토르판(CYP2D6 활성)과 알프라졸람(CYP3A4 활성)은 기준선에서 경구 투여되었으며, 다시 14일 동안 하루에 4개의 dGTE 캡슐(<1 mg 카페인)로 치료한 후에 투여되었습니다. 

덱스트로메토르판 및 알프라졸람 약동학의 유의미한 차이는 기준선에서 관찰되지 않았고 dGTE로 치료한 후 CYP2D6 및 CYP3A4에 대한 효과가 부족함을 나타냅니다.

 

42명의 건강한 지원자를 대상으로 한 임상 칵테일 상호작용 연구에서 GTE에 대한 CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4 활성에 대한 임상적으로 유의한 영향은 발견되지 않았습니다.

연구 참가자들은 각각 CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4의 활성을 평가하기 위해 카페인, losartan, dextromethorphan 및 buspirone을 포함한 CYP 대사 프로브 약물의 칵테일을 받았습니다. 

피험자들은 매일 800mg의 EGCG를 포함하는 용량으로 4주간의 녹차 카테킨 중재를 받았습니다. 

중재는 CYP1A2, CYP2C9 및 CYP2D6의 표현형 지수를 변경하지 않았지만 혈장 부스피론 농도-시간 프로파일 아래 영역에서 20% 증가(p = 0.01)를 초래하여 CYP3A4 활성의 약간의 감소를 시사합니다.

 

전반적으로 두 저자는 녹차 카테킨을 반복적으로 투여해도 CYP에 의해 대사되는 약물의 성향이 바뀌지 않을 것이라고 결론지었습니다.

Valerian [Valeriana officinalis (L.) (Valerianaceae)]

발레리안의 가장 풍부한 성분은 모노테르펜과 세스퀴테르펜이며, 여기에는 특정 속 발레포트리에이트와 발레렌산이 포함됩니다.

쥐오줌풀 뿌리는 또한 감마-아미노부티르산(GABA)의 상당한 수준을 포함하고 진정, 불안 완화 및 최면 특성을 가지고 있습니다.

불면증 완화에 도움을 주기 위해 복용하는 경우가 많습니다. 

불면증 치료제로서 발레리안의 효능에 대한 증거를 평가하기 위한 여러 임상 연구가 있습니다.

 

12명의 정상 지원자를 대상으로 한 임상 연구에서 쥐오줌풀 보충제가 CYP2D6 및 CYP3A4의 활성에 미치는 영향을 평가했습니다. 

프로브 기질인 덱스트로메토르판(CYP2D6 활성)과 알프라졸람(CYP3A4 활성)은 기준선에서 경구 투여되었으며 다시 14일 동안 밤마다 2개의 발레리안 정제에 노출된 후 투여되었습니다. 

Valerian은 대사를 위한 CYP2D6 또는 CYP3A4 경로에 주로 의존하는 약물의 처분에 임상적으로 관련된 효과를 보이지 않았습니다.

 

12명의 건강한 지원자를 대상으로 한 임상 상호작용 연구에서 연구 참가자들은 28일 동안 발레리안을 투여받았습니다. 

잠재적 간섭을 피하기 위해 CYP1A2 활성에 대한 카페인 및 CYP3A4 활성에 대한 미다졸람의 프로브 약물 칵테일, 24시간 후 CYP2D6 활성에 대한 데브리소퀸 및 CYP2E1 활성에 대한 클로르족사존이 보충 전(기준선) 및 종료 시에 투여되었습니다. 

Valerian은 어떤 CYP 표현형에도 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

 

요약하면, 발레리안은 CYP 매개 허브-약물 상호작용을 일으키지 않는 것으로 보입니다.

Kava [Piper methysticum (G.) Forst. (Piperaceae)]

시판 제품은 간독성 때문에 시장에서 철수하지 않는 한 카바 식물의 말린 뿌리줄기로 제조되며 보다 현대적인 제형은 일반적으로 표준 30%의 카발락톤을 함유하는 캡슐입니다. 

카바 추출물의 성분은 카발락톤, 카와인, 메티스티신, 디히드로메티스티신, 데스메톡시양고닌, 디히드로카와인이다.

추정되는 활성 성분인 카발락톤은 식물의 위쪽 줄기나 잎보다는 식물의 뿌리줄기에 주로 집중되어 있습니다.

카발락톤 효과는 잇몸과 입을 약간 마비시키고 생생한 꿈을 꿉니다. 

Kava는 인지 능력을 향상시키고 쾌활한 분위기를 조성하는 것으로 보고되었습니다.

Kava는 불안 완화 및 진정 효과가 있으며 종종 불안 증상을 완화하는 것으로 제안됩니다.

 

사이토크롬 P450 효소에 의해 매개되는 잠재적 상호작용의 임상적 영향을 밝힌 임상 연구는 소수에 불과합니다. 

Gurley와 동료들이 수행한 임상 연구에서는 표현형 프로브로 미다졸람을 사용하여 인간 CYP3A 활성에 대한 카바 보충을 평가했습니다. 

16명의 건강한 지원자가 14일 동안 카바를 받았습니다. 

Midazolam 처분은 kava 보충에 의해 영향을 받지 않았습니다.

 

같은 연구 그룹은 18명의 건강한 지원자를 대상으로 한 임상 연구에서 CYP2D6의 활성에 대한 카바의 영향을 평가했습니다. 

Kava는 생체 내에서 인간 CYP2D6의 강력한 조절자가 아니었습니다.

 

28일 동안 12명의 건강한 피험자를 대상으로 한 칵테일 상호작용 연구에서 카바에 대한 CYP1A2, CYP2D6 및 CYP3A4 활성에는 유의미한 영향이 없었지만 CYP2E1에 대한 표현형 비율은 유의하게 감소했습니다(~40%, p = 0.009).

 

요약하면, 카바는 CYP2E1 기질과 상호작용할 수 있습니다. 

따라서 카바와 CYP2E1 기질인 약물의 병용 섭취는 치료 및 부작용을 증가시킬 수 있습니다.

Goldenseal [ Hydrastis canadensis (L.) (Ranunculaceae)]

내부적으로 밝은 노란색을 띠는 뿌리와 뿌리줄기는 감염, 염증 치료 및 면역 체계 강화제로 전통 의학으로 사용되었습니다. 

상부 호흡기 감염 및 위장관 장애를 치료하기 위해 경구로 복용합니다.

현대의 약초학자들은 이를 대체 항카타르제, 항염증제, 방부제, 수렴제, 쓴 강장제, 완하제 및 근육 자극제로 간주합니다.

Goldenseal 추출물은 베르베린, (+)- 및 (-)-히드라스틴을 포함한 이소퀴놀린 알칼로이드와 더 적은 양의 히드라스티닌을 함유합니다.

화학적으로, 이 3가지 goldenseal 알칼로이드는 methylenedioxyphenyl 부분을 가지고 있는데, 이는 사이토크롬 P450(P450) 의존성 약물 대사 연구에서 종종 억제를 유발합니다.

 

Gurley et al. 인간의 CYP3A 활성에만 골든씰 보충제의 효과를 확인했습니다. 

16명의 건강한 지원자가 14일 동안 골든씰을 받았습니다. 미다졸람 AUC (0-∞) (62%), 제거 반감기(57%) 및 Cmax (41%) 에서 통계적으로 유의한 증가(p < 0.05) 가 골든실 추출물 보충 후 관찰되었습니다. 

Goldenseal은 미다졸람의 경구 청소율을 36% 감소시켰습니다(p < 0.001).

 

같은 연구 그룹은 18명의 건강한 지원자를 대상으로 인간 CYP2D6 활성에 대한 골든씰의 효과에 대한 임상 평가를 수행했습니다. 

8시간 데브리소퀸 요 회복율을 사용하여 CYP2D6에 대한 보충 전후 표현형 특성 측정을 결정했습니다. 

보충 전후의 8시간 데브리소퀸 요 회복 비율을 비교한 결과, 골든실에 대한 CYP2D6 활성의 상당한 억제(~50%)가 나타났습니다.

 

칵테일 상호작용 연구에서 12명의 건강한 지원자에게 28일 동안 골든씰을 투여했습니다. 미다졸람(CYP3A4/5 활성) 및 카페인(CYP1A2 활성)의 프로브 약물 칵테일, 24시간 후 클로르족사존(CYP2E1 활성) 및 데브리소퀸(CYP2D6 활성)이 보충 전(기준선) 및 종료 시에 투여되었습니다. 

Goldenseal은 CYP2D6(p < 0.0001) 및 CYP3A4/5(p < 0.0001) 표현형에서 상당한 감소를 보였습니다.

 

전반적으로, goldenseal은 CYP3A4/5 및 CYP2D6의 경증 내지 중등도 억제제인 ​​것으로 보입니다. 

따라서 환자는 처방 약물, 특히 CYP2D6 및 CYP3A4/5에 의해 광범위하게 대사되는 약물과 함께 골든실 보충제를 복용하는 것을 삼가야 합니다.

기타 허브-약물 상호작용

위에서 설명한 허브 외에도 인간 시토크롬 P450 약물 대사 시스템에 대한 영향과 관련하여 조사된 치료 이점이 있는 추가 식물이 있습니다. 

12명의 건강한 남성 대상을 대상으로 한 임상 연구에서 생강[ Zingiber officinale (R.) (Zingiberaceae)]이 S- 또는 R-와파린의 약동학적 매개변수에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

 

칵테일 상호작용 연구는 CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4의 대사 활동에 대한 3가지 한약의 다중 투여 효과를 조사했습니다.

Angelica tenuissima (L.) [Apiaceae], Angelica dahurica (L.) [Apiaceae] 및 Scutellaria baicalensis 의 뿌리(L.) [꿀풀과]는 24명의 건강한 남성 지원자에게 투여되었습니다. 

Angelicae tenuissimae radix 는 CYP 활동에 영향을 미치지 않았습니다. 

Angelicae dahuricae radix (당귀) 는 CYP1A2 활성을 기준선 활성의 10%로 유의하게 감소시켰습니다(95% CI 0.05–0.21). 

Scutellariae radix 는 CYP2C9 및 CYP2E1 활성에 상당한 변화를 보였습니다. 

CYP2C9 프로브인 losartan의 기준값은 71%(0.54–0.94)로 감소했고 CYP2E1 프로브인 chlorzoxazone의 대사 활성은 1.42배(1.03–1.97) 증가했습니다.

 

또한 17명의 건강한 남성을 대상으로 한 또 다른 연구에서 Scutellariae radix에서 추출한 baicalein의 플라본 글루쿠로나이드인 baicalin이, 부프로피온 하이드록실화(부프로피온에 비해 하이드록시부프로피온의 AUC 비율이 평균 63% 증가하고 하이드록시부프로피온의 AUC가 87% 증가)에 의해 측정된 CYP2B6 활성을 유의하게 유도했습니다.

 

또한 시토크롬 P450 효소에 영향을 줄 수 있는 식물의 여러 단일 구성성분이 있습니다. 

42명의 건강한 지원자를 대상으로 한 칵테일 상호작용 연구에서 CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4에 대한 약리학적 용량의 레스베라트롤 효과가 결정되었습니다. 

레스베라트롤 개입은 CYP3A4, 2D6 및 2C9의 표현형 지수를 억제하고 1A2의 표현형 지수를 유도하는 것으로 밝혀졌습니다.

 

Curcuma longa (L.)[Zingiberaceae]는  건강한 중국 남성 16명을 대상으로 한 임상 연구에서 카페인을 프로브 약물로 사용하여 CYP1A2 및 CYP2A6의 활성에 대한 커큐민의 효과를 조사했습니다.

시토크롬 P450 1A2 활성은 28.6% 감소(95% CI 15.6-41.8; p < 0.000)한 반면 CYP2A6 에서는 증가가 관찰되었습니다(48.9%; 95% CI 25.3-72.4; p < 0.000) .

결론

대부분의 약초는 조사된 대부분의 CYP에 명확한 효과가 없는 것으로 나타났습니다.

영향이 있는 경우 약초는 거의 모든 경우에 약한 억제제(효소 활성의 2배 미만 변화)로 간주됩니다.

(마늘과 카바에 의한 CYP2E1 억제 또는 CYP1A2에 대한 대두 성분의 억제 효과의 경우)

가장 두드러진 효과는 St. John 's wort에 의한 CYP 계열의 여러 구성원의 잘 알려진 유도와 CYP3A 및 CYP2D6에 대한 goldenseal의 억제 효과였습니다.

둘 다 경증과 중등도 (2 배 이상 5 배 미만)의 경계선이었습니다

이 두 가지 예외를 제외하고, 한약의 병용 섭취는 CYP에 의해 대사되는 약물에 대한 주요 위험이 아닙니다.

 

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https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/s-0032-1315117

Thieme E-Journals - Planta Medica / Full Text

Clinical Evidence of Herbal Drugs As Perpetrators of Pharmacokinetic Drug Interactions

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https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/s-0031-1298273

Thieme E-Journals - Planta Medica / Full Text

Pharmacokinetic Herb-Drug Interactions (Part 1): Origins, Mechanisms, and the Impact of Botanical Dietary Supplements

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https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/s-0031-1298331

 

Pharmacokinetic Herb-Drug Interactions (Part 2): Drug Interactions Involving Popular Botanical Dietary Supplements and Their Clinical Relevance