카페인과 화학 요법, 방사선 요법 및 면역 요법

2018

https://www.cancertreatmentsresearch.com/how-caffeine-makes-chemo-radio-immunotherapy-more-effective/?highlight=%22respiration%20inhibitors%22 

How Caffeine Makes Chemo- Radio- & Immunotherapy More Effective - Cancer Treatments - from Research to Application

How Caffeine Makes Chemo- Radio- & Immunotherapy More Effective

 

카페인이 암의 중요한 기전을 방해한다는 점을 말씀드리고 싶습니다. 

카페인은 종양 근처의 면역 ​​체계를 재활성화합니다.

산소 결핍(저산소증)은 에너지원의 가용성을 제한하고 종양에서 세포외 아데노신의 축적을 유도합니다( 참고 .). 

아데노신의 축적은 화학 요법이나 방사선 요법이 종양을 공격할 때도 발생합니다( 참고 .).

아데노신 은 다양한 면역 세포(비활성화 T 세포, NK 세포, 대식세포/수지상 세포, 호중구 및 활성화 조절 T(Treg) 세포) 표면의 아데노신 수용체에 결합하여 면역억제 환경을 유도합니다( Ref .1, Ref .2) . . 

실제로, 종양 생존 전략에서 아데노신의 중요성은 아데노신 수용체의 비활성화 후 종양 퇴행을 입증하는 전임상 연구에서 이미 나타났습니다( 참고 문헌 .1, 참고 문헌 .2, 참고 문헌 3).

위의 점과 같이 아데노신은 항염 작용이 있습니다. 

일반적으로 좋은 것입니다. 

그러나 종양 주위에 높은 발생률은 암과 싸울 때 해롭습니다. 

따라서 항암치료 중 면역반응을 증가시키는 방법을 모색할 때 아데노신 수용체의 억제를 고려해야 할 중요한 측면이다.

아데노신 수용체에는 여러 유형이 있으며 카페인(차, 커피 및 카카오 식물에서 가장 일반적으로 발견됨)은 이러한 수용체를 억제하여 면역계 세포의 재활성화를 유도할 수 있습니다( 참조 .1, 참조 .2, 참조 .3). 

카페인은 종양에 영양을 공급하는 새로운 혈관 형성을 감소시킵니다(혈관신생 억제)

아데노신은 혈관신생을 촉진합니다( 참고 .1, 참고 .2). 

실제로, 아데노신은 인터루킨-8(IL-8), 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 방출을 자극하는 것으로 알려져 있습니다. 그

것은 다량의 종양 괴사 인자-α 및 IL-6을 생성하는 전염증성 표현형에서 대식세포를 조직 복구를 촉진하기 위해 주로 VEGF를 분비하는 친혈관신생 표현형으로 전환합니다( 참조 .1, 참조 .2). 

이러한 모든 메커니즘은 종양에서 새로운 혈관 형성을 촉진합니다.

따라서, 아데노신 수용체 억제(따라서 카페인)는 새로운 혈관 형성을 감소시키는 이러한 혈관신생 메커니즘을 방해할 것입니다.

참고:  테오브로민 , (코코아와 초콜릿의 쓴맛을 내는 물질)은 아데노신 수용체 길항제이기도 합니다. 

난소암 세포에 의해 유도되는 혈관신생의 강력한 억제제일 수 있으며 그 작용 기전은 VEGF 생성 억제와 관련이 있다고 제안되었습니다( 참고 문헌 ).

카페인은 혈관 확장 및 종양으로의 더 나은 혈류를 유도하여 종양 위치로의 약물 수송을 지원합니다.

종양은 빠르게 성장하기 위해 필요한 공급을 계속 받기 위해 상대적으로 빠르게 새로운 혈관을 성장시킵니다. 

결과적으로 종양에 의해 성장한 혈관은 종종 오작동을 일으켜 혈관에서 체액이 누출됩니다( 참조 .1, 참조 .2). 

이것은 약물이 종양으로 효과적으로 전달되는 것을 방해합니다( 참고 .).

카페인은 잘 알려진 혈관 확장입니다. 

이 현상의 이면에 있는 기전은 여러 가지이며, 그 중 많은 것이 아데노신 수용체 억제 작용(순환 카테콜아민 증가, 말초 혈관 저항 및 레닌 분비 포함)의 결과이며 참고 문헌에서 자세히 논의됩니다( 참고 문헌 1,  Ref . .2).

카페인의 이러한 혈관 확장 특성은 약물이 종양 위치에 더 잘 도달할 수 있도록 하므로 매우 유용합니다. 

실제로, 새는 혈관을 복원하면 화학 요법의 효과가 증가할 수 있습니다( Ref .). 

또한 더 많은 산소가 종양에 도달하여 특히 화학 요법과 방사선 요법 모두에 도움이 될 것으로 예상됩니다.

따라서 화학 요법, 방사선 요법 및/또는 면역 요법 주기 전과 도중에 카페인을 섭취하면 치료 결과가 개선될 수 있습니다.

참고: 니트로글리세린은 종양에 대한 항암제의 전달을 향상시키는 것으로 나타난 혈관 확장 기능이 있는 약물입니다( 참조 .1,  참조 .2). 

혈관 확장 특성이 있는 다른 보조제는 니아신(비타민 B3)과 케르세틴입니다.

카페인은 암 치료에 의해 손상되었을 때 종양이 복구 모드로 들어가는 것을 허용하지 않습니다.

세포는 일생 동안 분열 전에 다양한 단계(G1, S, G2 및 M 단계)를 거칩니다. 

세포 주기의 한 단계에서 다음 단계로의 진행은 체크포인트에 의해 모니터링됩니다. 

이러한 체크포인트는 복제 및 세포 분열의 안정성을 모니터링합니다( Ref .1,  Ref .2).

예를 들어 화학 요법이나 방사선 요법에 의해 DNA 손상이 발생하면 암세포는 분열(M) 단계에 들어가기 전에 세포 주기를 멈추고(세포 주기 정지라고 함) 손상을 복구하기 시작합니다( 참고 .1, 참고 .2.).

이것은 손상된 두 개의 다른 경로(ATR 또는 ATM 키나제)와 관련 체크포인트(예: Chk1 또는 Chk2 ) 를 활성화하는 손상이 있을 때 세포 내에서 보내는 신호에 의해 트리거됩니다 . ( 참조 .). 

예를 들어, 방사선에 의한 손상은 ATM/Chk2 경로를 유발하는 반면 화학 요법에 의한 손상은 ATR/chk1 경로를 유발합니다( 참고 .1, 참고 .2).

 

결함이 있고 복구되기 전에 계속 분열하는 세포는 세포 분열 후 세포 사멸로 이어지는 경로를 따라 이동할 것입니다( Ref .). 

따라서 신호 전달 경로(ATR 또는 ATM, 또는 관련 체크포인트  Chk1 또는 Chk2 )를 억제하면 DNA 손상 복구가 억제되고 암세포가 사멸됩니다( 참조 ).

 

카페인은 세포 DNA 복구의 효율적인 억제제로 알려져 있습니다( 참고 .). 

ATM과 ATR을 억제하는 것으로 보고되었으며 실제로 여러 DNA 손상 반응 세포 주기 체크포인트의 붕괴를 초래하는 것으로 밝혀졌습니다( 참조 .1, 참조 .2, 참조 .3). 

카페인 처리는 방사선 조사 및 기타 DNA 손상 인자에 포유동물 세포를 민감하게 하는 것으로 나타났습니다( 참고 .1, 참고 .2). 

카페인의 투여는 ATR을 억제하여 손상된 세포를 치명적인 분열로 밀어냄으로써 DNA 손상 세포의 제거를 향상 시킵니다 .

카페인은 시험관 내에서 ATM-ATR 키나아제 활성의 억제제이지만 생체 내에서 ATM-ATR 활성화를 억제하지 않고 체크포인트를 차단할 수 있다고 제안되었습니다( 참고 .).

 

결론적으로 카페인이 ATM-ATR을 통해 체크포인트를 차단하든 다른 방식으로 차단하든 결과는 분명합니다. 카페인은 세포 DNA 복구의 효율적인 억제제로 알려져 있습니다.

카페인의 이러한 특성은 암 치료에 매우 중요합니다. 

세포 DNA 복구 억제제는 현재 여러 생명 공학 및 제약 회사에서 개발 중이며 유망한 결과를 보여주고 있습니다. 

투여/용량:

카페인이 스트레스 호르몬의 혈장 수준을 증가시킨다는 사실은 단점이므로 지속적으로 사용하기를 원하지 않을 수 있습니다. 

또한 카페인의 만성적인 섭취는 아데노신 수용체 의존적 효과에 대한 내성을 만들어 주기 때문에 주기적으로 사용하는 것이 좋습니다.

이 웹사이트 에 따르면 카페인 경구 일일 복용량에 대한 몇 가지 참고 사항은 다음과 같습니다.

 

Common: 50 – 150 mg
Strong: 150 – 400 mg
Heavy: 400 + mg
Lethal: 3-20 grams oral (estimated)

LD50(치사량): 쥐에서 192mg/kg. (LD50 = 시험 동물의 50%를 죽일 용량.)

다음은 카페인의 다양한 일일 복용량을 사용하는 인간에 대한 연구입니다.

최고 복용량은 >600mg/day, 최소 <200mg/day입니다( 참고 .).