? DCA

https://www.hindawi.com/journals/omcl/2019/8201079/

디클로로 아세테이트 (DCA) 및 암 : 임상 적용에 대한 개요

요약

신경 독성과 같은 부작용의 발생과 DCA 발암 성 의심은 여전히 ​​DCA의 임상 적 사용을 제한합니다.

흥미롭게도 DCA는 암 줄기 세포 분획에 큰 영향을 미치고 암 박멸에 기여할 수 있습니다. 

1. 소개

지난 10 년 동안 이미 급성 및 만성 젖산 증, 미토콘드리아 대사의 선천성 오류, 당뇨병 [ 8 ] 을 치료하는 데 사용 된 저분자 DCA 는 주로 항암제로 사용되어 왔습니다. 

50 내지 200 mg / Kg / die의 용량으로 DCA를 투여하는 것은 여러 전임상 모델에서 종양 질량 부피, 증식 속도 및 전이 전파의 감소와 관련이 있습니다 [ 10 ]. 

우리 그룹은 이미 구강 세포 암종에서 암세포를 죽이는 DCA 능력과 미토콘드리아 호흡 능력 사이의 역 상관 관계를 관찰했습니다 [ 11 ]. 

더욱이, 우리는 최근 췌장암 모델에서 미토콘드리아 기능에 영향을 미치고 암 진행을 지연시키는 DCA 능력을 설명했습니다 [ 12 ]. 

그러나 암에 대한 DCA의 효능을 유지하는 문헌이 늘어나고 있음에도 불구하고 아직 임상 적으로 사용되지는 않았습니다. 

 

(a) DCA의 화학 구조. (b) DCA의 작용 기전 : PDK : 피루 베이트 탈수소 효소 키나제; PDH : 피루 베이트 탈수소 효소. 검은 점선, DCA에 의해 억제되는 생화학 적 과정; 빨간색 화살표, DCA에 의해 활성화되는 대사 경로.

 

2. DCA와 암 : 작용 메커니즘

암 치료에서 DCA의 잠재적 인 효능은 일반적으로 잘 알려진 Warburg 효과 인 산소 가용성에 관계없이 증가 된 해당 작용 활성과 감소 된 미토콘드리아 산화를 특징으로하는 암세포의 대사 특성에서 비롯됩니다 

과도한 해당 과정과 그에 따른 젖산 과잉 생산은 종양 미세 환경에서 대사성 산증 상태를 유발합니다 

당분 해 유래 젖산은 주변 세포에 흡수되어 종양 성장을 지원하고 세포 사멸 메커니즘을 억제합니다 

해당 과정에 관여하는 여러 효소는 세포 사멸을 조절하며 암세포에서 과발현은 세포 사멸 억제에 기여합니다 

이 설정에서 DCA의 염은 피루 베이트 탈수소 효소 (PDH)의 억제제 인 피루 베이트 탈수소 효소 키나제 (PDK)를 억제하여 대사를 해당 과정에서 산화적 인산화로 전환하는 암세포를 선택적으로 표적으로 삼습니다 

PDH 활성화는 피루 베이트의 미토콘드리아 산화를 촉진하고 암세포의 대사 적 이점을 방해합니다. 

미토콘드리아 DNA 돌연변이는 종종 종양 형성에서 발생하여 호흡기 사슬 기능 장애를 초래하며 악성 세포가 세포 에너지 수요를 견딜 수 없게 만듭니다. 

또한 젖산 생성을 감소시키는 DCA는 종양 미세 환경의 산증 상태를 중화하여 종양 성장 및 전파 억제에 기여합니다. 

피루 베이트가 미토콘드리아로 전달되면 세포 기관 리모델링이 발생하여 사이토 크롬 c 및 기타 세포 사멸 유도 인자의 유출이 증가하고 ROS 수준이 상향 조절되어 결과적으로 암세포 생존력이 감소합니다 [ 9 ] (그림 1 (b) ).

 

3. DCA 사용에 대한 부작용 및 한계

DCA의 임상 적 사용은 경구 및 비경 구 제형 모두에서 가능하며 용량 범위는 10 ~ 50mg / Kg / die [ 25 ]입니다. 

심각한 혈액, 간, 신장 또는 심장 독성에 대한 증거는 DCA의 안전성을 확인하지 않습니다 [ 26 ]. 

일반적인 위장관 부작용은 종종 DCA로 치료받은 환자의 야간의 비율에서 발생합니다 [ 15 ]. 

전임상 및 임상 연구 모두에서 관찰 된 DCA 투여에 대한 가장 잘 알려진 한계는 말초 신경 병증입니다 

신경계에 대한 DCA 유발 손상의 선택성은 대부분 해당과정을 통해 ATP를 생성하는 세포에서 보다 지속적인 산화적 인산화를 처리할 수 있는 잘 갖추어진 기계가 없기 때문일 수 있습니다

그 결과 미토콘드리아 과부하는 항산화 시스템의 효율성을 손상시켜 과도한 양의 ROS에 대처할 수 없습니다.

이러한 상황에서 현대의 항산화제 투여는 DCA 유발 신경병증을 최소화하기 위한 추가 전략이 되어야 합니다.

DCA 제거를 담당하는 첫 번째 효소 인 글루타티온 전이 효소 zeta1 (GSTZ1)의 발현과 활성은 손상에 영향을 미칠 수 있습니다.

이를 바탕으로 체중뿐만 아니라 개인화 된 DCA 용량은이 약물로 만성적으로 치료를받는 환자의 부작용을 최소화하거나 예방할 수 있습니다 [ 29 ]. 

신경 병증의 발생은 DCA 만성 경구 투여와 관련이 있으며 치료 시간으로 제한되는 가역적 효과입니다 

따라서 정맥 내 경로는 신경 독성의 가능성을 줄이고 더 높은 약물 농도를 달성하면 소화 시스템을 우회하게됩니다 

DCA는 음용수에서 낮은 농도로 발견되는 물 소독 부산물 중 하나이기 때문에 잠재적 인 발암 성이 평가 중입니다. 

마우스 모델에서 수행 된 연구는 DCA 조기 노출과 간세포 종양 발생률 증가를 연관시킵니다 [ 31 ].

DCA에 의해 유도 된 세포 대사의 지속적인 변화가 후성 유전 학적 효과를 생성 할 수 있다고 생각할 수 있습니다.

포도당 대사와 관련된 PDH 및 기타 산화 경로의 장기 유도는 활성 산소 종 및 미토콘드리아 스트레스를 증가시키는 데 기여할 수 있습니다 [ 27 ]. 

그러나 암 치료에서 DCA를 투여 한 임상 연구에서는 발암 효과의 증거가보고되지 않았습니다.

 

4. DCA와 화학 요법 제의 시너지 효과

다른 약물을 결합하는 것은 암 치료에서 시너지 효과를 내고, 약물 복용량을 줄이고, 독성 위험을 최소화하고, 약물 내성을 극복하기 위해 잘 받아 들여진 전략입니다. 

DCA와 전통적인 화학 요법 제의 병용은 여러 암 모델에서 목적과 테스트를 거쳤습니다 (표 1 ). 

DCA 치료는 생화학 적 및 대사 적 변화를 유도하여 화학 요법의 효능을 향상시켜 암세포의 에너지 균형을 크게 변화시키는 것으로 보입니다. 

 

비소 세포 성 폐암 (NSCLC)에서 수행 된 연구에서는 파클리탁셀과 DCA를 병용 투여하면자가 포식 억제를 통해 세포 사멸의 효율성이 증가한다는 사실이 시험관 내 및 생체 내에서 모두 나타났습니다 [ 32]. 

 

DCA와 독소루비신 (DOX)의 효과적인 조합이 HepG2 세포에서 테스트되었으며, DCA가 세포 항산화 방어를 방해하여 DOX 처리에 의해 유발되는 산화 손상을 유리하게 만드는 능력을 입증했습니다 [ 33 ]. 

 

PDK 과발현과 화학 저항성 사이에는 강한 연관성이 있습니다.

따라서 PDK 억제가 암세포를 약물에 재 감작시키는 데 도움이 될 수 있다고 생각할 수 있습니다.

PDK2 동형 과발현은 NSCLC에서 파클리탁셀 내성과 관련이 있었다.

흥미롭게도, 파클리탁셀과 DCA 조합은 파클리탁셀 또는 DCA 단독 처리보다 내성 세포를 죽이는 데 더 효과적이었습니다

NSCLC와 유사하게 생체 내 에서 흥미로운진행성 방광암에서 수행 된 연구는 저 등급 암에 비해 고급 PDK4 이소 폼의 발현이 증가한 것으로 나타 났으며 DCA와 시스플라틴의 병용 치료는 DCA 또는 시스플라틴 단독에 비해 종양 부피를 극적으로 감소 시켰습니다 [ 35 ]. 

최근 연구는 인간 간세포 암종 (HCC)에서도 PDK4 관련 화학 저항성을 되 돌리는 DCA의 능력을 확인했습니다 [ 36 ].

1 번 테이블 

여러 유형의 암에서 DCA 및 화학 요법 병용의 유익한 효과를 제안하는 보고서 목록.

 

5. DCA 및 기타 잠재적 항암제의 시너지 효과

일관된 문헌은 현재 다른 질병을 치료하는 데 사용되는 화합물과 DCA 병용 투여의 긍정적 인 효과를 시사하지만 여러 암 모델에서 항암 특성을 보여줍니다 (표 2 ). 

아르기닌 대사에 관여하는 대사 효소가 부족한 암세포는 아르기나아제 치료에 민감하게 반응 할 수 있습니다.

흥미롭게도, 재조합 아르기나제와 DCA의 병용 투여는 p53의 활성화와 세포주기 정지의 유도로 인해 삼중 음성 유방암에서 항 증식 효과를 생성합니다 [ 38 ]. 

 

항염증제로 주로 사용되는 COX2 억제제는 최근 항 증식 활성으로 인해 항 종양 제로 제안되고있다. 

자궁 경부암 세포에서 수행 된 흥미로운 연구는 DCA가 COX2를 과발현하는 자궁 경부암 세포를 죽일 수 없음을 보여 주며, celecoxib에 의한 COX2 억제가 자궁 경부암 세포 가 시험관 내 및 생체 내 실험 모두 에서 DCA에 더 민감하게 만든다는 것을 보여주었습니다 .39 ]. 

 

DCA는 해당 활성을 감소시켜 산화 적 인산화를 촉진하기 때문에 DCA와 포도당 의존 상태를 향상시키는 다른 약물의 조합은 유망한 전략이 될 수 있습니다. 

이러한 접근법은 종양 세포의 미토콘드리아 대사에 영향을 미칠 수있는 비 선택적 베타 차단제 인 프로프라놀롤의 투여가 해당 작용 의존성과 에너지 스트레스를 일으켜 세포가 DCA 치료에 더 취약하게 만드는 두 경부암에서 테스트되었습니다 [ 40 ]. 

 

레티노산 수용체 β(RARβ) 억제제의 투여가 DCA에 대한 감작을 부여하는 흑색종 세포에서 유사한 결과가 얻어졌다.

 

당뇨병 치료에 널리 사용되는 저혈당 약물 인 메트포르민과의 DCA 병용 투여의 긍정적 인 효과는 신경 교종의 전임상 모델 [ 42 ]과 루이스 폐암 종 (LLC) [ 43 ] 의 낮은 전이성 변종에서 입증되었습니다 .

표 2 

여러 암 모델에서 DCA와 함께 테스트 된 주요 기능을 가진 약물 목록.

 

6. DCA와 천연 화합물의 병용

한 연구는 암 예방 및 치료에 유익한 특성을 가진 화합물인

essential oil-blended curcumin(에센셜 오일 혼합 커큐민)과 DCA의 결합 효과를 조사하여

간세포암종에 대한 항암 잠재력을 보여주었습니다.

특히, 두 화합물의 조합은 상승적으로 세포 생존을 감소시키고 세포 아폽토시스를 촉진하며 세포 내 ROS 생성을 유도합니다.

자작 나무 껍질에서 분리 된 천연 화합물 인 Betulin은 이미 여러 암 세포주에 대한 항 증식 및 세포 독성 효과로 알려져 있습니다 

 

7. DCA 및 방사선 감작

방사선 요법은 암 치료를위한 추가 전략을 나타내며 고 에너지 광선을 투여하여 국소 적 접근을 제공합니다 [ 58 ]. 

방사선의 주된 효과는 결과적인 DNA 손상, 염색체 불안정성 및 세포 사멸에 의한 세포 사멸과 함께 ROS의 유도입니다 그러나 몇몇 종양은 방사선 치료 실패와 종양 재발 또는 전이의 높은 위험을 일으키는 방사선 저항성을 나타내거나 개발합니다 [ 60 ]. 

 

몇 가지 요인이 무선 저항의 원인이 될 수 있습니다 [ 61 ]. 

이 중 낮은 산소 수준과 감소된 ROS 종의 생성을 특징으로 하는 종양 미세 환경의 일반적인 조건인 저산소증은 이온화 방사선의 효능을 차단할 수 있습니다.

상당한 양의 ROS에 유리하도록 종양 산소화를 증가시키거나 ROS 생성을 직접 유도할 수 있으므로 방사선 감작을 증가시키는 전략이 될 수 있습니다..

이러한 상황에서 ROS 생성을 유도하는 것으로 알려진 DCA 투여[11, 66]는 종양 방사선 내성을 극복하기 위한 전략이 될 수 있습니다.

 

더욱이 암 발생을 특징으로하는 대사 변화는 방사선 민감도에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다 [ 

따라서 전략을 나타낼 수있는 암 대사 중간체 타겟팅 방사선 치료에 선택적 암 응답 개선하기 위해 방사선 감수성을 증가시키는 DCA의 효능은 교 모세포종 세포 [ 70 ] 및 식도 편평 세포 암종 [ 71 ] 모두에서 이미 입증되었습니다 . 

 

최근에는 DCA가 어린이의 치명적인 뇌종양 인 수 모세포종의 세포 모델에서 방사선 감수성을 증가시켜 ROS 대사 및 미토콘드리아 기능의 변화를 유도하고 DNA 복구 능력을 억제한다는 사실이 입증되었습니다 

 

종양의 진행과 전이에 대한 면역 방어의 회복에서 면역 요법의 역할이 지난 몇 년 동안 큰 관심을 불러 일으켰 기 때문에 [ 73], Gupta와 Dwarakanath는 종양 방사선 감작에 대한 DCA를 포함한 당분 해 억제제의 가능한 효과에 대한 최신 기술을 제공하여 방사선 감작 과정에서 대사 조절제와 면역 조절 사이의 상호 작용에 관심을 집중했습니다 [ 74 ]. 

흥미롭게도 그들은 DCA가 젖산 축적의 억제를 통해 면역 자극을 촉진하는 능력을보고하여 방사선 요법의 보조제로서의 활용을 더욱 유지한다고보고했습니다.

 

9. DCA의 기타 제안 된 작동 메커니즘

PDK의 억제와 그에 따른 PDH의 활성화로 인한 해당과정에서 포도당 산화로의 대사 전환은 DCA 투여의 가장 잘 알려져 있고 잘 받아들여진 분자 효과입니다. 

ROS 증가 및 미토콘드리아 막 전위 변이를 포함한 결과적인 생화학적 변화는 증식 정지 및 암세포 사멸의 원인이 될 수 있으며, 따라서 암 치료에서 DCA의 유익한 잠재력을 설명합니다

그러나 DCA 투여 후 활성화 된 분자 중간체는 아직 알려지지 않았습니다. 그러한 작은 분자는 다른 세포 및 분자 표적에 직접 또는 간접적으로 영향을 미치고 다른 작용 기전을 나타낼 수 있으므로 예상되는 대사 변화를 일으키지 않는 세포 모델에서도 그 효능을 설명할 수 있습니다.(그림3). 

폐암 세포에 적용된 proteomic 접근법은 DCA가 모든 TCA 중간체의 농도를 증가시키는 능력을 보여주었지만 포도당 흡수 또는 포도당에서 피루브산으로의 해당 과정에 영향을 미치지 않았습니다.

DCA 작용 방식을 밝히기 위해 Dubuis와 동료들은 DCA로 치료한 여러 난소암 세포주에 대사체학 기반 접근 방식을 사용했으며 CoA 전구체인 세포내 판토텐산염의 현저한 고갈과 이에 따른 증가를 발견했습니다. 

따라서 CoA de novo 생합성을 증가시키는 DCA 능력을 시사합니다. 

고농도의 CoA는 세포에 독성을 나타내므로 이러한 대사 효과는 DCA에 의해 매개되는 암세포 독성의 원인이 될 수 있습니다..

El Sayed et al.의 아주 최근 작업에서 암에 대한 DCA 효율성은 교모세포종 및 뇌 전이의 에너지 기질로 알려진 아세테이트를 길항하는 능력에서 파생될 수 있으며, 아세테이트는 교모세포종 및 뇌 전이에 대한 에너지 기질로 알려져 있으며, DNA, RNA 및 단백질 합성 및 번역 후 변형을 향상시킬 수 있어 세포 증식 및 암 진행을 촉진합니다.

더욱이 높은 아세테이트 수치는 항암제 내성과 관련이 있습니다 [ 90 ]. 

DCA는 생리 학적 혈청 수준의 젖산 및 유리 지방산과 칼륨 및 인 농도를 복원함으로써 아세테이트에 의해 유도 된 대사 변화를 되돌릴 수있는 것으로 나타났습니다. 

저자들에 의하면, 아세트산에 대한 구조적 유사성 덕분 DCA는 암세포의 성장 및 chemoresistance [아세트산에 대한 책임 구동 대사 효과를 억제 할 수 89]. 

DCA의 또 다른 가능한 추가 효과는 pH 조절 일 수 있습니다. 

pH 수준 조절은 화학 요법 민감성 [ 92 ] 뿐만 아니라 증식 및 세포 사멸 과정 [ 91 ] 에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 

DCA 처리는 세포 내 pH를 증가 및 감소시킬 수 있습니다. 

DCA에 의해 미토콘드리아로 리디렉션되는 피루 베이트의 2 차 효과는 젖산 감소와 그에 따른 세포 내 pH의 증가입니다. 

한편, DCA는 모노카복실레이트 수송체와 V-ATPase의 발현을 감소시켜 pH를 감소시킬 수 있으며, 이는 특히 종양 세포에서 정상 대응물에 비해 더 많은 양의 수송체를 발현한다[93].   
빠른 종양 세포내 산성화를 유도하는 능력을 감안할 때 교모세포종 쥐 모델에서 산성화가 암세포의 카스파제 활성화와 DNA 단편화를 유도하는 것으로 알려져 있어 DCA의 치료적 사용을 지지했습니다[95]. 
쥐에서 수행된 실험은 쥐의 신장에서 신장 공동수송체 Na-K-2Cl(NKCC)의 발현을 억제하는 DCA의 능력을 강조했습니다. 
NKCC는 세포외 및 세포내 이온 항상성 조절의 중요한 바이오마커이며 세포 주기 진행에 참여하기 때문에 암세포 증식, 세포자멸사 및 침입에 중요한 역할을 합니다. 
Belkahlaet al. [97]은 대사 표적화와 ABC 수송체의 발현 사이의 상호작용을 조사했으며, 이는 세포로부터의 약물 수출과 그에 따른 다제 내성을 담당하며, 시험관 내 및 생체 내 모두에서 치료가 wild type p53을 발현하는 여러 종양 세포에서 ABC 수송체의 유전자 및 단백질 발현을 감소시킬 수 있음을 발견했습니다. 
신경교종 세포에서 PKM2/Oct4 상호작용의 조절을 통해 분화를 유도하는 DCA의 능력이 이미 입증되었습니다..

결과적인 Oct4 전사 수준의 감소는 줄기 세포 표현형의 감소 및 세포 스트레스에 대한 유의 한 증가 된 민감도와 관련이 있었다. 이 관찰을 통해 암 줄기 세포 (CSC)에 대한 DCA의 잠재적 역할을 가설 할 수 있습니다.

그림 3 

 

DCA의 다른 제안 된 행동 메커니즘. DCA의 주요 메커니즘은 피루 베이트 탈수소 효소 (PDK)를 억제하여 피루 베이트 탈수소 효소 (PDH) 활성화를 유도하고 산화 적 인산화를 촉진하는 것입니다 (1). 

DCA는 또한 각 Krebs주기 중간 농도를 증가시킵니다 (2) [ 87 ]. 

DCA는 CoA의 새로운 합성을 통해 세포 독성을 유도합니다 (3) [ 88 ]. 

DCA는 아세테이트 (4) [ 90 ]를 길항 할 수 있습니다 . 

DCA는 세포 내 산성화를 조절합니다 (5) [ 93 , 94 ]. 

DCA는 Na-K-2Cl cotransporter를 억제합니다 (6) [ 96 ]. 

DCA는 ABC 수송 체의 유전자 및 단백질 발현을 하향 조절합니다 (7) [ 97 ]. 

DCA는자가 재생 관련 유전자의 발현을 감소시키고 암 줄기 세포 분획에 영향을줍니다 (8) [99].

 

10. DCA 및 암 줄기 세포

종양 재발의 주된 원인으로 보이는 암 줄기 세포 (CSC)를 표적으로하는 것에 대한 관심이 증가하고 있습니다 [ 100 ]. 

CSC는 정상 줄기 세포와자가 재생 능력을 공유하며, 종양 발생과 악성 진행을 담당하는 분화 세포를 생성 할 수 있습니다 [ 101 ]. 

낮은 증식률과 특정 대사 프로파일은 CSC가 기존의 화학 요법에 내성을 갖도록하는 데 기여합니다 [ 102 ]. 

종양 덩어리를 완전히 근절하기 위해 암 줄기 세포 생존력에 영향을 줄 수 있는 새로운 치료제의 개발이 시급히 대두되었습니다.

광범위한 문헌에서 분화된 암세포와 다른 것으로 보이며 치료 표적이 될 수 있는 CSC의 대사 표현형에 관심을 집중하고 있습니다.

이 설정에서 DCA의 CSC에 대한 가능한 민감도가 다른 암 모델에서 가설 및 테스트되었습니다. 

배아 암 줄기 세포는 CSC 유지 및 분화 연구와 이러한 과정을 조절할 수있는 약물 및 분자의 식별에 더 적합한 모델 중 하나입니다 [ 109 ]. 

배아 줄기 세포 (ESC)에 대해 수행 된 연구는 DCA의 가능한 효능을 뒷받침하는 예비적인 중요한 증거를 구성합니다 

흥미롭게도, ESC의 DCA 처리는 다능 성의 상실을 촉진하고 HIF1a 및 p53 발현의 현저한 감소와 함께보다 활동적인 산화 대사로 이동합니다 [ 111 ]. 

Vega-Naredo et al. [ 112 ]는 그러한 모델에서 줄기와 분화를 지시하는 데있어 미토콘드리아 대사의 중요성을 설명했습니다. 

그들은 줄기 세포 분획의 대사 프로파일을 특성화하고 mitochondrial-directed therapies (미토콘드리아 유도 요법)에 대한 줄기 표현형의 덜 감수성을 추측했습니다.

DCA 치료를 통해 CSC를 산화적 대사로 강제함으로써 줄기에서 분화로 이탈 할 수있었습니다.

몇몇 보고서는 신경아교종에서 CSC의 존재를 지지하고,기존 치료법으로 치료하기 어렵고 낮은 생존율을 특징으로 합니다. CSC를 공격하는 DCA의 효율성은 이러한 유형의 암에서 광범위하게 평가되었다..

이미 2010 년에 Michelakis와 동료들은 시험관 내 및 생체 내 모두 에서 암 줄기 세포 분획의 세포 사멸을 유도하는 DCA 능력을 제안했습니다 [ 26 ]. 

인간 간세포 암종에 대해 수행 된 최근 연구에서 정의 된 줄기와 유사한 표현형을 특징으로하는 암 세포에서 유래 한 구체에서 PDK4 과발현이 확인되었습니다. 흥미롭게도, DCA 치료는 암으로 분화 된 세포와 암 줄기 세포 모두의 세포 생존력을 감소시킬 수 있었고 기존 치료법에 대한 화학 저항성을 역전시킬 수있었습니다 [ 36 ]. 

우리 그룹은 최근 췌장암 세포주에서 암 줄기 세포 마커 CD24 / CD44 / EPCAM의 발현을 감소시키고 스페 로이드 형성과 생존력을 손상시키는 DCA의 능력을 경험했습니다 [ 12], 다른 암 모델에서 얻은 데이터를 더욱 확증합니다. 

화학 저항성과 함께 방사선 저항은 효율적인 암 치료의 한계를 나타내며 CSC는 그러한 내화를 담당하는 것으로 보입니다 [ 117 ]. 

Sun et al. 줄기 유사 클론에 영향을 미치고 CD133 양성 세포의 발현 비율을 감소 시키며 구형 형성을 감소시킴으로써 수 모세포종 세포의 방사선 민감성을 증가시키는 DCA의 능력을 입증했습니다 [ 72 ]. 더욱이, 동일한 세포 모델에서 그들은 방사선 요법의 증가 된 효과를 설명 할 수있는 DCA에 의해 유도 된 DNA 복구의 변경된 메커니즘을 보여 주었다.

 

11. 결론

암세포 대사를 표적으로하는 것은 암 치료를위한 새로운 약리학 적 접근 방식을 나타냅니다. 신진 대사를 해당 과정에서 산화 적 인산화로 전환하는 DCA 능력은 항암 특성으로 이미 알려진이 약물에 대한 관심을 증가 시켰습니다. 

지난 몇 년 동안 축적 된 증거는 DCA가 여러 암 유형에서 화학 요법, 방사선 내성을 극복 할 수있는 능력을 확인하고 암세포를 죽이는 기술을 설명 할 수있는 추가 세포 표적을 가설 할 수있게합니다. 

기존의 다른 치료법에 이미 불응 성인 진행성, 재발 성 신 생물을 가진 불량한 예후 환자로 제한되는 추가 임상 연구를 설계 할 필요가 있습니다. 

암 줄기 세포에 대한 잠재적 인 효능과 신약 제제의 개발은 우리를 DCA의 효과적인 임상 적 활용에 더 가깝게 만듭니다.

 

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당분 해는 대부분의 암세포에서 포도당을 사용하는 주요 과정으로 관찰되었으며,이를 "Warburg 효과"라고합니다.

 

해당 과정을 역으로 조절하는 피루 베이트 탈수소 효소 키나아제 (PDK)와 같은 중요한 효소를 표적으로 삼는 것은 암 치료를위한 단독 또는 다른 치료와 함께 작동하는 유망한 접근 방식이 될 수 있습니다. 

 

비소 세포 폐암 (NSCLC) 치료를위한 EGFR 억제제는 수십 년 동안 임상 실습에서 큰 성공을 거두어 왔지만, 후천적 내성 증가로 인해 임상 적 이점이 다소 저해되었습니다. 병용 약물 요법은 문제에 대처하는 효과적인 전략입니다. 이 연구에서 우리는 널리 알려진 PDK 억제제 인 디클로로 아세테이트 (DCA)를 잘 알려진 두 가지 EGFR 억제제 인 Erlotinib 및 Gefitinib과 함께 사용했으며, Erlotinib 또는 Gefitinib과 함께 DCA를 적용하면 EGFR의 생존력이 크게 약화되었음을 입증했습니다. 

 

시너지 방식으로 돌연변이 NSCLC 세포 (NCI-H1975 및 NCI-H1650). 이 시너지 효과는 EGFR 또는 PDK 신호 전달 경로의 공동 억제보다는 세포 사멸을 촉진하는 조합 효과 인 것으로 보입니다. 

 

더욱이, 우리는 조합 치료가 EGFR 돌연변이가없는 다른 NSCLC 세포주 (A549 또는 NCI-H460)에서 시너지 효과를 나타내지 않음을 보여 주었다. 

함께, 이러한 관찰은 NSCLC 세포에서 EGFR 및 PDK의 결합 된 표적화가 EGFR 돌연변이-의존적 방식으로 상승 효과를 발휘 함을 시사한다.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S001429991630509X

 

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기존의 화학 요법에서 불가피한 과제는 항암제를 종양 세포의 밀도가 높은 집단에 전달하는 동시에 정상 세포에 대한 약물 관련 부작용을 최소화하는 것입니다.

 

에너지 생산을위한 해당 과정에 대한 암세포의 선호는 잘 알려져 있습니다. 직관적으로, 이러한 암 관련 대사를 활용하는 것은 최소한의 부작용으로 항암제 전달을위한 유망한 전략이 될 것입니다. 이 조사에서 우리는 암에 대한 병용 요법을 실현하기 위해 순차적 약물 전달 요법으로 이원 프로 드럭 PDOX를 설계했습니다. 

 

암세포는 PDK (pyruveate dehydrogenase kinase) 활성이 상승하여 갑작스런 대사를 나타내므로 디클로로 아세트산 (DCA, 잘 알려진 PDK 억제제)을 항암제 독소루비신 (DOX)과 함께 사용했습니다. 

 

설계된 분자 프로 드럭은 암 관련 에스 테라 제에 의해 선택적으로 활성화되어 각각 DCA 및 DOX를 전달하고 시너지 효과를 유도했습니다. 따라서 분자 전구 약물 PDOX의 순차적 표적 전달은 오프사이드 약물 독성, 약동학 및 개인의 생체 분포를 극복하고 암 치료를위한 대체 옵션을 제공하는 유망한 접근 방식을 제공합니다.

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsabm.0c00443

Binary Prodrug of Dichloroacetic Acid and Doxorubicin with Enhanced Anticancer Activity

 

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https://dcaguide.org/dca-information/dca-safety-and-side-effects/

DCA 안전성 및 부작용

나트륨 디클로로아세테이트  는 상당히 안전한 대체 암 치료제로 간주됩니다. DCA가 사망 원인으로 기록된 사례는 없습니다.

시작하기 전에 Sodium dicholoroacetate는 이미 ' 선천성 미토콘드리아 결함이 있는 어린이 의 젖산증 ' 을 치료하는 데 이미 얼마 동안 성공을 입증했음을 염두에 두어야 합니다 . 최초의 과학적 연구와 약물의 사용은 40년 전에 시작되었습니다. ( Ref. )

이 기간 동안 DCA는 선천성 미토콘드리아 질환 치료제로 꾸준히 사용되어 왔다  . Peter Stacpoole  의 연구 그의 동료들은 치료에 사용될 때 나트륨 디클로로아세테이트가 경미하거나 중등도의 부작용을 일으키지 않을 수 있음을 입증했습니다. ( Ref. )

이상반응의 가능성은 용량 및 환자의 연령에 따라 다릅니다. 더 많은 DCA 용량과 고령의 환자 연령( 40세 이상 )은 더 높은 부작용 발생과 관련이 있습니다. ( Ref. )

예외적으로 드문 경우지만 인구의 일부가 평균보다 더 느리게 DCA를 대사할 수 있습니다. 이러한 이유로 표준 DCA 용량이라도 이 그룹의 사람들에게 부작용이 더 빠르고 두드러지게 나타날 수 있습니다. 이 경우 DCA 용량을 낮추면 문제가 해결됩니다.

DCA 복용을 중단하면 거의 모든 부작용이 일주일 이내에 사라집니다. 가역성 말초 신경병증은 때때로 완전히 해결되는 데 최대 7일 또는 14일이 소요될 수 있습니다(드물게). ( 참조 )

가장 유명한 DCA 클리닉 중 하나와 그들의 관찰 데이터에 따르면 DCA를 복용한 환자의 44%가 부작용을 경험하지 않았습니다.

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 디클로로아세테이트로 인한 가장  흔한 부작용:

 

▪ 말초 신경병증.
  (DCA를 사용하는 사람들의 최대 20%가 경험함).

이 증상 그룹은 손가락, 손, 발에서 시작됩니다. 신경병증의 강도에 따라 따끔거림, 무감각, 떨림, 고통스러운 감각 및 협응 운동의 약간 증가된 어려움으로 나타날 수 있습니다.
덜 흔한 경우에 신경병증은 다른 부위에서 나타나며 눈, 입술 및 혀의 따끔거림으로 나타날 수 있습니다.

일반적으로 말초 신경병증이 발생하려면  최소  몇 주 또는 몇 달이 필요합니다.
이 부작용은 가역적입니다. DCA 용량을 낮추거나 DCA 사용을 중단하면 그 강도가 감소하거나 완전히 사라질 수 있습니다. ( 참조 )

기사 하단에서 이러한 부작용을 피하기 위해 적용할 수 있는 보충제 및 방법에 대한 정보를 찾을 수 있습니다.

▪ 졸음, 정신적 혼탁, 혼란
  (DCA를 사용하는 사람들의 최대 20%가 경험함).

이 증상 그룹은 되돌릴 수 있습니다. DCA 복용량을 낮추거나 DCA 사용을 중단하여 강도를 줄이거나 완전히 사라지게 할 수 있습니다.

드문  디클로로 아세테이트로 인한 부작용 :

▪ 속쓰림, 메스꺼움, 소화 장애.

입으로 Dichloroacetate를 투여하면 때때로 GI 과민성을 유발할 수 있습니다.

기사 하단에서 이러한 부작용을 피하기 위해 적용할 수 있는 보충제 및 방법에 대한 정보를 찾을 수 있습니다.

▪ 종양 부위의 통증(일시적이었다가 해소됨).

매우 드문 부작용. 이는 증가된 세포사멸로 인해 많은 암세포가 죽어가고 있음을 나타내며 DCA 요법이 효과적임을 나타냅니다. 그러나 가장 인기 있는 DCA 관리 클리닉 에서는 몇 가지  종양 용해 증후군  사례만 보고되었습니다. 이 상황은 백혈병, 림프종 또는 큰 종양이 있는 사람들에게 발생할 가능성이 더 큽니다. ( 참고 문헌 1 ,  참조 . 2 )

▪ 증상 없이 가벼운 간 효소(AST, ALT, GGT) 상승.

대부분의 약물은 혈액에서 가벼운 간 효소 변화를 일으킬 수 있습니다. DCA는 환자의 1%에 대해 간 트랜스아미나제 및 트랜스펩티다제 상승( 약 50 – 60 U/l )을 최소화할 수 있습니다 . 이러한 작은 변화로 인해 걱정할 필요는 없습니다.
유사하거나 더 큰 간 효소 증가는 항생제, 파라세타몰( 아세트아미노펜 ), 일부 유형의 약초 및 피임약의 영향을 받을 수 있습니다 . ( 참조 )

▪ 불안 증가, 기분 변화, 환각 증가.

이러한 효과는 일시적이며 DCA 사용을 중단하면 사라집니다. 중추신경계에 강한 영향을 미치는 약물을 사용하는 환자에게 나타날 가능성이 더 큽니다  .

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다양한 장기 시스템에 대한 디클로로아세테이트의 영향:

▪ DCA와 뇌.
현재 칸나비노이드, 벤조디아제핀, 아편유사제  또는 중추신경계에 영향을 미치는 기타 약물을  사용 중인 경우  DCA가 이러한 약물로 인한 부작용을 증폭시킬 수 있음을 명심하십시오( 예: 섬망, 기억력 문제 ).
이 시나리오는 처방이 이미 부작용을 일으킨 경우 발생할 가능성이 더 큽니다. 환자가 약물에 영향을 미치는 CNS에 문제가 없는 경우 DCA와의 이러한 상호 작용 위험은 낮습니다.

이러한 약물이 상호 작용할 가능성을 최소화하려면 낮은 이염화아세트산나트륨 용량으로 시작하여 점차적으로 증량하는 것이 좋습니다. ( 참조 )

▪ DCA와 심장.
디클로로아세테이트는 추가 산소 요구량을 증가시키지 않으면서 심장 기능에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 보입니다. 또한  심장 근육 의 에너지 생성 효율을 향상시킵니다  . 이 약물은 심부전이 있고 심장 허혈 위험이 높은 사람들에게 사용하기에 안전합니다. ( 참조 )

▪ DCA와 간.
간부전 및 심한 황달의 경우 디클로로아세테이트가 간에서 대사되기 때문에 고용량의 DCA를 사용하지 마십시오. 이와 같은 상황에서 DCA는 입이 아닌 정맥으로 투여해야 합니다. ( 참조 )

▪ DCA와 신장.
Dichloroacetate는 신부전이 있는 환자에게 안전합니다. 이 약은 신장에 독성이 없습니다.

▪ DCA 및 당뇨병.
당뇨병이 있는 환자는 디클로로아세테이트의 도움으로 더 나은 혈당 조절을 달성할 수 있습니다. DCA는 식사 사이에 혈당을 낮추는 것으로 보입니다. ( 참조 )

 

이것은 DCA가 신체의 주요 기관에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 정확한 최신 정보입니다. 우리는 Dichloroacetate를 주의해서 적절한 기본 지식을 가지고 투여하면 건강 위험이 낮고 거의 완전히 예방할 수 있다는 결론에 도달할 수 있습니다.

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https://dcaguide.org/dca-information/methods-and-supplements-for-preventing-dca-side-effects/

 

DCA 부작용을 예방하는 방법 및 보충제

나트륨 디클로로 아세테이트 요법을 시작할 때 보호 효과를 제공하는 보충제를 복용하는 것이  중요  합니다. 이렇게  하면 신경계와 관련된 기타 부작용뿐만 아니라  가역성 말초 신경 병증 발생 가능성을 최소화 할 수 있습니다.

아래에서  달성 가능한 부작용 가능성이 가장 낮은 쾌적한 DCA 사용 경험을 위해 필수적  이거나  권장 되는 보충제 목록을 찾을 수  있습니다.

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비타민 B1 – 티아민. ( 필수 )
(1 일 2 회 100mg 캡슐 1 개 반 복용. 아침 식사 전과 점심 전에 복용하십시오 .
다른 방법  –  하루 세 번 100mg을 복용하십시오. 합계 – 300mg)

B 군 비타민  티아민  은 말초 신경 병증 에 대한 보호 효과가있는 것으로 보입니다  . 이 식품 보충제는 DCA 유발 신경 병증  뿐만 아니라 당뇨병 및 만성 알코올 남용으로 인한 기타 신경 병증에도 사용할 수 있습니다  . ( 참고 ) 벤포  티아민 은 일반 티아민 형태 보다 5 배 이상 더 잘 흡수 될 수 있으므로 

사용을 권장  합니다 .

또한 최신 연구에 따르면 비타민 B1은 악성 세포에 항 증식 효과가있을 수 있습니다. ( 참조 )

알파-리포산. ( 필수 )
(300mg R + / S- 캡슐 / 정제  1 일 3 회 복용 또는 150mg R + 캡슐 / 정제 1 일 3 회 복용. 아침 식사 전, 점심 식사 전, 저녁 식사 전 섭취 총량 – 900mg (R + / S-) 또는 450mg (R +))

α- 리포산은 강력한 항산화 제로서 신경 병증과 관련된 증상을 예방하고 조절하는 데 도움이됩니다. 이 보충제는 불안, 기억력 문제를 낮출뿐만 아니라 따끔 거림, 작열감, 고통스러운 감각 및 무감각과 같은 말초 신경병 증상을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다. ( 참고 )

R-form α-Lipoic acid를 복용하는 경우 더 적은 용량을 사용할 수 있습니다.
Racemate α-Lipoic acid ( R 및 L 형태의 혼합 인 경우)), 일일 목표를 달성하기 위해 두 배 더 많은 양을 복용해야합니다.

! 화학 요법이나 방사선 요법을 받고 있다면 α- 리포산을 복용하지 마십시오.

α- 리포산은 항산화 효과가 강하여 화학 요법의 효과를 방해 할 수 있습니다. 이러한 이유로, 우리는 화학 요법 전 이틀 전, 치료 중 및 화학 요법 후 1 주일 후에이 보충제를 사용하지 않는 것이 좋습니다. ( 참고 )

α- 리포산은 또한 방사선 요법의 효과를 감소시킬 수 있습니다. 이것이 시술 전, 중, 2 주 후에는 복용을 피하는 것이 좋습니다.

아세틸 L- 카르니틴. ( 권장 )
(600mg 캡슐 / 정 1 일 3 회 섭취. 아침 식사 전, 점심 식사 전, 저녁 식사 전에 섭취하십시오. 총량 – 1800mg)

대부분의 과학 연구에서는 카르니틴이 말초 신경 병증을 낮추는 데 효과적인 도움이 될 수 있다고 주장합니다. Acetyl L-Carnitine은 장기간 사용해도 부작용이 없으며 건강 위험이 없기 때문에 매력적인 옵션입니다. ( Ref1. ),  ( Ref2. ),  ( Ref3. )

α-Lipoic acid와 Acetyl L-Carnitine은 모두 신경 병증 예방에 시너지 효과가있는 것으로 보입니다.

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드물게 나트륨 디클로로 아세테이트 투여는 속쓰림이나 메스꺼움을 유발할 수 있습니다. 이 경우 위장이 자극을받지 않도록 음식을 조금 먹고 수분을 섭취 한 후 DCA를 복용하십시오.

그래도 문제가 해결되지 않으면 위산 분비를 낮추는 프로톤 펌프 억제제 인 약물을 복용해야합니다  .
큰 차이가 없다는 사실을 전제로 모든 유형의 PPI가 허용됩니다.

판토 프라 졸.
(하루에 40mg 1 정을 동시에 복용하십시오. 식사 및 DCA 최소 30 분 전에 복용하십시오.)

편의상 Pantoprazole은 다른 약물과의 상호 작용이 좋지 않은 것 같으므로 사용하는 것이 좋습니다.

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중등도의 부작용을 경험하기 시작했거나 더 강력한 형태의 말초 다발 신경 병증이 발생하면 부작용이 허용되거나 완전히 사라질 때까지 DCA 복용을 중단하십시오.

모든 나트륨 디클로로 아세테이트 부작용은 되돌릴 수 있습니다.

DCA 복용을 중단하면 대부분의 부작용이 며칠 안에 사라집니다. 말초 신경 병증은 완전히 해결되기까지 최대 1 주일 또는 드물게는 2 주가 소요될 수 있습니다. ( 참조 )

또한 기회가있는 경우 정기적으로 혈액 검사를 수행하고 혈청에서 종양 표지자 수준을 확인하는 것이 좋습니다.

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디클로로 아세테이트 (DCA)와 아테 수 네이트 (ART)를 병용 투여 

52 세 남성 환자는 다형성 교 모세포종 (GBM)에 대한 테모 졸로 미드로 표준 방사선 화학 요법으로 치료를 받았습니다. 

그의 임상 상태가 악화 된 후, 추가 종양 특이적인 치료는 성공할 것 같지 않았으며 환자는 디클로로 아세테이트 (DCA)와 아테 수 네이트 (ART)를 병용 투여 한 대체 의사의 도움을 구했습니다. 

며칠 후 환자는 간 손상과 골수 독성 (백혈구 감소증, 혈소판 감소증)의 임상 및 실험실 징후를 보였습니다. 증상 치료시 실험실 매개 변수가 성공적으로 복원 되었음에도 불구하고 환자는 주입 10 일 후에 사망했습니다. 

 

DCA는 잘 문서화 된 간독성 위험이있는 반면 ART는 간독성과 관련하여 안전한 것으로 간주 될 수 있습니다. 골수 독성은 ART 적용시 망상 적혈구 수 감소 및 적혈구 생성 장애로 나타날 수 있습니다. 두 약물을 동시에 사용하면 간 손상과 골수 독성이 발생했다고 추측 할 수 있습니다. 임상 시험 이외의 DCA / ART 병용 요법의 자비로운 사용은 GBM 치료에 권장 될 수 없습니다.

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2016.00204/full

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5067498/

Long-term stabilization of stage 4 colon cancer using sodium dichloroacetate therapy

소개

DCA는 심장, 폐, 신장 또는 골수 독성이 없는 안전한 약물로 밝혀졌습니다[ 4]. 

가장 심각한 일반적인 부작용은 가역적인 말초 신경병증으로 구성됩니다[ 6 ]. 

섬망이 보고되었으며 DCA를 중단한 후 가역적입니다[ 7 ]. 

증상이 없고 가역적인 간 효소 상승이 소수의 환자에서 보고되었습니다[ 3 ]. 

 

Bonnet et al[ 1 ] 의 초기 2007년 논문에서는 DCA가 미토콘드리아 막 전위를 감소시켜 암세포에서 선택적 세포자멸사를 유발한다고 보고했습니다. 

확인된 메커니즘은 호기성 해당과정(Warburg 효과)의 억제와 미토콘드리아 칼륨 이온 채널의 활성화였습니다[ 1 ]. 

DCA에 대한 추가 조사는 결장[ 12 ], 전립선[ 13 ], 난소[ 14 ], 신경모세포종[ 15 ], 폐 유암종[ 16 ], 자궁경부[ 17 ], 자궁내막[ 18 ]을 포함한 여러 암 유형에서 항암 활성을 확인했습니다 . 

담관암[ 19 ], 육종[ 20] 및 T 세포 림프종[ 21 ]. 

DCA의 다른 항종양 작용도 제안되었습니다. 

여기에는

혈관신생 차단[ 22 ],

HIF1-α[ 23 ] 발현의 변화,

pH 조절제regulators인 V-ATPase 및 MCT1의 변경,

기타 세포 생존 조절제인survival regulators PUMA, GLUT1, Bcl2 및 p53 가 포함됩니다 . 

그러나 세포독성 활성에 대한 탐구에서 많은 시험관 내 보고서는 임상적으로 달성될 것 같지 않은 농도의 DCA를 사용합니다[ 25 ]. 

일부 연구에서는 제한된 농도를 사용했으며 DCA가 세포독성보다는 세포증식억제제임을 발견했지만 다른 약제와 함께 세포자멸사를 향상시킬 수 있습니다[ 26 - 28 ]. 

생체 내 성공 보고서 에서유방암의 DCA 치료인 Sun et al[ 26 ]은 DCA가 세포사멸을 증가시키지 않으면서 증식을 억제하는 세포증식억제제임을 발견했습니다. 

DCA는 유방암 의 고도 전이성 생체내 모델 에서 쥐의 폐에 있는 전이성 부담을 상당히 줄일 수 있었습니다 . 이는 항혈관신생 요법과 유사한 암 안정화제로서의 DCA의 새로운 역할을 시사합니다. 

 

2007년 초 Khan은 예후가 좋지 않거나 승인된 암 치료법에 반응하지 않는 암 환자를 치료하기 위해 DCA의 임상 사용을 시작했습니다. 

자연 요법 의사(Andrews)와 협력하여 용량 제한 신경학적 독성을 해결하기 위해 천연 약물 프로토콜이 개발되었습니다. 

개발된 경구 DCA 요법에는 신경병증 예방의 주요 목적을 위해 세 가지 천연 약물 아세틸 L-카르니틴[ 29 - 31 ], R-알파 리포산[ 32 - 34 ] 및 벤포티아민[ 35 - 37]이 포함되었습니다.,

진행성 질환을 앓고 있는 300명 이상의 암 환자로부터 수집된 관찰 데이터에 따르면 케이스의 60%-70%에서 DCA 요법의 측정 가능한 이점 measurable benefits이 나타났습니다. 

천연 신경보호제를 포함하는 경우의 신경병증 위험은 2주 온/1주 중단 주기에서 1일 20-25mg/kg 투여 시 대략 20%였습니다. 

가역적 간 효소 상승은 이 환자 그룹에서 약 2%에서 나타났습니다( www.medicorcancer.com에 온라인으로 게시된 임상 관찰 데이터 ).

 

사례 보고

57세 여성이 전이성 대장암 치료를 위해 2012년 3월 저자의 진료소(Khan)를 방문하였다. 

환자는 원래 2010년 중반에 직장암 진단을 받았습니다.

당시 전산화단층촬영(CT) 검사에서는 직경 3cm 이하의 다발성 간 전이가 있는 4기 질환, 작은 폐 전이 가능성, 쉽게 측정할 수 없는 환상 직장암(암의 경계가 주변부와 구별하기 어려웠음)으로 나타났다.CT 스캔의 조직).

환자는 폐쇄를 우회하기 위해 루프 회장루 시술을 받았고, 직장 종양은 절제되지 않았습니다. 

수술 후 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린 및 베바시주맙(FOLFIRI + 베바시주맙)으로 구성된 화학요법이 뒤따랐습니다. 

초기에 환자는 간 전이 감소, 원발성 직장 병변 감소, 혈액 암배아 항원(CEA) 표지자가 화학 요법 전 260.9ng/mL에서 DCA 요법 시작 직전 3.5ng/mL로 감소하여 화학 요법에 반응했습니다. . 

화학 요법에 대한 반응은 안정되기 시작했습니다. 

환자가 저자의 진료소에 내원했을 때 화학 요법은 최소한의 질병 감소를 일으키고 본질적으로 안정성을 유지하고 있었습니다. 

 

약물에는 설명된 대로 진행 중인 화학 요법, 과산화수소 관장, 경구 비타민 C, 간헐적인 경구 비타민 D, 하루 2회 서방형 하이드로모르폰 32mg, "돌발적인" 통증에 필요한 경우 속효성 하이드로모르폰 2-4mg이 포함됩니다. 알레르기는 없었습니다. 

 

화학 요법은 여전히 ​​효과적이었고 환자는 심각한 부작용을 경험하지 않았기 때문에 초기 접근은 환자의 기존 요법을 대체하는 것이 아니라 지원하는 것이었습니다. 

자연 요법 의사(Andrews)와 협력하여 통합 계획을 세웠습니다. 

이 계획은 1일 10000 국제 단위의 고용량 경구 비타민 D 추가,

매주 경구 비타민 C를 비타민 C 50g 정맥 주사( IV )로 변경,

디클로로아세테이트 나트륨(DCA) 3000mg iv 추가로 구성되었습니다 . (49 mg/kg) 매주 (제조업체: Tokyo Chemical Industry, 미국). 

DCA 부작용의 위험을 줄이기 위해 3가지 천연 보충제가 처방되었습니다.

알파 리포산(라세미) 500mg iv. 각 DCA 용량과 함께

경구 R-알파 리포산 150mg 1일 3회,

경구 아세틸 L-카르니틴 500mg 1일 3회,

경구 벤포티아민 80mg 1일 2회. 

잠재적인 간섭이나 약물 상호작용을 피하기 위해 화학요법 주입(화학요법과 최소 2일 간격) 전후에 주입이 계획되었습니다. 

리포산은 강력한 항산화제이고 화학요법의 효능을 감소시킬 가능성이 있기 때문에 화학요법 당일 또는 화학요법 전후 1일 이내에 투여하지 않았습니다. 

통합 요법은 2012년 3월에 시작되었습니다.

부작용이 나타나지 않았으므로 DCA를 4000mg iv 로 증량했습니다 . (66 mg/kg)

매주. 더 높은 DCA 용량에서 관찰된 유일한 부작용은 경미한 주입 후 진정이었습니다.

경구 메트포르민을 추가하여 암을 화학 요법에 민감하게 만드는 데 도움을 주었으며, 1일 1회 500mg에서 시작하여 1일 3회 최대 500mg으로 적정했습니다[ 39 ]. 

프레가발린은 신경병성 천골 통증 조절을 돕기 위해 추가되었습니다(매일 50mg로 시작하여 하루에 3번 50mg까지 적정). 

화학요법 부작용으로는 메스꺼움과 구토(메트포르민 시작 전)가 있었고, 환자가 몸이 좋지 않은 날에는 환자가 탈수될 경우 잠재적인 독성을 방지하기 위해 메트포르민을 건너 뛰었습니다.

 

설명된 대로 4개월의 통합 요법 후에 새로운 CT 스캔이 수행되었습니다(그림 ​(그림 1),1), "안정적이고 변화가 없음"으로 보고되었지만 측정값이 제공되지 않았습니다.

 

2012년 9월까지 피로, 메스꺼움 및 구토를 포함한 화학 요법 부작용이 증가하는 것으로 나타났습니다. 

새로운 CT 스캔은 모든 간 병변이 "작거나 더 이상 확인되지 않음"으로 밝혀졌습니다. 그러나 가장 큰 종양 감소는 2mm에 불과했습니다(간 분절 4a의 2.5cm 마커 병변이 2.3cm로 감소). 새로운 병변이 확인되지 않았습니다.

CT 스캔을 검토한 후 환자는 모든 화학요법과 베바시주맙 및 메트포르민을 중단하기로 결정했습니다. 

DCA i.v. 계속하고 용량을 4500 mg i.v.로 증량(1주간격)했습니다.

메스꺼움과 구토가 해결되었습니다. 통증은 통제하에 있었습니다. 

 

3개월 후에 새로운 CT 스캔이 얻어졌으며, 이는 협착 및 근위 대변 부하(변화 없음) 및 "간 전이, 유의미한 변화 없음"이 있는 잔류 직장 종양을 보여주었습니다. 

환자는 손가락과 발가락의 경미한 저림을 보고했습니다. 

무증상 간 효소 상승이 추가로 증가했습니다.

이 두 가지 모두 DCA 부작용으로 진단되었습니다. 

이 시점까지 치료하는 동안 CEA는 약간의 변동을 보였으나 전반적으로 안정적인 것으로 간주되었습니다.

 

DCA 부작용을 해소하기 위해 DCA 요법을 3개월 동안 중단했습니다. 

이 기간 동안에는 자연 요법만 제공되었습니다(Andrews가 처방). 

아세틸 L-카르니틴, 벤포티아민 및 알파 리포산은 DCA 신경병증의 회복을 가속화하기 위해 계속되었습니다. 

경구용 커큐민과 호노키올(목련나무 추출물)은 암 조절을 유지하기 위해 추가되었습니다[ 41 ]. 

DCA가 중단된 기간 동안 CEA는 4.1에서 5.1ng/mL로 증가했습니다(그림​(그림 2).2). 

경미한 DCA 신경병증이 해결되었고 간 효소가 개선되기 시작했습니다.

 

2013년 3월까지 수액치료 비용에 대한 우려로 경구용 DCA 치료를 시작하기로 결정하였다. 

경구 DCA는 1일 2회 500mg(8.2mg/kg)의 용량으로 시작되었고,

경구 아세틸 L-카르니틴, 벤포티아민 및 R-알파 리포산으로 구성된 신경 보호 보충제가 계속되었습니다. 

보충제는 지속적으로 제공되었으며 DCA는 2주 켜기/1주 끄기 주기로 제공되었습니다.

 

2013년 12월에는 간편성, 통증 조절 개선 및 비용 절감을 위해 진통제를 하루 3회 하이드로모르폰에서 메타돈 10mg으로 전환했습니다.

환자는 3~6개월마다 정기적인 CT 스캔으로 이 요법을 계속했습니다.

DCA를 500mg까지 1일 3회 증량하려는 시도가 있었으나, 이는 유의한 무증상 간 효소 상승 및 신경병증의 증가를 초래하였다. 그 결과, 짧은 치료 중단 후 DCA 용량 500mg 1일 2회가 재개되었습니다.

지속적인 CT 스캔에서 안정적인 질병이 계속 나타났습니다(그림 ​(그림 3),3), 새로운 병변이 나타나지 않습니다. 

전체 CEA는 DCA 치료 시작부터 유의하게 변화하지 않았습니다(DCA 치료 시작 시 CEA 3.5에서 거의 4년 치료 후 CEA 3.7로). 

일반 혈액 패널도 3년차에 호의적이었습니다.

 

요약하면, 환자는 약 18개월 동안 기존 화학 요법을 받은 후 약 6개월 동안 동시 화학 요법과 함께 정맥 DCA 요법을 받은 후 거의 4년 동안 동시 기존 암 요법 없이 정맥 및 경구 DCA 요법을 받았습니다. 

경구용 DCA로 치료하는 동안 환자는 CT 스캔에서 안정병을, CEA 종양표지자 측정에서 안정병을 경험했습니다.

 

논의

진행성 대장암 4기 환자에서 DCA 요법을 시행한 이 증례는 임상적, 생화학적, 방사선학적 기준에 따라 장기간 안정한 질환을 보였다. 

다른 활성 화학요법 없이 DCA를 받는 동안 안정 기간은 현재 46개월(거의 4년)이며

DCA가 효과적이었다는 결론을 내릴 수는 없지만 진행 중인 화학요법이 없는 이 기간 동안의 생존은 상대적으로 낮은 확률입니다.

결장직장 및 기타 암세포에 대한 DCA의 세포독성보다는 세포증식억제 효과가 보고되었으며 이 임상 결과를 뒷받침합니다. 

현재까지 환자는 임상적으로 양호하며 DCA 요법을 계속 받고 있습니다.

안정적인 질병의 유지와 더불어, 이 증례는 암 환자에 대한 공개된 임상 시험에서 현재 보고된 것보다 훨씬 더 오랜 기간 동안 암 환자에서 경구 DCA의 내약성을 입증합니다. 

 

Chu et al[ 11 ]은 신경보호 보조제 없이 지속적인 경구 DCA로 6.25 또는 12.5 mg/kg BID로 중앙값 2개월 동안 치료받은 24명의 환자에 대해 보고했습니다. 

그들은 권장되는 2상 용량이 6.25mg/kg BID(1일 12.5mg/kg)이며 신경병증에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하다고 결론지었습니다. 

 

던바 외[ 9]은 대부분의 환자에게 시작 용량으로 5mg/kg BID를 권장했으며, 이들의 시험에서는 신경 보호 보조제 없이 4, 8 또는 12.5mg/kg BID를 연속적으로(DCA 34일의 중앙값 시간) 투여했습니다. 

이 보고서의 환자는 500mg BID, 즉 8.2mg/kg BID, 2주 온/1주 휴약에 해당하지만 이 용량을 하루에 세 번(하루 총 25mg/kg) 견딜 수 없었습니다. 

 

제시된 사례는 DCA가 암 치료제로서 큰 가능성을 갖고 있음을 나타냅니다. 

환자는 가벼운 부작용과 혈액학적, 심장, 폐 또는 신장 독성 없이 그녀의 치료로부터 상당한 이점을 얻었습니다. 

일부 간 독성이 관찰되었습니다(표​(표2),2),

DCA 치료 중단 후 용량 조절로 쉽게 관리되었습니다. 

경미한 가역성 말초 신경독성이 보고되었습니다. 

DCA(아세틸 L-카르니틴, 알파리포산, 벤포티아민)와 결합한 자연 요법은 환자의 부작용 감소에 도움이 되었지만 암 치료제로서의 기능은 알려지지 않았습니다.

 

기존 출판물과 결합된 우리의 임상 경험을 바탕으로, 오프 라벨 DCA 요법은 사용 가능한 기존 치료법이 제한된 환자가 치료의 위험과 이점을 이해하고 수용하면 선택할 수 있는 옵션입니다. 

이 증례 보고는 병이 진행된 병기에서도 DCA는 쇠약하게 하는 부작용이 빈번하거나 생리적 기능이 손상되는 화학요법과 비교하여 환자의 삶의 질에 영향을 미치지 않고 수명을 연장할 가능성이 있음을 보여줍니다.