외인성 케톤 투여

 

 

https://www.hindawi.com/journals/jnme/2018/7195760/

Potential Synergies of β-Hydroxybutyrate and Butyrate on the Modulation of Metabolism, Inflammation, Cognition, and General Hea

<Potential Synergies of β-Hydroxybutyrate and Butyrate>

4. 외인성 케톤 투여

 

내인성 케톤 생성은 장기간의 기아에 대한 회복력을 허용하는 정상적이고 건강한 생존 메커니즘입니다. 

그러나 ATP 기질로 작용하는 것 외에도 이러한 케톤은 세포 신호 전달 및 행동을 조절하는 리간드로도 작용합니다[ 27]. 

그럼에도 불구하고 이러한 이점은 개인의 케토제닉 식단 순응도 수준으로 제한되며 순응도는 특히 어린이의 경우 좋지 않습니다. 

외인성 케톤 또는 케톤체를 보충하는 것은 도움이 되는 약리학에 동시에 기여하는 규정 준수 문제에 대한 해답이 될 수 있습니다. 

경구 경로를 통한 케톤 또는 프로케톤(BHB)의 외인성 보충은 가능성을 보여주고 있으며 1975년부터 오늘날 성공적으로 사용되고 있습니다.

BHB는 아세토아세테이트와 같은 다른 케톤체로 쉽게 앞뒤로 전환할 수 있고 아세톤으로 하류에서 전환할 수 있습니다. 

아세톤과 아세토아세테이트는 혈청 케톤 부하를 포함하는 생물학적 케톤입니다[ 70 ].

 

치료로서의 케톤 생성 식이 요법은 특별한 헌신과 희생이 필요하고 사용자가 에너지 기질 전환 동안 불쾌한 상태를 견뎌야 하기 때문에 문제가 됩니다. 

어떤 사람들에게는 케톤증의 달성이 대사, 유전, 환경, 사회, 문화 및 생활 방식 요인이 결합된 다른 사람들보다 더 어렵습니다. 

외인성 케톤 공급원을 사용한 급성 보충은 신호 리간드 역할을 추가로 제공하는 혈청 케톤 공급원을 제공하면서 이러한 대사 전환과 관련된 에너지 결핍을 상쇄하는 가교 에너지 기질의 역할을 할 수 있습니다. 

그러나 신호로 인해 식이 요법과 무관한 역할을 할 수도 있습니다.

 

연구 및 현재 상업적 보완 프로그램에 사용되는 고용량은 불필요한 것으로 간주될 수 있습니다. 

소비자들은 β 산화 및 BHB 생성을 위한 기질 역할을 하는 중쇄 트리글리세리드(MCT) 함유물과 함께 1회 제공량당 최대 10g의 BHB를 사용하고 있습니다. 

구강 MCT 부하는 많은 사용자에서 설사를 포함한 위장 장애와 관련이 있는 것으로 악명이 높습니다

또한, 이러한 일반적인 BHB 보충제는 1회 제공량당 1300mg 나트륨에 도달할 수 있는 나트륨 부하를 수반합니다. 

이러한 극도로 높은 치료 용량은 의료 전문가가 용량 관련 정도의 모니터링과 함께 투여해야 합니다.

 

5. 외인성 케톤의 이점

외인성 케톤 및 BHB와 같은 케톤체에 대한 치료 적용은 여러 질병 모델에서 장점이 있습니다. 

케톤 보충(BHB)에 대한 생체 내 연구는 다른 식이 포함과 무관하게 종양 성장을 감소시키고 피험자 생존을 연장했습니다. 

 

알츠하이머병(AD)과 같은 뇌 대사저하 질환을 치료하는 과정에서 매일 10-20g의 외인성 케톤 보충제를 나누어 복용하면 성공합니다[ 80 ].

 

케톤은 흡수를 위해 인슐린에 의존하지 않고 뉴런의 미토콘드리아에서 효율적으로 사용할 수 있기 때문에 케톤의 보급은 이러한 병든 뇌의 에너지 부족을 극복하는 데 도움이 될 수 있습니다 [ 85]. 

뇌에 대체 기질을 제공하기 위해 혈청 수준이 크게 상승할 필요는 없으며, 이는 치료에 필요한 외인성 용량을 최소화하는 것과 같이 잠재적 위험을 최소화하는 요인이 될 수 있습니다. 

전신 혈장 케톤이 일반적인 기준선(0.2mM)을 약간 초과하여 증가하는 고케톤혈증은 뇌 케톤 상태를 개선하고 결과적으로 포도당에 대한 대체 에너지 기질을 뉴런에 제공하는 것으로 나타났습니다[ 80 ].

 

증가된 혈청 케톤은 더 건강한 미토콘드리아 활성을 지원하고 세포자멸사 단백질을 억제함으로써 퇴행성 신경 질환에서 세포자멸사를 약화시키는 것으로 나타났습니다[ 65 ]. 

독성, 부상 또는 허혈로 인한 신경 변성은 산화 스트레스를 유발합니다. 뮤린 모델에서 외인성 케톤 투여는 활성 산소 종의 생성을 안전하게 억제합니다 [ 86 ]. 

 

다양한 케톤 공급원은 우리의 식품 공급에 자연적으로 존재합니다. 

유제품에는 10~631M 범위의 수준이 포함되어  있어 유제품을 β- 하이드록시부티레이트 의 천연 공급원으로 만듭니다 [ 92 , 93 ]. 

미국 FDA는 다양한 형태의 β- 하이드록시부티레이트를 "일반적으로 안전한 것으로 인정(GRAS)"으로 분류합니다. 

외인성 케톤(또는 케톤체)은 안전하지만 너무 많은 양은?

 

인간 피험자는 투여 1시간 후 혈청 BHB 수준을 나타내기 위해 식사를 동반하거나 동반하지 않고 케톤 에스테르 395mg/kg으로 외인성 케톤 공급을 테스트했습니다. 

혈청 BHB는 FED 대 EMPTY(2.1mM ± 0.2mM 대 3.1mM ± 0.1Mm) 위 투여에서 더 낮았습니다. 

이러한 극단적인 복용량은 80kg(176lb)인 사람의 경우 케톤 에스테르 31.6g으로 전환되며 내약성이 좋습니다 [ 94 ]. 

 

또 다른 인체 실험에서는 ( R )-3-hydroxybutyl ( R) -3- 히드 록시 부티레이트, BHB 분자의 모노 에스테르, 714 mg / kg에서 정량화. 

이 복용량은 80kg(176lb) 사람의 경우 57.1g 케톤 에스테르로 전환됩니다. 

최대 혈장 케톤은 2시간 이내에 달성되었습니다(3.30mM BHB 및 1.19mM 아세토아세테이트). 이 고용량을 5일 동안 하루에 세 번 투여했는데 역시 내약성이 있었다[ 95 ]. 

 

일반적인 8시간 단식은 0.5mM 혈청 케톤을 생성할 수 있습니다[ 95 ]. 7일의 금식 기간 내에 총 혈액 케톤 수치는 5-7mM에 도달할 수 있습니다[ 25 , 95 ]. 

 

경구 나트륨 D,L- β- 하이드록시부티레이트(1일 체중 kg당 1000mg)는 아실-CoA 탈수소효소 결핍으로 인한 심근병증 및 백혈이영양증이 있는 2세 미만의 어린이에게 투여되었습니다. 

치료 시작 1주일 만에 완전한 마비에서 걷기, 개선된 뇌 MRI를 포함하여 2년 후 신경 기능이 회복되는 개선이 나타났습니다. 

동일한 치료에 반응하지 않는 동일한 상태의 추가 아동 2명이 동일한 치료로 점진적인 개선을 보였습니다[ 97 ]. 영아 고인슐린혈증 저혈당증에서 6개월 아기 2명을 치료하고 5개월과 7개월 동안 모니터링했습니다. 

각각 4g 및 8g 용량이 투여되었고 잘 견디 었습니다 [ 60]. 이와 같은 극도의 치료적 투여에는 의학적 모니터링이 필요하다는 점에 유의해야 합니다.

7. 부티레이트의 건강상의 이점

부티레이트는 심혈관 건강에 상당한 예방 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[ 110 , 111 ]. 

대조군과 비교하여 혈청 트리글리세리드를 50%만큼 감소시킵니다[ 112 ]. 내인성 콜레스테롤 생산 감소[ 112 ]. 

부티레이트와 아세테이트는 식이로 인한 비만을 예방하는 것으로 보고되었습니다[ 107 , 113 ]. 

부티레이트 투여는 식욕과 음식 부분 조절을 개선하는 것으로 나타났습니다 [ 114 ].

 

연구에 따르면 부티레이트는 장관 상피 세포의 핵심 연료이며 장내벽 무결성을 향상시킬 수 있습니다

 

BHB와 유사하게 부티레이트는 히스톤 데아세틸라제(HDAC)의 억제제로서 산화적 스트레스 저항성을 코딩하는 유전자의 유전적 전사의 전체적인 변화를 유도합니다[ 116 ]. 

HDAC 변조는 또한 장기 기억을 인식하는 것과 관련이 있습니다[ 117 ]. 

유전자 전사의 이러한 조절은 또한 긴장되거나 극단적인 대사 조건(및 환경 독소)과 관련된 자유 라디칼 손상으로부터 보호를 향상시킵니다. 

 

Butyrate는 개선된 장기적 염증 조절을 위한 대책으로 NF-kB를 억제하고 I-kB 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다[ 119 ]. 

경구용 나트륨 부티레이트는 실험적으로 유발된 대장염을 약화시킵니다[ 120 ]. 

경구 부티레이트를 발휘하는 NF-kB의 IL-1과의 하향 조절을 통해 크론 병 환자에서의 항 염증 효과 관해 투여 β [ 121 ]. 

내강 내 부티레이트는 위장관 내벽의 건강을 직접적으로 지원하는 것으로 나타났습니다,

 

장 세포 증식에 ​​영양 효과를 나타내고 융모 상태를 개선하기 위해 [ 122 ]. 또한, 부티레이트는 장 조절 T 세포의 강력한 프로모터인 것으로 나타났습니다[ 123] 점막 내막에서 더 나은 염증 조절을 촉진하는 또 다른 면역 조절 기전과 암 억제 기전을 확립했습니다 [ 124 ].

 

부티레이트는 혈청, 간 및 지방세포에서 FGF21을 유도하여 지방산 β- 산화와 간 케톤 생성 을 자극합니다 [ 135 , 136 ]. 

.이것은 케톤 생성 목표에 대한 활성을 직접적으로 상승시키는 부티레이트 약리학의 핵심 기능입니다. 

이는 케토시스가 더 낮은 경구 BHB 투여량에 대한 추가 활성에 기여하도록 유도하는 신호 역할을 합니다. 

부티레이트 자체는 β- 산화 를 겪을 직접적인 기질 역할도 할 수 있습니다[ 137 ].

 

 

부티레이트는 또한 Nrf2를 활성화하는 것으로 나타났습니다