?폴리다틴(Polydatin), DHEA?--PPP, G6PD

https://www.medsci.org/v15p0944.htm

Polydatin, Natural Precursor of Resveratrol, Promotes Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem Cells

레스베라트롤은 생체이용률이 낮고 대사가 빠르기 때문에 임상적용이 제한적이며, 천연 글리코실화 전구체인 폴리다틴(Polydatin)은 신선한 과일과 채소에서 더 나은 대사 안정성과 풍부한 풍부함을 보여줍니다.

 

Res의 천연 전구체인 과일과 식물에 존재하는 글루코사이드 Polydatin(Pol)은 같은 용량으로 경구 투여한 후 혈청 농도가 3-4배 더 높았기 때문에 Res보다 더 나은 경구 흡수 및 대사 안정성을 나타냈습니다

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Polydatin, a natural precursor of resveratrol, induces cell cycle arrest and differentiation of human colorectal Caco-2 cell

인간 결장 선암종 세포는 활성산소 종을 증가시켜 죽음을 유도하는 안트라사이클린과 같은 화학요법제에 내성이 있습니다. 

많은 연구가 심혈관 질환, 노화 및 암에 대한 항산화제로서 레스베라트롤의 화학 예방 사용에 중점을 두었습니다. 

레스베라트롤의 세포독성 작용은 산화촉진 특성 때문이었습니다. 

이 연구에서 우리는 Resveratrol(trans-3,5,49-trihydroxystilbene)과 천연 전구체인 Polydatin(resveratrol-3-Ob-mono-D-glucoside, 레스베라트롤의 배당체 형태) 조합이 협력 관계를 가질 수 있는지 조사합니다. 

결과

폴리다틴과 레스베라트롤에 동시 노출은 단일 화합물 치료와 비교하여 상승적인 항증식 효과를 생성했습니다. 

우리는 폴리다틴 단독 또는 3:1 몰 비율의 레스베라트롤과 함께 산화 스트레스, 세포 주기, 분화 및 세포 사멸을 상승적으로 조절한다는 것을 입증했습니다. 

주목할 만한 가치가 있는 폴리다틴 처리는 핵 국소화를 유도하고 열 충격 단백질 27 및 세포 내에서 재분배되는 비멘틴의 발현을 감소시켰습니다.

결론

형태학적 및 생화학적 결과로부터 우리는 폴리다틴이 증식적 형태에서 세포 특이적 분화된 구조로의 전환을 유도하고 세포자멸사 유도에 의해 인간 CaCo-2 세포 사멸을 유발한다는 증거를 얻었다. 

우리의 데이터는 인간 결장암에 대한 복합 화학 요법에서 폴리다틴의 잠재적 사용을 시사합니다.

소개

CRC 세포와 같은 선암종 세포는 방사선 또는 전신, 면역 및 화학요법제에 의해 유발된 손상에 대해 현저하게 내성이 있습니다. 

결과적으로 종양은 치료가 어렵고 정상 세포에 악영향을 미칠 수 있는 조건에서도 빠르게 증식하는 경우가 많습니다. 

그것의 생존 이점의 기초가 되는 메커니즘은 부분적으로 스트레스 단백질의 높은 내인성 발현과 관련될 수 있습니다. 정상 세포와 달리 유도성 열 충격 단백질(HSP)의 기본 수준은 종양 세포에서 흔히 더 높습니다

파이토케미컬은 암 관리를 위한 가장 유망한 화학 예방 및 치료 옵션 중 하나입니다. 

이상적인 특성 또는 화학 예방/치료제는 세포 사멸 유도를 통한 비정상적인 신호 전달 경로의 특정 조절입니다[ 6 ]. 

레스베라트롤(트랜스-3,5,49-트리하이드록시스틸벤)과 천연 전구체인 폴리다틴(레스베라트롤-3-Ob-모노-D-글루코사이드 제품 원산지: 폴리고눔 쿠스피다툼의 뿌리)은 파이토알렉신으로, 정자 식물이 발아 중심을 보호하기 위해 생성하는 분자입니다.

레스베라트롤은 배양된 내피 세포에서 NO 생산을 빠르게 증가시킬 수 있다고 보고했습니다. 

 

인간 결장 선암종 CaCo-2 세포에서 폴리다틴과 레스베라트롤 단독 또는 조합의 항산화 및 항증식 효과. 이 세포주는 산화 스트레스에 의해 죽음을 유도하는 화학요법제 치료에 특별히 민감하지 않습니다. 

논의

현재 연구에서 우리는 폴리다틴이 단독으로 또는 레스베라트롤과 함께 성장하고 분화된 Caco-2 세포주 모두에 협력적 항종양 효과를 유도한다는 것을 보여주었습니다. 

세부적으로, 세포 성장 분석은 성장하는 Caco-2 세포에서 폴리다틴 단독이 레스베라트롤(IC50 = 156μM)보다 더 강한 세포독성(IC50 = 72μM)을 갖는 것으로 나타났습니다. 

상승적 항증식 효과는 중앙값 효과 분석 및 CI 계산에 의해 나타난 바와 같이 폴리/res 몰비가 3:1인 경우에만 도달되었으며, 1 및 0.25 몰비에서의 조합은 길항적이었습니다. 

분화된 Caco-2 세포에서 IC50은 각각 Pol 및 Res의 192 및 373 μM에서 도달되었으며, 성장 분석은 모든 pol/res 몰비 조합이 매우 상승적임을 분명히 보여주었습니다.

 

지질에 대한 AO로 작용하는 Res는 종종 DNA 또는 단백질에 산화 촉진 효과가 있습니다. 

산화촉진제 Res 활성의 효과는 세포 주기 정지 또는 세포자멸사로 이어질 수 있습니다. 

우리의 실험 조건에서 Res(100μM)는 세포 주기 정지 및 세포 사멸과 병행하지 않는 미토콘드리아 과산화물 음이온의 증가에 의해 입증된 바와 같이 산화촉진 특성을 이끌어냅니다. 

반면에 Pol은 24ha 후에 유도된 240μM에서 특히 Caco-2 세포 성장에서 상당한 미토콘드리아 과산화물 음이온 감소를 유도했으며 이 효과는 Res와 조합하여 약화되었습니다.

우리의 발견은 폴리다틴에 의해 유발된 성장하는 Caco-2 세포에서 세포 생존력의 감소가 세포 구조적 변화와 관련이 있음을 시사합니다.

 

이러한 모든 발견은 폴리다틴이 레스베라트롤과 다른 작용 기전을 통해 세포독성 활성을 발휘한다는 것을 보여줍니다. 

더욱이, 폴리다틴에 의해 유도된 세포 사멸의 원인은 세포막과 미토콘드리아 수준에서 기원하는 세포자멸 과정에 대한 공통 이펙터 경로로 작용하는 caspase-3 시스테인 프로테아제의 활성화에 의해 제안된 바와 같이 세포자멸사라고 가정하는 것이 합리적입니다.47 ]. 

 

p21의 pol 매개 과발현의 기초가 되는 메커니즘을 설명하기 위해 우리는 다른 세포주에서 p21의 중요한 조절자인 ERK의 활성화를 테스트했습니다[ 47]. 

성장하는 Caco-2 세포주에서 폴리다틴과 레스베라트롤은 ERK1/2 인산화를 유의하게 증가시키고 카스파제-3 활성화된 세포자멸사를 유도했습니다. 

24시간 처리 후 최대 강도에 도달한 이러한 효과는 세포 수의 동시 감소와 병행되었습니다. 

이 두 화합물에 의해 유발된 세포 생존율의 감소는 세포 구조적 변화와 관련이 있으며, 아마도 세포골격 재배열로 인해 발생할 수 있으며, 이는 세포 생존 신호의 손실을 초래할 수 있습니다. 

이것은 세포의 생존과 증식에 영향을 미치는 관련 세포 변경이 세포 사멸에 선행했을 수 있음을 의미합니다.

 

우리는 폴리다틴이 세포 선택성 측면에서 좋은 프로필을 가지고 있다는 것을 발견했습니다.

실제로 성장하는 Caco-2 세포주에 대해 유사하고 강력한 세포독성 활성을 가졌지만 분화된 Caco-2 세포에서는 약 3배 덜 강력했습니다. 

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Polydatin: A review of pharmacology and pharmacokinetics

PD는 인간 자궁경부암종 HeLa 세포, 간암 세포주 SMMC-7721 세포, 표피암종 A-431 세포 및 비인두암 CNE 세포와 같은 많은 인간 종양 세포주에 대해 유리한 세포독성 효과가 있습니다. 

PD는 미토콘드리아 파괴를 야기하고, 소포체(ER) 스트레스를 유발하고, CNE 세포에서 Akt 인산화를 하향 조절하는 반면, CCAAT/인핸서 결합 단백질 상동 단백질의 녹다운은 Akt의 비활성화를 극적으로 폐지합니다. 

또한, PD 유도 활성 산소종(ROS)은 CNE 세포에서 ER 스트레스 미토콘드리아 세포자멸 경로를 유발하는 초기 사건입니다(Liu et al., 2011Liu H , Zhao S , Zhang Y , et al. ( 2011 ). 

활성 산소 종 매개 소포체 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애는 인간 비인두 암종 CNE 세포에서 폴리다틴에 의한 세포 사멸에 기여합니다 . 

PD는 마우스 유선 장기 배양에서 10.6μM의최대 억제 농도(IC50) 값의절반으로 COX-1 활성을 유의하게 억제합니다( 2001 ). 

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5555402/

 

DHEA

많은 암 세포가 증가 호기성 해당 작용과 산화 스트레스의 높은 수준의 특징. 게다가, 고형 종양은 손상된 혈관계 또는 빠른 성장으로 인해 영양이 부족하고 포도당을 고갈시키는 미세 환경을 가질 수 있습니다 38. 

우리의 데이터는 포도당 기아 상태에서 Hela 세포의 NADH와 포도당 수준이 급격히 감소했지만 NADPH 수준과 티올 산화 환원 상태는 일정하게 유지되었음을 보여주었습니다. 

이러한 데이터는 세포의 포도당 대사가 포도당 제한 조건에서 NADH 생성 해당 분해보다 NADPH 생성 PPP를 선호하여 아마도 세포 생존 및 성장을 위한 이상적인 산화 환원 및 생체 에너지 균형을 유지한다는 것을 시사했습니다. 

산화제로 처리된 포도당 결핍 세포에서 NADPH는 즉시 감소한 후 점차 회복되었습니다. 

이러한 NADPH 수준의 회복은 G6PD 활성화의 결과로 향상된 NADPH 재생 및 AMPK 활성화의 결과로 감소된 NADPH 소비로 설명될 수 있습니다. 

G6PD는 NADP +에 의해 알로스테릭하게 자극 되고 NADPH에 의해 강력하게 억제되는 것으로 알려져 있으며 ,

AMPK는 에너지 스트레스 동안 종양 세포 생존을 촉진하기 위해 환원 합성에 의한 NADPH 소비를 감소시키고 지방산 산화를 통해 NADPH 생성을 증가시켜 NADPH 항상성을 조절할 수있습니다. 

 

흥미롭게도, 우리는 잘 알려진 G6PD 억제제인 ​​인간 생리학적 스테로이드 호르몬 DHEA가 세포질 Ca 2+ 수준의 강력한 증가를 유발하고 AMPK 경로를 활성화하고 NADPH 흐름을 항산화 기능으로 재지정하고 산화 스트레스 하에서 NADPH 항상성을 유지하는 데 도움이 된다는 것을 발견했습니다. . 

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https://www.nature.com/articles/s41419-018-0635-5

A new inhibitor of glucose-6-phosphate dehydrogenase blocks pentose phosphate pathway and suppresses malignant proliferation and metastasis in vivo

Introduction

오탄당 인산 경로(PPP)는 최근 증식에 필요한 뉴클레오티드 전구체와 세포 내 ROS 해독 및 이화 대사에 사용되는 NADPH를 모두 제공하여 암세포 성장에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.

글루코스-6-포스페이트 탈수소효소(G6PD)를 포함한 PPP 핵심 효소의 억제는 생체 외 뿐만 아니라 시험관 내 암세포 증식에 ​​강하게 영향을 미칩니다 . 

G6PD는 많은 인간 암에서 상향조절되며 나쁜 예후와 상관관계가 있습니다.

더욱이, G6PD 활성은 PI3k/AKT, Ras, Src, mTORC1과 같은 종양유전자 또는 p53 및 TAp73 4 와 같은 종양억제제에 의해 조절될 수 있습니다 . 

흥미롭게도, G6PD의 억제는 화학요법에 대한 암세포의 감수성을 회복시킬 수 있습니다 . 

따라서 PPP 억제는 암에 대한 매력적인 치료 전략으로 제안되었습니다 17. 

그러나 임상 환경에서 G6PD의 억제는 특정 억제제의 부족으로 인해 방해를 받습니다. 

우리가 아는 한, 생체 내에서 사용된 유일한 G6PD 억제제는 안드로겐과 에스트로겐의 대사 전구체로 작용하는 부신에서 생성되는 내인성 스테로이드 호르몬인 디하이드로피안드로스테론(DHEA)입니다. 

DHEA는 생체 내에서 빠르게 스테로이드 호르몬으로 전환되며 G6PD의 억제제로서의 효능은 논란의 여지가 있습니다.

Polydatin(3,4',5-trihydroxystilbene-3-β-d-glucoside, trans-resveratrol 3-β-mono-D-glucoside, piceid)은 Polygonum cuspidatum 및 기타 식물 에서 발견되는 천연 분자 입니다. 

폴리다틴은 레스베라트롤의 글루코사이드이며 다른 폴리페놀과 함께 암종 세포에서 세포자멸사 유도를 포함하여 여러 생물학적 효과가 있는 것으로 나타났습니다 . 

여기에서 우리는 G6PD 활성, ROS 수준, ER 스트레스 및 프로그램된 세포 사멸에 대한 폴리다틴의 효과와 시험관내 및 생체내 모두에서 암세포 증식 및 침입을 억제하는 역할을 연구했습니다.

 

 

From: A new inhibitor of glucose-6-phosphate dehydrogenase blocks pentose phosphate pathway and suppresses malignant proliferation and metastasis in vivo

Schematic representation of Polydatin action on cancer cells

논의

우리는 폴리다틴이 PPP의 제한 효소인 G6PD를 직접 억제하여 산화환원 불균형을 일으켜 ER 스트레스, 세포 주기 정지 및 세포 사멸을 초래한다는 것을 입증합니다. 

 

IDH1, G6PD 및 6PGD의 세 가지 효소가 우리의 관심을 끌었습니다. 

이 세 가지 효소는 포도당 대사에 관여하며 대부분의 NADPH 생성을 담당합니다. 

후자는 세포 증식에 ​​대한 속도 제한으로 제안되었습니다.

또한, NADPH는 암 성장 및 전이 대한 근본적인 것으로 입증되었습니다. 

실제로, 우리는 폴리다틴이 세포 용해물 또는 정제된 효소를 사용하여 G6PD를 억제한다는 것을 발견했습니다.

폴리다틴이 30년 이상 사용되었지만 보고된 효과에 대한 분자 메커니즘이 밝혀진 적이 없다는 점을 강조해야 합니다. 

우리는 폴리다틴 처리에 의해 생성된 생물학적 효과가 G6PD 억제와 PPP 차단에 의존한다는 것을 처음으로 보여주었습니다. 

특정 G6PD 또는 PPP 억제제가 현재 임상 환경에서 이용 가능하지 않기 때문에 이것은 우리의 의견으로는 중추적인 발견입니다. 

실제로 PPP가 암 치료의 표적으로 확인되었지만 4 , 7 , 9 , 17 , 24그리고 최근 Gregory et al.의 관련 연구에 의해 인간의 약물 내성에 대한 책임이 있는 것으로 지적되었습니다.  

널리 사용되는 G6PD 억제제 DHEA는 생체 내에서 다른 호르몬으로 빠르게 전환되어 이 약물이 활성화되지 않습니다

일부 임상 시험에서 기록된 억제 효과는 DHEA와 에스트로겐 수용체 사이의 상호 작용에 의해 더 운 좋게 생성되는 것으로 보입니다. 

또한, 시험관 내 DHEA로 얻은 결과는 이 호르몬의 여러 생물학적 효과에 의한 잠재적 편향으로 인해 매우 신중하게 해석해야 합니다. 

 

흥미롭게도, NADPH 생산을 통해 산화 스트레스를 제어하는 ​​종양 세포의 능력은 생체내 전이를 형성하는 능력과 직접적으로 관련이 있습니다 .

PPP 플럭스가 악성 종양과 함께 증가하고 종양 공격성과 상관관계가 있음을 보여주었습니다

일관되게, PPP는 침습성과 관련이 있으며 전이성 세포를 보호함으로써 전이 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다 . 

따라서 우리의 연구 결과는 폴리다틴이 PPP 의존적 NADPH 감소를 통해 암세포 침입을 억제한다는 것을 보여줍니다.

이러한 발견에 기초하여 우리는 폴리다틴이 종양 성장과 림프절 전이를 모두 강력하게 감소시킨다는 것을 보여주는 구강암의 동소 및 전이 모델을 개발했습니다. 

흥미롭게도 폴리다틴은 이전에 다른 동물 모델에서 최대 200mg/kg의 용량으로 투여되었으며 주요 심혈관, 간, 골수 및 신장 독성이 보고되지 않았습니다.

2상 임상 시험에서 폴리다틴 20-40mg을 하루 2회 3개월 동안 사용하여 수행했으며 주요 심혈관, 간, 골수 및 신장 독성 영향을 보고한 임상 시험은 없었습니다 . 39 , 40 

우리는 폴리다틴과 시스플라틴 또는 아파티닙의 조합이 암세포에 대한 세포독성을 유도하는 데 강력한 시너지 효과가 있음을 보여주었습니다. 이러한 결과는 통합된 항암 전략에서 다른 항종양제와 함께 임상 시험에서 폴리다틴의 사용을 강력하게 시사합니다.

 

결론적으로, 우리는 폴리다틴이 독성이 없는 생체 내 구강암 모델에서 종양 성장을 감소시키고 림프절 전이를 강력하게 억제한다는 것을 보여줍니다. 

이 효과는 PPP의 제한 효소인 G6PD의 직접적인 억제와 상관관계가 있어야 합니다. 

이것은 NADPH 생산의 장애를 일으켜 ROS 매개 ER 스트레스, 세포 사멸 및 침입 억제를 유발합니다(그림  5 ).