?Ellagic acid?(Pomegranate-석류)와 ROS

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jbt.21592

 

위의 문헌에서는 

Naringenin, caffeic acid, ellagic acid, ferulic acid, and sinapic acid against two enzymes

,hesperidin and polydatin, only on G6PD activity and

chrysin solely against 6PGD showed inhibitory effect.

Chlorogenic acid, p-coumaric acid, and syringic acid did not exhibit an effect on the activity of the two enzymes.

 

--G6pd를 억제하여 PPP 회로를 억제하므로 NADPH 생산이 줄어드는 것 처럼되어 있다.

그러나 다음 문헌을 보자

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464621000463

--2020년

 Ellagic acid (EA)는 차, 견과류 및 과일에서 풍부하게 발견되는 천연 플라보노이드입니다

EA의 약리학적 보호 효과는 주로 항산화 효소의 상향 조절과 NF-κB의 억제에 의해 매개되는 저혈당 , 항산화 및 항염 활성 덕분에 DM을 비롯한 여러 장애에 대해 보고되었습니다 

시험관 내에서 EA는 Nrf2를 트랜스활성화하고 NF-κB를 억제하여 배양된 HepG2 세포에서 고혈당(HG) 유도 세포자멸사 및 인슐린 저항성을 완화했습니다

 

쥐에서 DM-유도된 DN에 대한 EA의 보호 효과가 Nrf2 활성화에 의해 매개된다면 아직 확립되지 않았습니다

 

===> Ellagic acid 는 아직 확실하지 않지만 Nrf2 활성화에 의해 세포보호를 한다는 내용입니다.

 

말하자면 위의 문헌은 ROS에 대해 취약하게 하는 작용이고

아래 문헌은 ROS에 대해 보호작용입니다.

무엇이 맞을까요?

개인적으로 Ellagic acid가 G6PD를 억제하자 이에 대한 보상으로 Nrf2가 활성화되지 않았나

생각이 듭니다.그렇다면 이 경우에 Nrf2억제제를 함께 쓰지 않는다면 효과가 없다고 할 수 았을까요?

 

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https://cancerres.aacrjournals.org/content/70/8_Supplement/1895

Abstract 1895: Phytochemicals inhibit proliferation and promote death through NADPH oxidase and G6PD

Phytochemicals inhibit proliferation and promote death through NADPH oxidase and G6PD

 

이 연구에서 우리는 시험관 내에서 췌장암 세포의 세포 사멸 및 증식에 대한 이러한 식물 화학 물질 단독 및 조합의 효과를 조사하고 작용 메커니즘을 분석했습니다. 

방법: Cell Death Detection ELISA를 이용하여 DNA 단편화에 대한 ellagic acid와 lycopene의 영향을 측정하였고,

결과: 0.1~30μM의 리코펜과 엘라그산은 모두 DNA 단편화의 증가를 유도하고 췌장암 세포의 증식을 억제했습니다. 

ellagic acid와 lycopene을 저용량(1μM)에서 조합하면 DNA 단편화 및 증식에 대한 상승 효과가 유도되었습니다. 

Ellagic acid는 췌장암 세포에서 NF-kB 활성을 감소시켜 세포 사멸을 유도했습니다. 

리코펜은 NADPH 산화효소 활성을 감소시켰습니다. 결합된 화합물은 질량 분석법으로 측정한 G6PD(glucose-6-phosphate dehydrogenase) 활성의 억제에 대해 상승적인 효과를 나타내어 DNA 합성을 상승적으로 억제했습니다. 

 

결론: 엘라그산과 리코펜의 조합은 췌장암 세포의 세포자살 및 증식에 상승적인 효과를 유도하였다. 

시너지 효과는 DNA 합성의 핵심 단계인 G6PD 활성을 억제하는 이러한 파이토케미컬의 다양한 작용 기전 때문입니다. 

우리의 연구는 췌장암의 예방 및 치료 전략에서 엘라그산과 리코펜의 조합에 대한 잠재적으로 유익한 역할을 제안합니다.

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https://www.mdpi.com/2073-4409/10/2/458/htm

Ellagic Acid and Schisandrins: Natural Biaryl Polyphenols with Therapeutic Potential to Overcome Multidrug Resistance in Cancer

Ellagic Acid 및 Schisandrins: 암의 다제 내성을 극복할 수 있는 치료 가능성이 있는 천연 비아릴 폴리페놀

다제내성(MDR)은 암 치료의 주요 임상 과제 중 하나이며 기존 항암 화학요법의 효과를 손상시킵니다. 

약물 내성의 알려진 기전 중 ATP 결합 카세트(ABC) 수송체, 즉 P-당단백질(P-gp)을 통한 약물 유출이 MDR의 주요 기전으로 특징지어진다. 

ABC 수송체의 주요 기능은 다양한 조직에서 막 장벽을 가로질러 내인성 및 외인성 소분자의 수송을 조절하는 것입니다. 

P-gp 및 유사한 유출 펌프는 많은 암 유형에서 과발현되기 때문에 MDR과 관련이 있습니다. 

 

이 전략은 다른 방법으로는 효과가 없는 항암제에 대한 암세포의 민감도를 향상시킵니다. 

현재까지 여러 세대의 P-gp 억제제가 확인되었지만 보고된 화합물은 낮은 임상 효능과 부작용을 입증했습니다. 

보다 최근에, 천연 폴리페놀은 P-gp 연결 MDR을 해결하기 위한 유망한 화합물 부류로 등장했습니다. 

 

치료 요법 과정에서 암세포는 변형되어 이러한 화학 요법에 대한 내성을 발달시킵니다[ 6 , 7 ]. 

 

특정 유형의 암이 더 광범위한 약물에 대해 약물 내성을 나타내는 경우 이러한 현상을 일반적으로 다제내성(MDR) 발생이라고 합니다[ 7 , 8 ]. 

 

암세포가 약물 내성을 발달시키는 방법에는

(a) DNA 복구 강화,

(b) 약물 흡수 감소,

(c) 약물 유출 증가,

(d) 약물 표적 돌연변이,

(e) 고유한 세포자멸사 과정의 변화, 그리고

(f) 약물 대사 증가 

 

MDR 단백질-1(MDR1 또는 ABCB1)이라고도 하는 P-gp는 가장 많이 연구된 ABC 수송체이며 MDR과 관련이 있습니다[ 12 , 18 , 19]. 

암세포에서 MDR을 담당하는 두 가지 다른 ABC 수송체는 MDR 관련 단백질 1(MRP1 또는 ABCC1)과 유방암 저항성 단백질(BCRP 또는 ABCG2)입니다[ 12 , 20 , 21 ].

크기가 크고 기질 특이성이 없기 때문에 P-gp는 크기와 극성에도 불구하고 암세포에서 여러 항암제를 방출할 수 있습니다. 

 

P-gp, MRP-1 및 BCRP가 발견되고 암에서 MDR과의 연관성이 밝혀진 이후 약물 유출 관련 치료적 한계를 극복하기 위한 다양한 접근 방식이 모색되었습니다[ 26 , 27 ].

 

천연물이자 1세대 P-gp 억제제인 ​​Cyclosporin A는 임상 3상으로 옮겨졌지만 부작용으로 실패했다[ 33 ]. 

1세대 및 2세대 P-gp 억제제는 P-gp 억제가 항암 치료를 향상시킨다는 기전적 증거를 기반으로 개발되었습니다. 

그러나 조사 초기 단계의 납 화합물은 상당한 용량 제한 독성 프로필과 심장 합병증으로 인해 성공하지 못했습니다. 

 

보다 최근에는 의약화학 연구를 통해 tariquidar, zosuquidar, elacridar 및 laniquidar를 포함한 보다 유망한 3세대 P-gp 억제제의 발견으로 이어졌습니다[ 34,35]. 

이러한 고도로 선택적이고 강력한 약제는 허용 가능한 안전성 프로파일로 인해 높은 희망과 가능성을 가지고 임상 시험에 진출했습니다. 

그러나 어떤 경우에는 용량 제한 부작용과 전이성 암에서 낮은 객관적 반응률로 인해 이러한 리드가 더 진행되지 않았습니다. 

제안된 작용 방식에 기초하여, tariquidar 및 elacridar와 같은 3세대 P-gp 억제제는 P-gp에 직접 작용하여 활성을 조절하며, 이는 많은 이전 세대 P-gp 억제제의 유사한 억제 방식입니다. 

 

현재 보고된 화합물은 ATPase 활성을 조절하거나 기질 결합 부위에 경쟁적으로 결합하여 P-gp 활성을 억제합니다. 

 

반대로 폴리페놀은 직접 및 간접 메커니즘을 통해 P-gp 기반 MDR을 극복하는 능력이 있습니다. 

간접적인 작용 방식은 P-gp 발현과 관련된 다양한 신호 전달 경로를 표적으로 하는 폴리페놀의 능력과 관련이 있습니다. 

더욱이 폴리페놀은 3세대 P-gp 억제제와 구조적으로 매우 다르며 탐사를 위한 새로운 화학적 공간을 제공합니다. 

이러한 천연물은 다양한 작용기를 가지고 있기 때문에 반합성 접근법은 새로운 구조적 유사체에 대한 쉬운 접근을 제공할 수 있습니다. 

폴리페놀은 또한 항산화 및 항염증 특성으로 널리 알려져 있으며, 이러한 고유의 유익한 효과가 이러한 천연 제품을 탐색하는 동안 추가적인 이점을 제공할 수 있다는 점은 주목할 가치가 있습니다.

이러한 천연물은 다양한 작용기를 가지고 있기 때문에 반합성 접근법은 새로운 구조적 유사체에 대한 쉬운 접근을 제공할 수 있습니다. 

 

현재까지 개발된 P-gp 억제제는 성공적인 경로를 제공하지 못했기 때문에 새로운 종류의 P-gp 억제제를 보다 효과적인 임상 후보로 식별하는 데 지속적인 관심이 있습니다.

이러한 방향으로 폴리페놀 천연 제품은 신약 개발 노력을 위한 유망한 발판으로 부상했습니다.

또한, 폴리페놀 및 그 유사체는 암에서 MDR을 극복하기 위해 가장 성공적인 3세대 P-gp 억제제 중 하나 이상과 함께 사용하도록 개발될 수 있습니다.

천연 폴리페놀과 그 항암 특성

800개 이상의 폴리페놀 화합물이 플라보노이드로 광범위하게 기술되며 항암 활성을 포함한 다양한 생물학적 활성을 나타냅니다[ 51 ].

 

항암 활성과 P-gp 기능을 조절하는 능력에 대해 조사된 다양한 폴리페놀 중에서 케르세틴이 상당한 주목을 받았습니다[ 30]. 

케르세틴이 이 리뷰의 주요 초점은 아니지만, 여기에서 케르세틴의 항암 가능성에 대해 간략하게 설명합니다. 

케르세틴은 자유 라디칼을 억제할 수 있기 때문에 항염증/항산화 활성을 나타냅니다. 

이는 세포 주기 정지, 세포자멸사 및/또는 다양한 신호 전달 경로의 변경을 비롯한 다양한 메커니즘을 통해 항암 활성을 나타냅니다[ 52 , 53 ]. 

유방암, 폐암, 간암, 췌장암, 결장암, 자궁경부암, 난소암 및 신장암을 포함한 여러 암 유형에 대한 케르세틴의 항암 활성에 대한 상당한 양의 문헌 보고가 있습니다. 

케르세틴은 시너지 방식으로 시스플라틴의 치료 결과와 Dox에 대한 유방암 세포주의 감수성을 향상시키는 것으로 나타났습니다[ 54 , 55 ]. 

세포 독성을 나타내는 것 외에도 케르세틴 및 유사한 크로몬이 P-gp, MRP-1 및 BCRP의 조절제로 확인되었습니다[ 20 , 56 , 57 ]. 

이러한 천연 제품의 하이드록실을 상응하는 메틸 에테르로 전환하면 MDR 유출 펌프에 대한 억제 활성이 향상된다는 점에 주목하는 것이 중요합니다. 

케르세틴의 SAR에 대한 현재의 이해는 유사한 폴리페놀을 유망한 항암제로 더욱 발전시킬 수 있는 강력한 기반을 제공합니다.

2.1. 엘라그산

엘라지탄닌은 놀라운 구조적 복잡성을 가진 다양한 종류의 폴리페놀 천연 제품을 나타냅니다[ 58 , 59 ]. 

엘라지탄닌의 다양한 구성원은 일반적으로 엘라그산 및/또는 갈산 모티프의 글리코실 에스테르입니다.

엘라지탄닌의 성분인 엘라그산(EA)은 2개의 갈산 모티프가 탄소-탄소 결합을 통해 산화적으로 결합되어 2개의 아릴 고리를 연결하는 바이아릴 폴리페놀입니다.

중간체는 쉽게 분자내 락톤화를 거쳐 EA를 생성합니다(도식 I). 

 

생물학적 활성 2차 대사 산물인 EA와 엘라지탄닌은 주로 항산화 특성으로 인해 미생물 감염, 암 및 신경 퇴행성 질환을 포함한 다양한 질병에 유익한 효과를 나타냅니다[ 62 ]. 

예를 들어, 엘라지탄닌인 케불라지산( 그림 4 )은 Dox의 항암 활성을 상승적으로 향상시키고 HepG2 세포주에서 MDR-1 매개 약물 내성을 극복합니다[ 63]. 

폴리-산소화된 아릴 고리의 존재는 EA가 자유 라디칼을 소멸시켜 매우 효과적인 항산화제 및 세포 보호제로 만듭니다. 

EA는 생물학적 환경에서 활성 산소종에 대한 보호 효과를 제공하는 것으로 보고되었습니다[ 65]. 

 

EA의 주요 약리학적 한계 중 하나는 물에 대한 용해도가 낮아 생체 이용률이 크게 감소한다는 것입니다. 

용해도와 생체 활성을 향상시키기 위한 EA의 화학적 변형은 의약 화학자들에게 높은 관심거리입니다. 

또한 장내 세균은 EA를 EA에 비해 생체이용률이 더 좋은 유로리틴으로 대사하는 것으로 알려져 있습니다. 

장내 세균에 의한 EA의 대사 속도와 urolithin 수준은 in vitro 대 in vivo 연구에서 관찰된 약리학적 결과의 불일치에 기인할 수 있습니다[ 66 ].

 

A549에 대한 세포독성 메커니즘은 PI3K/Akt 경로[ 69 ] 및 피루브산 탈수소효소 키나제 3(PDK3) 활성[ 70 ]의 억제와 관련이 있습니다 . 

EA는 유방암 세포주인 MCF-7에서도 인테그린 연결 키나아제(ILK)의 억제제로 확인되었습니다[ 71 ]. 

 

최근 EA는 암에서 MDR을 극복하기 위한 약물 리드를 개발하는 연구자들의 주목을 받고 있습니다.

 

EA는 50 세 세포주의 isocoumarin 유도체 -1 (대하여> 50 μΜ의 값을나타내는 IC를 보였다

A549에 대해 선택적 독성을 나타내었고, HCT-15 및 MCF-7/MX에 대해 > 100 μM 의 IC 50 을 갖는다 [ 72 ]. 

 

더욱이, isocoumarin 유도체-1은 P-gp와 BCRP의 용량 의존적 억제를 보였다. 

 

현재 문헌 데이터는 EA가 항암 리드로서 상당한 잠재력을 갖고 있으며 의약 화학이 이의 물리화학적 특성을 개선하고 P-gp 매개 MDR을 극복하는 능력에 대한 더 나은 이해를 제공할 수 있음을 뒷받침합니다.

2.2. 오미자 및 관련 리그난

Schisandrin은 리그난의 중요한 부류이며 'dibenzocyclooctadiene' 골격의 존재를 특징으로 합니다. 

이 천연물은 오미자(Schisandra chinesis) 식물 종에서 분리되었으며 오미자과 의 추출물은 중국 전통 의학의 일부로 사용되었습니다[ 73 ]. 

천연 치료제의 생물학적 활성 성분은 디벤조시클로옥타디엔으로 확인되었으며 항산화, 항암 및 간 보호 효과를 포함한 광범위한 생리 활성을 나타냈습니다[ 74 ].

현재까지 보고된 schisandrin의 3가지 주요 구성원은 schisandrin A(Sch A), schisandrin B(Sch B) 및 schisandrin C(Sch C)입니다. 

 

Sch A는 화학감작제로 보고되었으며 MDR 세포주에 대한 기존 항암제의 활성을 개선했습니다. 

또 다른 보고서에서 Sch A는 IKKβ/NF-κB 신호전달을 억제함으로써 제피티닙 내성 세포주(HCC827/GR)에 대한 제피티닙의 항암 활성을 구출했습니다[ 81 ]. 

또한 Sch A는 MCF-7/Dox 세포주에서 P-gp 매개 Dox 내성을 역전시켰다. 또한 NF-κB 및 Stat3 신호 전달 경로를 억제하여 Dox의 활성을 구출했습니다[ 82 ].

보고서에 따르면 5-FU에 대한 HCT-116 및 SW480 세포주의 감작은 PI3K/Akt 및 NF-κB 경로를 통한 것입니다[ 83 ].

 

.Sch B는 항암 특성과 암에서 MDR을 극복하는 능력에 대해 광범위하게 조사되었습니다.

세포 독성의 메커니즘은 Stat3 비활성화와 관련이 있습니다. [ 86]. 

Li et al. 증가된 세포독성은 caspase-9 활성화로 인한 것이며 P-gp 또는 기타 유출 펌프 억제를 통한 것일 가능성은 낮다고 보고했습니다[ 89 ].

Sun et al.의 보고서 Sch B는 P-gp 활성뿐만 아니라 MRP-1 매개 약물 유출도 억제한다는 것을 확인했습니다[ 91 ].

알려진 MRP-1 억제제인 ​​프로베네시드(probenecid)와 비교하여 Sch B는 현저하게 더 강한 효능을 보였다

세포주에 대해 Sch B 또는 verapamil과 함께 여러 기존 항암제가 평가되었으며 Sch B는 유망한 약물 역전 데이터를 보여주었습니다. 

저자에 따르면 Sch B는 verapamil과 유사한 독성 프로필을 나타내지 않았기 때문에 Sch B는 verapamil보다 이점이 있습니다[ 92 ]. 

문헌 증거에 따르면 Sch B는 암에서 P-gp 및 유사한 유출 펌프 매개 MDR을 조절하는 구조적으로 새로운 천연 산물로 부상했습니다[ 91 , 92 ]. 

 

Sch C는 Sch A 및 Sch B와 구조적 유사성을 공유하지만 항암 잠재력을 평가하기 위한 제한된 연구가 수행되었습니다. 

wuweizisu C라고도 하는 Sch C는 처음에 간 보호제로 확인되었습니다[ 93 ]. 

Luet al. [ 94]은 유방암 세포주(Bcap37) 및 비인두암 세포주(KB-3-1)에 비해 Sch C의 간세포 암종 세포(Bel-7402)에 대한 선택적 항암 활성을 분리하여 보고했습니다. 

Sch C는 또한 인간 백혈병 U937 세포에 대해 항암 활성을 나타내어 세포 주기 정지 및 세포자멸사를 유도하였다[ 95 ]. 

 

종합하면, Sch A, Sch B 및 Sch C는 '비아릴' 스캐폴드가 있는 유용한 폴리페놀이며 항암제 및 P-gp 활성 조절제로서 상당한 잠재력을 보여줍니다( 표 1). 

이러한 천연물은 다양한 생화학적 메커니즘을 통해 항암 활성을 나타낸다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 

종양 형성과 관련된 신호 전달 경로를 변경하고 MDR 세포주를 항암제에 민감하게 함으로써 schisandrin은 유망한 항암 잠재력을 나타냅니다. 

의약 화학자들은 항암 잠재력을 향상시키기 위해 스키산드린의 구조적 유사체를 합성하는 데 관심이 있습니다[ 96 , 97 ]. 

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https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0009898104002311

Bioavailability of ellagic acid in human plasma after consumption of ellagitannins from pomegranate (Punica granatum L.) juice

 

엘라그산(EA)과 가수분해성 엘라지탄닌(ET)은 과일과 견과류에서 발견되는 식이 폴리페놀이며 강력한 항산화, 항암 및 항동맥경화의 생물학적 특성과 관련이 있습니다. 불행히도 인체에서 EA 또는 ET의 생체이용률 연구에 대한 보고는 없습니다. 우리는 인간 피험자가 EA(25mg) 및 ET(318mg, 주요 과일 엘라지탄닌인 푸니칼라진)를 함유한 석류 주스(PJ)(180ml)를 섭취한 생체 내 연구를 수행했습니다. 방법 : 단백질의 산성 침전을 이용한 급속 혈장 추출 절차에 이어 HPLC-UV 분석을 사용하였다. 결과: EA는 섭취 1시간 후 최대 농도(31.9ng/ml)로 인간 혈장에서 검출되었으나 4시간 후 빠르게 제거되었습니다. EA의 정량화를 위한 보정 곡선 은 1000에서 15.6ng/ml의 농도 범위에 걸쳐 선형( r 2 =0.9975)이었습니다. 결론 : EA는 단백질에 대한 친화력이 강하고 작은 동물에서 흡수가 불량하다고 보고되기 때문에 인간 혈장에 유리 EA의 존재가 생리학적 pH 및/또는 장에 의해 촉진되는 ET의 가수분해로부터 방출되기 때문일 수 있는지 여부를 조사하기 위한 추가 연구 미생물총의 조치가 필요합니다. EA는 식품 공급원에서 ET의 소비를 포함하는 미래의 인간 생체이용률 연구를 위한 바이오마커로 간주될 수 있습니다