DCA 유발 산화 스트레스로 인한 말초 신경병증

 

결론만 말하면 DCA에 의한 신경병증은 ALA,비타민 B1(티아민)등을함께 복용하면 예방이 되는 걸로 알려져 있습니다.

그러나 아래 문헌들에 의하면 효과가 없는 걸로 주장합니다.

무엇이 맞는지는 모르겠지만 조심하셔야 될 것으로 보여 이 글을 올립니다.

생각하기로는 증상이 나타나면 바로 중단하는 것이 최선의 방법으로 보입니다.

 

그러면 어떤 증상입니까?

최대한 쉽게 표현해보자면

손끝, 발바닥의 저림증상(모래를 밟는 느낌이라까?)

감각이상(예민해 질수도 있고, 둔해질 수도 있고. 또는 부은 듯한 느낌 등)

다양하게 나타날 수 있으니 관찰해보시기 바랍니다.

 

2011

Peripheral Neuropathy Caused byDCA-induced Oxidative Stress

https://escholarship.org/content/qt6cj887t7/qt6cj887t7.pdf

 

대부분의 종에서 나트륨 DCA의 단일 투여 LD50은 구강으로 1~5g/kg 또는 정맥 또는 복강 내 경로로 0.5~1g/kg이다.

DCA 처리 설치류에서 산화 스트레스를 예방하면 말초 신경병증도 예방할 수 있다는 가설을 테스트하기 위해 알려진 다양한 항산화제를 사용하였다.

1.Lipoic acid

리포산 자체는 hydrogen peroxide and reactive hydroxyl radical의 형성을 억제하는 항산화 효과를 가지고 있지만,

글루타티온, 아크로베이트(비타민 C), 토코페롤(비타민 E)과 같은 다른 산화성 라디칼저하시키는 물질을 재활용할 수 있는 능력에서 더 가치가 있다.
항산화 특성 외에도 리포산은 Glut-4를 원형질막으로 모집하여 인슐린 자극 경로를 통한 포도당 흡수를 증가시킵니다.

2.Ellagic acid

Ellagic acid는 식물 세포벽의 구조적인 구성 요소이고 엘라기탄닌이라고 불리는 그것의 수용성 탄닌 형태는 세포막에 존재한다.

엘라직산의 항암 활성은 발암성 분자의 형성을 억제하거나 발암물질이 DNA와 결합하는 것을 방지하여 항돌연변이 효과를 얻는 것을 포함할 수 있다.

또한 엘라산이 항산화제로 작용할 수 있는 많은 메커니즘이 있다.
예를 들어, 엘라산은 과산화물 디스뮤타아제, 카탈라제 또는 글루타티온 전달효소와 같은 내인성 항산화 효소를 자극하여 간접적으로 ROS를 제거할 수 있다.
그러나 일부 연구에서는 엘라산이 쥐의 카탈레이스 또는 과산화지 분해효소 활성에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했다.

엘라산이 항산화 성질을 발휘하는 또 다른 방법은 산화효소의 활동을 줄이는 것이다.
생쥐를 이용한 연구에서, 먹는 물 속의 엘라산은 NADPH- 및 아크로바이트 의존성 지질 과산화 작용을 감소시켰다.

비슷하게, 지질 과산화량이 현저히 감소했고 글루타티온이 증가하였다.

3 Fisetin

4 Docosahexaenoic acid

Docosahexaenoic acid (DHA)는 뇌, 특히 신경 세포막과 레티놀에 풍부한 오메가-3 지방산입니다.

포스파티딜세린은 세포막에서 음전하를 띤 인지질이며, 많은 신호전달 경로에 특히 적합하며 단백질 키나제와 상호작용한다.
세포막에서 DHA의 높은 함량은 포스파티딜세린 합성을 증가시키는 반면, DHA의 고갈은 세포막에서 포스파티딜세린의 감소로 이어진다.
따라서 DHA 농도의 변화는 세포막의 포스파티딜세린에 영향을 미치고, 이는 세포내 신호전달 경로에 영향을 미칠 수 있다.
DHA는 신경 세포자멸을 억제함으로써 보호 효과를 나타낸다
Caspase-3는 포유류의 세포자멸을 중재하는 것으로 나타났다.
DHA가 풍부한 세포는 캐스파아제-3 mRNA 수치가 낮다(139).
이것은 뉴런 세포가 DHA를 축적하여 생존을 보장한다는 것을 암시한다.

 

DHA는 또한 항염증 작용이 있다.
DHA와 전염성 사이토카인의 생성에 의해 자연적인 킬러 세포 활동이 억제된다.
IL-1 및 TNF-α가 현저히 감소합니다.

DHA가 어떻게 선택적으로 다른 세포들을 목표로 삼을 수 있는지는 불분명하지만,

DHA가 암세포에서 세포자멸을 촉진할 수 있다고 보고되었다.

그럼에도 불구하고, DHA는 신경 세포에서 염증성 사이토카인과 아포토틱 인자의 생성을 억제함으로써 신경 보호 능력을 발휘할 가능성이 있다.

이중 결합을 포함하는 다불포화 지방산으로서 DHA는 과산화되기 쉽다.

DHA 치료를 6주간 받은 건강한 남성의 경우 지질 과산화량이 증가했다는 연구결과가 나왔다.
4-하이드록시헥세날은 DHA가 산화될 때 생성되는 매우 반응성이 높은 세포독성 분자입니다.

DHA는 또한 골수 DNA의 산화적 손상을 유발한다.

 

우리 연구에서 우리는 DHA가 신경 세포막의 중요한 구성 요소이고 DCA에 의한 산화 스트레스에 대항하여 신경 세포를 도울 수 있기 때문에 DCA 유발 신경병증에 대항할 수 있는 잠재적인 약물로 DHA를 선택했습니다.

 EFFICACY OF ANTIOXIDANT

1 Ellagic Acid 

4주 동안 경구 위관 영양법을 통해 매일 1g/kg의 DCA를 받은 스위스 웹스터 마우스는4주 동안 마우스에 DCA와 함께 75mg/kg/day의 ellagic acid는 DCA로 인한 MNCV 결핍 및 열 통각 저하를 완전히 방지했습니다.

2.Lipoic acid

4주 후 DCA 유발 NCV 둔화를 예방할 수 없었고 리포산이 DCA 유발 말초 신경병증을 악화시킬 수 가능성이 있습니다.

리포산이 피루브산 탈수소효소의 중요한 보조인자이고 DCA가 피루브산 탈수소효소를 활성화하는 것으로 알려져 있기 때문에 리포산 보충이 pyruvate dehydrogenase의 활성화를 도울 수 있다고 추측합니다.
DCA에 의한 피루브산 탈수소효소는 증가된 ETC 플럭스로부터 발생하는 산화 스트레스를 억제하기 보다는 오히려 강화됩니다..

3.DHA

DHA를 매일 1g/kg DCA와 함께 투여했을 때 DHA는 8주 연구가 끝날 때 DCA로 인한 NCV 둔화를 방지했습니다.

따라서 DHA는 정상 마우스에 투여했을 때 말초 신경 세포를 손상시켰지만 DCA와 함께 투여했을 때 신경 보호 능력을 보였다.

그러나 8주차에 관찰된 DHA의 부분적인 보호 효과는 14주차에 사라졌습니다.

정상적인 쥐에 대한 DHA의 명백한 신경독성 효과는 놀라웠습니다.
이에 대한 한 가지 가능한 이유는 내인성 ROS가 세포 신호 전달에 필요하다는 것이 밝혀졌기 때문일 수 있습니다.
DHA가 많은 ROS를 소거하는 경우 세포 신호 전달에 필요한 내인성 ROS를 중화하고 예상치 못한 손상을 일으킬 수 있는 반면, DCA 처리를 받는 동물에서 동일한 용량의 DHA는 산화 스트레스를 중화하는 데 사용됩니다.

DCA 처리 쥐에서 DHA가 처음에 도움이 되고 나중에는 해로운 영향의 시간 경과는 또한 DHA의 화학 구조에서 파생될 수 있습니다.
DHA는 다중불포화 지방산이며 풍부한 이중 결합으로 인해 DHA가 산화되기 쉽습니다.
DHA에 노출된 신경 세포는 DHA를 세포막에 천천히 통합했습니다.
연구의 초기 몇 주 동안 DHA는 항산화제 역할을 하고 DCA에 의해 생성된 ROS를 청소했을 수 있으며 DHA는 동시에 신경 세포막에 통합되고 축적됩니다.
축적 8주 후, 충분한 DHA가 신경막에 통합되어 지질 과산화의 표적이 될 수 있습니다.

4.Fiseitin

Fiseitin은 DCA로 인한 NCV 결핍 예방에 효과가 없었습니다.

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https://link.springer.com/article/10.1007/BF01957508

1995

복합 I 결핍증의 치료: 디클로로아세테이트 치료 중 말초 신경병증

DCA 요법의 시작부터 매일 100mg 티아민이 함께 제공되었지만 원위 다발신경병증이 발생했습니다. 이 부작용은 DCA 생략 후 6개월 이내에 완전히 해결되었습니다.

가역성 말초 다발성 신경병증은 티아민 약물에도 불구하고 DCA 요법에서 발생할 수 있습니다.

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Dichloroacetate causes toxic neuropathy in MELAS

2006

https://n.neurology.org/content/66/3/324.short

Dichloroacetate causes toxic neuropathy in MELAS

 mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS).

 

연구 약물은 말초 신경병증의 발병 또는 악화로 인해 환자 19명 중 17명에서 중단되었습니다.

25 mg/kg/day의 DCA는 말초신경 독성과 관련되어 높은 비율의 약물 중단 및 조기 연구 종료를 초래합니다.

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DICHLOROACETATE-INDUCED NEUROPATHY IN HIGH GRADE FOLLICULAR LYMPHOMA PATIENT

-2019

http://scindeks-clanci.ceon.rs/data/pdf/0365-4478/2019/0365-44781901102Q.pdf

 

1일 1회 용량으로 하루 1,000mg, 카페인 55mg 및 비타민 B1 500mg/d. 투여함
DCA 프로토콜 시작 한 달 후, 목 림프절이 눈에 띄게 작아졌고 2개월 후에 림프절이 만져지지 않았습니다.
DCA 프로토콜의 71일 후에 모든 전신 증상의 완전한 해결이 사라졌습니다.
환자는 DCA 과정 동안 가역성 신경병증과 뇌병증이 있었고 신경 보호제를 복용했음에도 완전히 회복되지 않았습니다.

티아민이 신경독성의 예방으로 사용되었음에도 불구하고 DCA 치료를 중단한 연구들이 많이 있었다.

 

Brandsma D et al.의 증례 보고서에서 DCA 뇌병증과 말초 신경병증은 가역적이지만 작은 결과가 남아 있기 때문에 완전히 가역적이지는 않은 것으로 나타났습니다.
권장 복용량 범위의 티아민을 복용했습니다.
DCA의 명백한 독성으로 인해 임상 시험에서만 사용하는 것이 좋습니다.

말초 신경병증은 소아(10%)보다 성인(86%)에서 더 흔했습니다.
DCA는 마이엘린 합성을 억제하여 Schwann 세포(SC)와 DRG(dorsal root ganglia) 뉴런을 손상시킵니다.

 

우리 환자는 티아민 신경 보호와 함께 750mg의 용량 범위에서 DCA를 섭취했습니다.
결론적으로, 여기에 제시된 우리의 사례는 DCA의 치료 이점을 나타내지 않았지만 신경병증의 의미에서 심각한 부작용만 보여주었습니다.

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Physician’s Guide to the Treatment and Follow-Up of Metabolic Diseases

-BOOK 2009

디클로로아세테이트는 하루 100mg의 티아민을 투여하더라도 말초 신경병증(Spruijt et al. 2001), 심낭 삼출 및 신세뇨관 기능 장애를 유발할 수 있습니다

 

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Dichloroacetate (DCA) and Cancer: An Overview towards Clinical Applications

https://dcawatch.com/author/suzzy/

 

50 ~ 200 mg/Kg/die 범위의 DCA 투여는 여러 전임상 모델에서 종양 질량 부피, 증식 속도 및 전이 전파의 감소와 관련이 있습니다.

 

DCA와 암: 작용 메커니즘

암 치료에서 DCA의 잠재적 효능은 잘 알려진 워버그 효과인 산소 가용성과 관계없이 일반적으로 당화 활성 증가와 미토콘드리아 산화 감소로 특징지어지는 암세포의 대사 특성에서 온다.

과도한 해당과정과 그로 인한 젖산 과잉생산은 종양 미세환경에서 대사성 산증 상태를 유발합니다[ 18 ]. 

해당 과정에서 파생된 젖산은 주변 세포에 흡수되어 종양 성장을 지원하고 세포 사멸 메커니즘을 억제합니다. 

해당과정에 관여하는 여러 효소가 세포자멸사를 조절하고 암세포에서의 과발현은 세포자멸사 억제에 기여합니다[ 21]. 

이 설정에서 DCA의 Salts들은 선택적으로 그들의 대사를(PDK)의 억제제인 (PDH)의 억제에 의해 핸당과정으로부터 TCA회로의 인산화로 이동시키는 암세포를 대상으로 한다. 

PDH 활성화는 피루브산의 미토콘드리아 산화를 촉진하고 암세포의 대사 이점을 방해합니다. 

종종 종양 형성에서 발생하고 호흡 사슬 기능 장애를 일으키는 미토콘드리아 DNA 돌연변이는 악성 세포가 세포 에너지 요구량을 유지할 수 없도록 만듭니다. 

또한, 젖산 생성을 감소시키면 DCA는 종양 미세 환경의 산증 상태를 상쇄하여 종양 성장 및 전파의 억제에 기여합니다[ 24]. 

피루브산이 미토콘드리아로 전달되면 세포 소기관이 리모델링되어 시토크롬 c 및 기타 세포자멸사 유도 인자의 유출이 증가하고 ROS 수준이 상향 조절되어 결과적으로 암세포 생존율이 감소합니다[ 9 ]

(그림  1(b) ).

DCA 사용에 대한 부작용 및 제한 사항

DCA의 임상적 사용은 경구 및 비경구 제형 모두에서 사용할 수 있으며 용량 범위는 10~50mg/Kg/die 입니다. 

심각한 혈액학적, 간, 신장 또는 심장 독성의 증거는 DCA 안전성을 확인시켜 주지 않습니다[ 26 ].

일반적인 위장 부작용은 DCA로 치료받은 환자의 일정 비율에서 종종 발생합니다[ 15 ].

전임상 및 임상 연구 모두에서 관찰된 DCA 투여의 가장 잘 알려진 제한은 말초 신경병증입니다[ 27 ].

신경계에 대한 DCA 유발 손상은 대부분 해당과정을 통해 ATP를 생산하는 세포에서 보다 지속적인 산화적 인산화를 처리할 수 있는 잘 갖추어진 시스템이 없기 때문일 수 있습니다. [ 28].

그 결과 미토콘드리아 과부하는 과도한 양의 ROS에 대처할 수 없는 항산화 시스템의 효율성을 손상시킵니다.

이러한 상황에서 항산화제 투여는 DCA 유발 신경병증을 최소화하기 위한 추가 전략이 되어야 합니다[ 27]. DCA 제거를 담당하는 첫 번째 효소인 glutathione transferase zeta1(GSTZ1)의 발현과 활성은 손상의 실체에 영향을 미칠 수 있습니다.

이를 바탕으로 체중뿐만 아니라 개인 맞춤형 DCA 용량은 이 약으로 만성 치료를 받는 환자의 부작용을 최소화하거나 예방할 수 있다[ 29 ].

신경병증의 발생은 DCA 만성 경구 투여와 관련이 있으며 치료 시기에 제한되는 가역적 효과입니다[ 30].

따라서 정맥 주사 경로는 신경 독성의 가능성을 줄이고 더 높은 약물 농도 달성이 소화 시스템을 우회하도록 합니다[ 13 ].

DCA는 식수에서 낮은 농도로 발견되는 물 소독 부산물 중 하나이기 때문에 잠재적인 발암성이 평가되고 있습니다. 마우스 모델에서 수행된 연구는 DCA의 조기 노출과 간세포 종양의 발병률 증가를 연관시킵니다DCA에 의해 유도된 세포 대사의 지속적인 변화가 후성 유전적 효과를 일으킬 수 있다고 생각할 수 있습니다.

포도당 대사와 관련된 PDH 및 기타 산화 경로의 장기간 유도는 활성 산소 종과 미토콘드리아 스트레스를 증가시키는 데 기여할 수 있습니다. 그러나 암 치료에 DCA를 투여한 임상 연구에서 발암 효과에 대한 증거는 보고되지 않았습니다.