암 진행 및 예방에서 항산화제의 산화환원 잠재력

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2020

Redox Potential of Antioxidants in Cancer Progression and Prevention

https://www.mdpi.com/2076-3921/9/11/1156

Redox Potential of Antioxidants in Cancer Progression and Prevention

여러 항산화 효소와 분자는 세포 단백질, 지질 및 DNA를 손상시킬 수 있는 산화 스트레스 조건에서 과발현됩니다. 

천연 항산화제는 수소 공여체를 감소시키거나 singlet oxygen를 소멸시키고 활발하게 성장하는 암세포의 산화 반응을 지연시켜 과잉 자유 라디칼 중간체를 제거합니다. 

이러한 환원제는 화학 요법/방사선 요법과 함께 올바른 비율로 투여될 때에만 암 진행을 방해할 가능성이 있습니다. 

항산화제와 효소는 세포 산화 환원 상태를 유지하기 위한 신호 전달 및 에너지 대사 경로에 영향을 미칩니다. 

유전적 돌연변이로 인한 항산화 능력의 감소는 자유 라디칼의 미토콘드리아 플럭스를 증가시켜 세포 신호 경로의 오작동을 유발할 수 있습니다. 

종종, 대사 효소의 이러한 돌연변이로 인한 대사 재프로그래밍은 '가성 저산소증' 상태에서 소위 '대사산물'의 과잉 생산으로 이어집니다. 

이것은 후성유전 및 산화환원 조절에 관여하는 여러 세포내 분자를 비활성화할 수 있으며, 이에 따라 산화 스트레스를 증가시켜 암세포의 성장 이점을 야기할 수 있습니다. 

 

1. 소개

활성산소종(ROS)은 소포체, 미토콘드리아 호흡 복합체, 과산화소체와 같은 소기관의 대사 과정과 생체이물 해독, 지방산 산화 등과 같은 과정의 중간체입니다. [ 1]. 

정상적인 조건에서 ROS는 피코몰 농도로 생성되고 과도한 ROS는 신체의 항산화 시스템에 의해 중화됩니다. 

 

대사 활성 세포는 더 많은 양의 자유 라디칼을 생성하여 세포 항상성을 변경하여 악성 및 전이의 발달로 이어집니다. 

 

성장하는 세포는 세포 노화, 세포 사멸 및 괴사와 같은 결과에 대해 내인성 ROS를 조정합니다. 

호흡을 통해 체내로 들어오는 산소의 약 2%는 정상적인 생리학적 조건에서 세포 및 미토콘드리아 과정에 의해 자유 라디칼로 전환됩니다

ROS는 지질 이중층에 높은 농도의 지방산이 존재하기 때문에 세포막의 산화를 유도할 수 있습니다. 

이는 막 단백질의 교차 결합 및 막 유동성의 변경을 초래합니다. 

그것은 또한 세포의 생리학적 기능을 해칠 수 있는 지질-DNA 부가물 및 지질-단백질의 형성을 초래할 수 있습니다[ 7 ]. 

 

ROS는 단백질과 상호작용하여 3차 구조, 단백질 분해 분해, 단편화, 과산화, 단백질-단백질 교차 결합 및 카르보닐 형성의 변화를 초래합니다. 

알데히드와 케톤. 이는 DNA 가닥의 당 부분을 공격하여 당 퍼옥실( • ROO) 라디칼을 생성하여 가닥을 파손시키고 DNA와 상호작용하여 DNA 염기를 변형시킬 수 있습니다. 유전 물질에 대한 이러한 산화적 손상의 최종 결과는 세포의 노화, 돌연변이 유발 및 사멸입니다

 

미토콘드리아 에너지 생산은 산소가 내막에 위치한 전자 수송 사슬(ETC)을 따라 환원되어 산소 자유 라디칼을 생성함에 따라 달성됩니다.

산화 자유 라디칼의 주요 역할은 백혈구, 특히 NADPH(니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트)-산화효소 활성을 통해 호중구에 의해 수행되는 미생물의 파괴입니다 

그들은 또한 세포의 증식과 분화를 이끄는 다양한 생리적 활동에 필요한 세포간 및 세포내 신호 전달을 담당합니다

종종 낮은 수준의 ROS는 다양한 세포 유형에 대한 증식 효과를 생성하는 항산화 반응 요소(ARE)를 유발하여 세포 글루타티온을 활성화하는 반면, 100μM 이상의 농도는 세포 사멸 경로의 활성화를 초래합니다(이상 반응이라고 함)

2. 내인성 항산화제

항산화제는 내인성 또는 외인성 출처에서 유래합니다. 내인성 항산화제는 효소적 항산화제, 대사 및 영양 항산화제로 세분화됩니다. 

효소적 항산화제는 카탈라아제, 글루타티온(GSH) 의존성 효소 즉. 글루타티온 퍼옥시다제(GPx), 글루타티온 환원효소, 글루타티온 S-트랜스퍼라제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 티오레독신 등, 

대사성 항산화제는 빌리루빈, 코엔자임 Q10, GSH, L-아르기닌, 멜라토닌, 요산 등으로 구성됩니다.

영양소 항산화제는 α-리포산, 베타-카로티노이드, 플라보노이드, 폴리페놀, 비타민 C와 E 등으로 구성됩니다.

 

자신의 전자를 기증하고 전하를 중화하여 자유 라디칼을 제거하고 제거하는 독특한 능력을 가지고 있습니다. 

이상적인 항산화제는 쉽게 합성되고, 산화환원 금속을 킬레이트화하고, 대사 활성 세포가 항상성을 달성하도록 돕는 자유 라디칼을 제거해야 합니다.

세포 내 자유 라디칼에 대한 작용에 따라 내인성 항산화제는 예방적이거나 제거될 수 있으며 종종 라디칼 유도 손상 복구를 수행할 수 있습니다. 

따라서 다음 범주로 세분화됩니다. 

 

1차 방어: 여기에는 카탈라제, GPx 및 SOD가 포함되며, 이들은 각각 과산화수소(H2O2), 알킬 하이드로퍼옥시다제(ROOH) 및 슈퍼옥사이드(•O2) 라디칼에 작용하여 자유 라디칼 및 ROS의 형성을 방지합니다.

 

2차 방어: 이들은 사슬 개시 및 전파를 억제하기 위해 전자를 제공함으로써 활성 자유 라디칼을 제거하는 항산화제입니다. 나중에, 이러한 소거 항산화제는 잠재력이 덜한 자유 라디칼이 되며, 이는 1차 항산화제, 즉 1차 항산화제에 의해 쉽게 중화됩니다. 아스코르브산, 요산, 글루타치온, 유비퀴놀, 비타민 E 등

 

3차 방어: DNA, 단백질, 지질과 같은 세포 생체 분자의 자유 라디칼로 인한 손상을 복구하여 세포 기능을 회복시키는 새로운 효소입니다. 뉴클레아제, 폴리머라아제, 펩티다아제, 리파아제.

 

4차 방어: 이 항산화제는 세포 적응의 일부로 생성되며 자유 라디칼 생성에 필요한 신호를 활용합니다.

 

카탈라아제: 과산화수소(H2 O2 )는 세포에 유해 하며 Fenton 반응에 의해 제1구리 및 제1철 이온의 존재하에 극도로 반응성인 하이드록실 라디칼( • OH) 로 전환됩니다 . 

퍼옥시좀(포유류 세포의 미토콘드리아에는 카탈라아제가 없음)에 위치한 1차 항산화 효소인 카탈라아제는 과산화수소(H 2 O 2 )를 물과 분자 산소(O 2 ) 로 전환하기 위한 보조인자로 철 또는 망간을 사용합니다. (식 (1)).

그러나 다양한 유형의 조직의 신생물에 대한 카탈라제 효소의 역할에 관한 모순된 증거가 있습니다

(1)

글루타티온(GSH): 모든 세포 구획에 존재하는 주요 항산화 방어 분자로, 아미노산 시스테인, 글루타민 및 글리신으로 구성됩니다. 

그것은 핵산, 단백질의 합성과 생체이물(xenobiotics)의 해독에서 더 큰 역할을 하는 주요 항산화제 중 하나입니다.

GSH는 주로 간에서 합성되고 효소 글루타티온 퍼옥시다제(GPx) 및 글루타티온 환원효소에 의해 산화된 글루타티온으로 전환되어 자유 라디칼을 중화하고 모든 대사 활성 세포의 세포질에 존재합니다. 

GSH는 원형질막을 가로질러 아미노산 수송을 수행하고, 여러 효소의 보조 인자로 기능하고, 항산화제로 사용된 후 비타민 C와 E를 재생하고 세포에서 다양한 산화물 라디칼을 제거합니다 . 

사실, 글루타티온에 존재하는 설프히드릴 그룹은 글루타티온이 세포 항산화제 역할을 할 수 있도록 합니다. 

글루타티온/글루타티온 이황화물(GSH/GSSG) 비율의 감소는 발암을 유발하는 산화 스트레스 증가의 원인이 됩니다(식(2)). 

따라서 증가된 GSH 수준으로 인한 증가된 GSH/GSSG 비율은 산화 스트레스를 줄이고 암 진행을 예방하여 세포가 항상성 상태를 달성하도록 촉진하는 데 바람직합니다.

또한, 세포 외 시스테인(2개의 연결된 시스테인 분자) 흡수 수준을 낮추거나 글루타미나제 억제제를 사용하는 것은 과도한 ROS 및 세포 사멸을 유도하기 위한 암세포의 치료 전략입니다.

(2)

글루타티온 과산화효소(GPx): 세포 미토콘드리아에서 1차 항산화제인 GPx 는 환원된 글루타티온(GSH)의 H 2 O 2 매개 산화를 통해 과산화수소(H 2 O 2 )를 물로 변환하고 지방산 과산화물을 알코올로 변환합니다.

그것은 글루타티온 환원효소와 NADPH를 사용하여 산화된 글루타티온(GSSG)을 다시 GSH로 환원시킵니다.

GPx는 (i) Selenium-dependent(selenocysteine ​​peroxidase라고도 함) 및 (ii) Selenium-independent로 분류됩니다. 

과산화수소(H 2 O 2 ) 또는 유기 과산화물을 알코올이나 물로 전환하는 것을 촉매하면서 GSH를 산화시킬 수 있는 것은 셀레늄 의존 GPx입니다. 식 (3). 

GPx의 결핍은 과도한 산화 스트레스로 이어져 세포 단백질과 막 지질에 손상을 줍니다. 특히, GPx1은 심혈관 질환뿐만 아니라 암의 예방 및 진행에 기여한다.

(3)

헴 옥시게나아제: 헴 옥시게나아제-1은 헴을 빌리베르딘, 빌리루빈, 일산화탄소(CO) 및 유리 철로 분해하는 효소입니다(식(4)). 

그것은 세포 산화 스트레스의 변동 동안 생리학적으로 활성인 세포의 적응 반응을 담당합니다.

헴 옥시게나제의 기능과 발현은 다양한 신호 전달 경로, 전사 인자, 정상 세포 및 병든 세포의 대사 상태에 의해 영향을 받습니다.

(4)

퍼옥시레독신: 미토콘드리아 및 세포질 퍼옥시레독신은 활성 부위 시스테인의 산화를 진행하면서 과산화수소(H 2 O 2 )를 물로 해독할 수 있습니다 (식(5)). 

이 산화된 퍼옥시레독신은 티오레독신 환원효소의 작용에 의해 티오레독신으로부터 합성되는 NADPH에 의해 다시 환원된다.

퍼옥시레독신은 여러 항산화 유전자의 조절을 조절하는 전사 인자인 핵 인자 적혈구계 2 관련 인자 2(Nrf2)에 의해 상향 조절됩니다. 

또한 c-Myc 종양유전자를 비롯한 여러 다른 전사 조절자와 상호작용하여 유방암 발병을 억제합니다.

(5)

수퍼 옥사이드 디스 뮤타제 (SOD)는 : 세포질과 미토콘드리아에 위치한 이것은 강력한 과산화물( • O 2 ) 라디칼 또는 일중항 산소( 1 O - 2 ) 음이온을 촉매적으로 비활성화하고 덜 위험한 분자 로 전환하기 위해 금속 보조인자를 필요로 하는 금속효소입니다 [ 31 ]. 

공동인자로서의 금속 이온의 유형에 따라 인간에는 세 가지 형태의 SOD가 존재합니다:

세포질 Cu, Zn-SOD, 미토콘드리아 Mn-SOD 및 세포외-SOD.

SOD 결핍은 나이가 들면서 발생하며 질병을 유발하는 자유 라디칼의 증가로 이어질 것입니다. 

뿐만 아니라 마우스 모델에서 심근 손상 및 근 위축성 측삭 경화증 (ALS), 뇌 혈관 비대증, 호모시스테인 혈증과 관련된 혈관 장애과 관련된다

(6)

티오레독신: 티오레독신-1은 세포질과 핵에 위치하고, 티오레독신-2는 미토콘드리아에 있습니다. 

이러한 항산화 분자는 산화된 단백질을 감소시키고 세포를 보호하기 위해 티오레독신 의존성 과산화물 환원효소에 수소 공여체로 작용하는 2개의 시스테인 활성 부위를 가지고 있습니다(식(7)).

티오레독신은 GSH 항산화 경로와 함께 산화 스트레스의 완전한 억제를 위해 상승작용을 일으켜 암 성장과 확장에 유익한 것으로 판명될 수 있습니다.

(7)

3. 외인성 항산화제

외인성 항산화제 중 일부는 수소 공여체 또는 단일 산소( 1 O - 2 ) 음이온의 소광제인 천연 화합물 입니다. 그들은 자유 라디칼 중간체를 제거하거나 산화 반응을 지연시킬 수 있습니다. 식

단의 천연 항산화제에는 비타민 A, C, E 및 암세포의 세포 주기 정지 및 사멸을 촉진하기 위해 다르게 작용하는 다양한 식물 성분이 포함됩니다. 

식물 공급원, 특히 카로티노이드, 플라보노이드, 페놀 및 비타민의 항산화제는 발암의 초기 및 후기 단계를 억제하는 것으로 나타났습니다.

이러한 환원제는 세포 신호 전달의 변경, 세포 주기 진행의 변화 및 효소 활성의 조절을 비롯한 여러 방식을 통해 항암 효과를 발휘합니다.

.

비타민 A는 순환하는 저밀도 지단백질을 감소시키는 능력으로 인해 전신 질환, 특히 관상 동맥 심장 질환에 대한 필수 항산화제인 β-카로틴에서 생성됩니다.

 

카로티노이드는 지단백질로 막에 α 또는 β 동형으로 존재하는 지용성 항산화제이며 단일 산소( 1 O - 2 ) 및 퍼옥실( • ROO) 라디칼을 제거합니다. [ 40]. 

 

비타민 C(아스코르빈산)는 환원 등가물을 사용하거나 GSH와 조합하여 지질막에서 비타민 E(α-토코페롤)를 재생시킬 수 있는 잘 알려진 수용성 자유 라디칼 제거제입니다(식(8)). 

아스코르브산은 지질 과산화 동안 아스코르브산 라디칼로 전환되고, 그 다음 두 분자의 아스코르브산 라디칼이 결합하여 아스코르브산과 디히드로아스코르브산을 생성한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

지용성 비타민 E는 저밀도 지단백질뿐만 아니라 세포막의 지질 과산화를 종결시켜 항산화 활성을 발휘합니다. 

따라서 비타민 E는 세포막을 안정화시키는 구조적 역할을 하여 지질 과산화로부터 세포를 보호합니다. 

또는 산화되어 토코페롤 퀴논을 형성하거나 이량체화되어 세포에서 안정적으로 유지될 수 있습니다.

(8)

 

천연 항산화제인 α-리포산은 금속 킬레이트(독소 제거에 도움) 및 항당화 특성을 가진 티올 항산화제입니다. 

α-리포산의 활성 형태는 세포질에서 글루타티온 및 비타민 C 또는 E 수준을 증가시킬 수 있는 디하이드록시 리포산입니다. 

 

플라보노이드는 산화환원 활성 금속을 킬레이트화할 수 있는 페놀 및 피란 고리로 구성된 벤조-γ-피론 유도체입니다. 

구리와 철, 퍼옥실( • ROO) 라디칼 을 제거하여 지질 과산화를 억제 합니다. 

드문 경우지만 플라보노이드는 하이드록실 그룹의 농도가 증가할 때 세포 신호 전달에 영향을 미치고 산화촉진 활성을 나타낼 수 있습니다.

반대로 멜라토닌(N-아세틸-5-메톡시트립타민)은 뇌의 송과선에서 분비되어 여러 다른 항산화 및 산화촉진 효소를 자극할 수 있는 호르몬으로 기능합니다.

 

합성 항산화제는 생물학적 시스템에서 ROS 효소의 생성, 금속 이온의 격리 및 자유 라디칼 소거를 억제하여 기능하는 물질입니다. 

예를 들어, 알로푸리놀과 피라졸로피리미딘은 크산틴 산화효소의 억제제이고, 데스페리옥사민은 산화물 라디칼의 생성을 방지할 수 있는 철 킬레이트제이며, 디메틸 티오우레아와 부틸페닐니트론은 히드록실( • OH) 라디칼의 제거제입니다 . 

 

N-아세틸 시스테인은 GSH 합성에 필요한 시스테인을 탈아세틸화하고 생성하는 능력이 있는 강력한 항산화제입니다. [ 44]. 

식품 산업에서 가장 일반적으로 사용되는 합성 항산화제는 부틸화 4-하이드록시톨루엔과 부틸화 4-하이드록시아니솔입니다. 

새로운 합성 항산화제는 효능과 안전성에 대한 우려에도 불구하고 암 치료에 테스트되고 사용됩니다.

4. 산화 방지제의 산화 환원 가능성

살아있는 세포는 자유 라디칼의 수가 과도한 수준의 자유 라디칼의 균형을 유지하고 중화시키는 항산화제의 능력을 초과할 때 '산화 스트레스'를 경험합니다.

산소 라디칼은 산화 스트레스와 살아있는 세포의 손상에 근본적인 역할을 합니다. 

따라서 자유 라디칼 유도 세포 독성은 ROS를 유발하는 산소 라디칼 생성의 결과입니다. 

 

자유 라디칼 형성은 몇 가지 중요한 소스가 있습니다. 

미토콘드리아 ETC, 소포체의 산화, 화학 요법, 방사선 및 세포에서의 광범위한 효소 활동. 자유 라디칼의 증가는 세포 구성 요소를 산화시키고 손상시킬 때 병리학적 상태로 이어질 수 있습니다. 결과적으로, 질병 상태로 이어지는 여러 생체 분자 및 세포 구조의 산화 수준이 증가할 것입니다.

 

과도한 산화물 라디칼의 주요 결과는 특히 미량 금속 이온인 Cu 2+ 및 Fe 2+ 의 존재 하에서 세포의 다양한 아미노산에 손상을 입히는 것 입니다. 

더욱이, 이러한 자유 라디칼은 지질 과산화 및 유리 지방산을 산화시켜 세포에 대한 생리적 및 대사적 변화를 일으킬 수 있습니다[ 19]. 

항산화제는 항암제의 효능을 증가시킬 수 있는 이러한 '산화 스트레스'를 조절하고 감소시키는 데 유용할 수 있습니다.

세포 산화 환원 균형은 생리적 조건의 변화와 세포 항산화제 수준의 감소로 인해 방해받을 수 있습니다

최종 결과는 건강 또는 암을 포함한 다양한 질병 상태에 대한 기능적 손상으로 나타날 수 있습니다.

 

항산화 분자는 악성 세포의 산화환원 균형을 조절할 수 있는 크거나(카탈라제, GPx, SOD) 작거나(카로티노이드, GSH, 비타민 C 및 E) 존재합니다.

따라서 종양 감소를 유도하는 전략 중 하나는 암세포의 항산화 능력을 증가는 산화 환원 대사를 표적으로 하는 것입니다. 

예를 들어, 산화된 형태의 비타민 C(디히드로아스코르빈산)는 포도당 수송체를 통해 대사 활성 세포로 들어가고 GSH에 의해 아스코르브산으로 환원됩니다(산화된 GSSG는 NADPH 의존적 글루타티온 환원효소에 의해 GSH로 환원됩니다).

따라서 고용량의 비타민 C를 투여하면 세포의 NADPH 풀이 고갈되어 세포 산화 스트레스가 증가할 수 있습니다.

사실 비타민 C의 산화된 형태인 소분자 항산화제인 데히드로아스코르빈산의 진입은 포도당의 흡수보다 훨씬 높기 때문에 암세포로의 진입이 더 쉽습니다. 

 

건강한 세포에서 Ask1은 c-Jun N-말단 키나제(JNK) 및 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 경로 모두의 활성화를 매개하여 과도한 산화 스트레스 동안 세포자멸사를 유도합니다( 그림 1 ).

일반적으로 건강한 세포는 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)/Akt/mTOR) 경로를 통해 신호를 보내는 다양한 성장 인자의 세포 표면 수용체 결합에 의해 자극을 받습니다. 이는 해당 과정과 지방산 합성의 정상 수준을 초래하여 동화 경로의 시작과 세포 활동을 위한 바이오에너지 생산으로 이어집니다. .

그러나 종양 세포는 PI3K/AKT/mTOR 신호전달 네트워크에 돌연변이를 보유하여 보조작용 경로의 비정상적 활성화를 유발하여 크렙 주기 중간체의 과도한 생성을 유발하며, 이는 크렙 주기의 다양한 위치에서 막대한 에너지 출력을 생성합니다[ 51 ]. 

저산소 상태에서 PI3K/Akt 신호전달은 NADPH-산화효소를 활성화하여 산화 스트레스를 증가시켜 게놈 불안정성을 증가시키고 종양 성장을 시작합니다.

그림 1. 항산화제의 산화 환원 가능성:

 

건강한 세포에서 미토콘드리아와 세포막 NADPH 산화효소(NOX)에서 생성된 산화물 자유 라디칼은 내인성 항산화제인 카탈라제(CAT), 글루타티온 과산화효소(GPx) 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)에 의해 해독됩니다. 

구성적으로 낮은 수준의 반응성 산소 종(ROS)은 세포 항상성을 유지하기 위해 단백질 키나제(PK) B/C를 자극하는 반면, 높은 수준은 미토콘드리아 막 전위의 변화를 초래하여 세포 사멸 또는 세포 사멸을 초래할 수 있습니다. 

암세포는 정상 세포에 비해 더 높은 수준의 산화 스트레스를 갖고 있어 여러 신호 전달 경로와 전사 인자를 활성화할 수 있습니다. 

산화환원에 민감한 신호 전달 경로인 MAPK(Mitogen Activated Protein Kinases) 및 PK B/C의 불균형은 종양 성장을 유발할 수 있습니다. 

Ras-Raf-MEK-ERK 경로(MAPK/ERK 경로라고도 함)는 세포막 수용체 복합체에서 핵으로의 신호 캐스케이드입니다. 

과도한 산화 스트레스 동안 Apoptosis Signal-regulating Kinase 1(Ask1)은 c-Jun N-terminal Kinases(JNK) 및 p38 MAPK 경로를 활성화하여 세포사멸을 유도합니다. 

이는 또한 PK 분자의 불활성화 및 단백질 분해로 이어져 세포자멸사 또는 세포 사멸 신호의 개시를 초래할 수 있습니다. 

세포 산화 스트레스의 산화 환원 조절은 개별적으로 또는 조합하여 작용하는 여러 전사 인자를 통해 항산화 유전자의 활성화 또는 억제에 의해 달성됩니다. 

 

빨간색의 물체는 산화물 라디칼에 의해 직접 활성화된 경로를 나타내고 녹색의 물체는 세포 항산화 메커니즘을 조절하는 경로를 나타냅니다. 

약어: 캠프, 사이클릭 아데노신 모노포스페이트; ATP, 아데노신 삼인산; ERK, 세포외 신호 조절 키나제; 영형2 , 산소.

 

세포 항상성의 불균형은 여러 유전자와 전사 인자를 활성화시켜 ROS의 생산을 증가시킵니다. 

cycloxygenase-2, NOS, nitric oxide-2, xanthine oxidoreductases 등. 핵 인자-κB(NF-κB)의 활성화는 악성 종양의 발병으로 이어지는 세포의 혈관신생, 증식 및 변형을 담당하는 여러 유전자의 상향 조절로 이어질 수 있습니다.

NFκB의 활성화는 카탈라제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제, GPx, 헴 옥시게나제 및 다양한 유형의 SOD를 코딩하는 항산화 유전자의 발현으로 이어집니다.

종양 세포의 과도한 ROS는 또한 항산화 유전자 및 기타 전사 인자의 활성화를 담당합니다(활성제 단백질 1(AP-1), Nrf2 및 p53)

종양 세포는 빠른 증식 동안 생성되는 과도한 자유 라디칼을 소거하기 위해 정상 세포보다 높은 수준의 항산화 효소를 보유합니다. 이 효소는 세포 사멸 경로 즉, 자유 라디칼 유도 활성화를 방지합니다.(JNK 및 p38 MAPK) 

 

종양 억제인자 p53 유전자는 항산화제 또는 산화촉진제 반응을 활성화할 수 있습니다.

세포 생존 메커니즘을 유도하는 유전자 프로모터에 직접 결합하여 항산화제, Mn-SOD 및 헴 옥시게나제-1의 발현을 유도할 수 있습니다. 

실제로, GSH를 증가시키는 NAC는 비타민 E와 함께 투여될 때 p53의 발현 수준을 감소시키고 ROS를 고갈시켜 종양 성장을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다.

반대로, ROS 생성 효소 즉. quinone oxidoreductases, proline oxidase 및 redox 활성 단백질은 스트레스 유발 p53 활성화에 의해 상향 조절됩니다.

ROS의 p53 유도 과잉 생산은 산화 환원 활성 단백질에 의해 발생할 수도 있습니다. Bax와 Puma는 미토콘드리아 막 투과성을 변화시킵니다.

종양 유전자, c-Myc 및 K-ras 의 활성화와 함께 p53의 손실대사 유전자의 전사 조절을 자극하여 해당 작용 흐름을 증가시켜 동화 작용과 종양 덩어리의 확장을 촉진합니다.

 

종양 세포는 결합 파트너인 Kelch-like ECH-associated protein 1(Keap1)이 파괴된 후 전사 인자 Nrf2를 활성화하여 항산화 잠재력을 증가시키는 경우가 많습니다.

사실, 산화물 라디칼의 유해한 영향은 Keap1-Nrf2 신호 전달 캐스케이드에 의해 중화되며, 여기서 Keap1은 센서 역할을 하고 Nrf2는 주요 항산화 효소의 전사 인자 역할을 합니다.

산화 스트레스 조건에서 Nrf2는 Keap1에서 분리되어 핵으로 전위되어 작은 Maf(근건막성 섬유육종) 단백질로 이량체화한 후 표적 유전자의 조절 요소에 위치한 ARE에 결합합니다. 

활성화 후 Nrf2는 GSH 합성을 위한 효소와 항산화 단백질의 전사를 유도합니다. 

더 나아가, Nrf2는 저산소 상태에서 산화환원 전위를 유지하기 위한 세린 생합성 경로를 조절하여 세포질 NADPH 수준을 증가시키는 효소를 활성화합니다. 

또한 thioredoxin reductase 1은 세포의 산화환원 전위를 향상시키기 위한 Nrf2의 활성도 조절합니다. 

전반적으로, Nrf2 활성화는 세포 보호 또는 스트레스 반응 효소의 발현을 초래합니다.(카탈라제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제, 글루타티온 리덕타제, GPx, 헴 옥시게나제-1, SOD, 티오레독신 및 퀴논 옥시도리덕타제)

당연히 Nrf2 및 Keap1의 돌연변이는 암 진행 또는 예방에 유리한 광범위한 항산화/산화제 유전자의 발현 변화를 초래합니다

 

과도한 ROS는 단백질 분해 및 단백질 키나아제 C의 효소 구조 변형에 의한 불활성화를 초래할 수 있으며, 세포 항상성을 위해서는 낮은 수준의 자극이 필요합니다.

과도한 ROS는 또한 악성 세포에서 산화 스트레스를 감소시키는 역할을 하는 종양 억제 유전자 PTEN(염색체 10에서 결실된 포스파타제 및 텐신 상동체)의 비활성화를 초래할 것입니다. 이것은 PI3K/Akt 경로를 통해 prooncogenic tyrosine kinase 수용체 활성을 증가시켜 apoptosis를 억제하여 종양 성장을 진행시킵니다.

PTEN의 비활성화는 또한 EMT에 대한 텔로머라제 효소 활성 뿐만 아니라 기질 메탈로프로테이나제의 분비를 증가시켜 암의 성장과 전이를 촉진할 수 있습니다.

 

높은 수준의 산화 라디칼은 암의 특징이지만 산화 스트레스의 과도한 생성은 세포 사멸을 초래합니다. 

낮거나 중간 수준의 자유 라디칼은 대사 스트레스에 적응하여 세포 단백질의 시스테인 잔기를 가역적으로 산화시킬 수 있습니다. 

그러나 산화 스트레스가 증가하면 과도한 과산화수소(H 2 O 2 )가 하이드록실 라디칼( • OH) 로 전환되어 다양한 세포 구성 요소를 손상시킬 수 있습니다[ 19 ]. 

침습성 및 전이 능력은 또한 원발성 종양에 의해 생성된 ROS 수준에 따라 달라집니다[ 85]. 

여러 연구에서 미토콘드리아 ROS의 억제가 전이의 조절 및 예방을 위한 효과적인 치료 전략임을 확인했습니다[ 86 , 87 ]. 

반대로 혈류를 순환하는 흑색종 세포는 더 높은 산화 스트레스를 견디기 위해 몇 가지 가역적인 대사 변화를 겪습니다.여기서 항산화제는 심각한 세포 손상을 유발하고 전이를 촉진하는 순환 혈액의 과도한 ROS를 억제할 수 있습니다. 

아마도 이것은 항산화 요법이 악성 종양의 효과적인 완화와 회복을 가져오는 데 성공하거나 실패하는 이유 중 하나일 것입니다. 

5. 항산화제의 대사 효과

ROS와 Kreb의 순환 대사 산물의 축적은 정상 산소 조건에서도 Hif-1의 구성적 활성화를 유발합니다. 

저산소 상태에서 Hif-1의 활성화는 종양 성장을 촉진하는 대사 유전자를 유도할 수 있습니다.

'Oncometabolites'이라는 용어는 대사 경로가 변경되거나 재프로그래밍된 결과로 신생물 세포에서 발생하는 특정 대사 산물과 관련이 있습니다. 

암세포에서 발견되는 흔한 Oncometabolites은 2-하이드록시부타레이트(2-HG), 푸메레이트, 말레에이트 및 숙시네이트입니다. 

그들은 대사 경로를 재프로그래밍하고 병리학으로 이어지는 미토콘드리아 역학을 변경할 수 있습니다. 

여기에는 EMT의 증가, 암세포의 전이, 역분화 유도, 후성 유전, 염증 및 측분비 신호 특성의 변화가 포함됩니다.

Oncometabolites는 Kreb의 주기 효소를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 생성됩니다.

최종 결과는 신생물의 발병으로 이어지는 후성 유전학의 변화입니다

 

그림 2. 항산화제의 대사 조절:

 

고도로 증식하는 암세포는 해당과정에 의존하여 매우 높은 에너지 요구량을 충족합니다. 

저산소증 유도 인자-1(Hif-1)의 활성화는 Pyruvate Dehydrogenase(PDH)의 억제를 유발하여 포도당 수송체를 개방하고 해당 주기에서 포도당 흐름을 증가시킵니다. 

저산소 상태에서 Hif-1은 세포 유전자 발현을 해당 작용에서 젖산 생산 및 이용으로 전환합니다(Warburg 효과). 

oncometabolites인 fumerate 및 succinate는 'pseudohypoxic' 반응을 유도하기 위해 Hif-1에 작용할 수 있습니다.

또한, p53의 돌연변이는 TP53에 의해 유도된 당분해와 세포사멸 조절자(TIGAR)를 약화시켜 Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase (G6PD) 효소 활성을 억제하지 못하여 해당 및 오탄당 인산염 경로(PPP)를 통한 대사 흐름을 증가시킵니다.

D2HG 및 L2HG는 Isocitrate Dehydrogenase 1/2/3(IDH1/2/3)의 돌연변이에서 발생하는 대사산물 2-HG의 거울상 이성질체입니다.

결국, 이러한 변화는 신생물의 시작에 책임이 있는 변경된 대사 플럭스를 유발할 수 있습니다.

두꺼운 실선은 강함을 나타내고 점선은 대사산물의 약한 흐름을 나타냅니다.

약어: HK, 헥소키나제; G-6-P, 포도당-6-인산염; LDH, 젖산 탈수소효소.

 

G6PD 효소의 촉매작용은 세포내 산화 스트레스를 중화하는데 필요한 NADPH 생성을 위한 PPP의 비가역적인 첫 번째 단계이다. 따라서 암세포는 대사 활동이 증가하는 동안 더 높은 산화 스트레스를 견디는 데 도움이 되는 더 많은 양의 NADP를 생성할 수 있습니다. 

또한, 탄소가 세린 히드록시메틸트랜스퍼라제에서 테트라히드로폴레이트 및 메틸렌-테트라히드로폴레이트로 전달되는 것을 포함하는 엽산(필수 비타민) 대사는 환원 중간체 NADH 및 NADPH를 생성하기 위해 NAD+ 및 NADP+를 사용합니다. 

아마도 NADP/NADPH에 대한 표적 특이적 항산화 억제제의 사용은 산화 스트레스를 높이고 종양 성장을 약화시킬 수 있습니다. 

 

글루타티온(GSH)은 살아있는 세포에서 가장 풍부한 항산화제이며 아미노산(글루타메이트-시스테인 리가아제에 의해 시스테인(세포외 시스테인에서 생성됨) 및 글루타티온 합성효소에 의해 글리신)과의 축합을 통해 글루타민 유래 글루타메이트로부터 합성됩니다.

글루타민 산화 동안 시스테인 풀의 유지는 세포 산화 환원 항상성을 위한 NADPH를 생성하면서 말산 효소에 탄소를 공급합니다. 

다양한 종류의 항산화제 중에서 GSH는 과도한 산화 스트레스로부터 정상 세포를 보호하고 세포 산화 환원 균형을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 

그러나 신생물에서 GSH는 저산소증 및 영양 결핍 시 세포 생존에 결정적인 역할을 하며, 이는 항암 요법에서 항산화 억제제 및 GSH 길항제를 사용하는 근거입니다[.

증식하는 암세포에서 GSH는 (i) 지질의 생합성에 사용되는 NADPH의 생성 및

(ii) 산화된 GSH의 환원에 의한 산화 스트레스로부터의 보호를 담당합니다. 

그러나 과도한 글루타티온은 치료 내성을 부여하고 전이를 위한 환경을 조성하는 생체이물질의 해독을 통해 종양 진행을 촉진할 수 있습니다.

 

높은 수준의 ROS는 신호 및 대사 경로에 대한 종양 유전자의 활성화와 함께 종양 억제 유전자의 기능 상실로 인해 암세포에서 발생합니다. 

암세포는 과도한 포도당과 산소 가용성을 사용하여 과도한 산화 스트레스 환경에서 생존하는 데 도움이 되는 NADPH를 생성합니다. 

저산소 상태 및 낮은 포도당 조건에서 ROS가 증가하여 중심 탄소 대사를 변경하여 항산화 시스템을 다시 활성화합니다. 그러한 조건은 또한 세포 사멸 또는 종양 덩어리의 먼 위치로의 전이로 이어지는 기질 부착의 손실을 야기할 것입니다

아마도 산화물 자유 라디칼을 생성하는 미토콘드리아를 표적으로 하는 항산화제와 산화 스트레스 효소의 억제제는 Hif-1의 저산소증 유도 활성화를 감소시킬 수 있습니다. 

6. 화학 요법의 항산화제

항암제는 대부분 세포 독성이 있으며 세포 산화 상태의 변화로 인해 광범위한 부작용과 관련이 있습니다. 

화학 요법 약물은 종종 세포 주기를 방해하여 세포 사멸 또는 괴사에 의한 세포 사멸을 초래하는 자유 라디칼의 생성으로 DNA를 손상시킵니다.

이러한 화학요법제의 대부분은 빠르게 분열하는 세포 즉, 세포에 작용합니다. 

골수, 상피 세포 등 및 다양한 조직 및 기관 즉. 심근세포, 간세포, 폐 및 신장. 그들은 빠르게 분열하는 세포를 방해하면서 다른 기관을 손상시키고 전신 문제를 일으킬 수 있습니다. 

가능한 해결책은 세포 산화 스트레스를 증가시키는 암 화학 요법과 함께 항산화제를 사용하는 것입니다. 

따라서 항산화제와 산화촉진제 모두 암 치료에서 분명한 장점과 단점을 가지고 있습니다( 표 2 ).

표 2. 암에서 항산화 및 산화촉진 요법의 장단점.

 

                                       Advantages                                               Disadvantages

Antioxidants	Antagonize excess free radicals in healthy cells	Cancers may also benefit from the use of antioxidants
	Enhancement of host antitumor immunity	Antioxidants might prevent cancers than curing them
	Available in a wide variety of fruits and vegetables	Difficulty in delivery to tumor mass or internal organs
	Short-lived and ultra-fast acting oxidizing biomolecules	Acts on DNA causing mutations and increasing cancer
Prooxidants	Increase oxidative stress hindering cancer growth	Damage healthy tissues, especially the internal organs
	Synergistic action with many anti-cancer drugs	Increase cytotoxicity during radiotherapy

 

일반적으로 항암제의 작용 방식은 산화 스트레스를 증가시켜 신생물 세포의 DNA 복제 및 증식을 방해하는 작용을 합니다. 

그러나 항산화제를 포함하면 자유 라디칼 생성을 방해하여 항암 요법의 효능을 감소시킬 수 있습니다. 

따라서 많은 임상의들은 항종양 화학요법 요법 동안 항산화제를 사용하는 것을 꺼립니다. 

그러나 항산화제가 많은 항암제와 시너지 효과를 낼 수 있는 상황이 있습니다. 

양적으로, 이러한 항산화제는 항종양제의 섭취를 더 높고 더 길게 허용함으로써 치료의 효과를 증가시킬 것입니다.

 

항암 항산화 요법은 다른 유형의 의학적 보조제로서 

(1) 정상 세포와 종양 세포를 보호하는 저용량인 예방적 용량과

(2) 정상 세포 성장을 방해하지 않으면서 암세포의 성장을 억제하는 고용량인 치료 용량. 

 

항산화제가 항암 요법의 치료 효과를 촉진하고 환자의 생존을 증가시켜 화학 요법의 세포 독성 효과를 향상시킨다는 결론을 내리기에 충분한 증거가 있습니다.

화학 요법은 암세포를 죽이는 데 중요한 산화 스트레스를 증가시키지만, 더 높은 수준의 산화 스트레스는 종종 일부 항암제의 효과가 없는 결과를 초래할 수 있습니다. 

더 높은 산화 스트레스 조건에서 암세포는 천천히 복제되어 화학요법의 효능을 감소시킬 수 있습니다. 

 

달리말하면, 자유 라디칼은 세포 단백질의 카르보닐carbonyls로의 산화를 증가시켜 카스파제를 억제하고 결과적으로 세포자멸사를 억제하여 암 화학요법의 효능을 감소시킬 수 있습니다. 

항산화제는 카르보닐carbonyls(aldehydes and ketones)의 형성을 감소시키고 이는 카스파아제의 기능을 가능하게 하고 항암제의 효능을 높인다.

항산화제는 또한 항종양제의 세포독성 효과를 증가시켜 괴사 대신 세포자멸사를 겪을 수 있습니다. 

동시에 정상 세포에 대한 항암제의 작용으로 인한 세포 독성을 감소시킬 수 있습니다.

 

항산화제의 유익한 효과는 과도한 자유 라디칼 형성으로 인한 부작용을 낮추는 동시에 항암 화학 요법 동안 필요한 세포 산화 스트레스를 유지하는 능력에 기인할 수 있습니다. 

실제로 화학 요법은 지질 과산화로 인해 항산화 비타민과 미네랄의 혈청 수준을 감소시켜 높은 수준의 산화 스트레스를 유발합니다. 

항산화제와 비타민 C 및 E의 보충은 유방암의 재발 위험을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다[ 118 ]. 

비타민 C는 포도당 수송체를 통해 세포로 들어가 항산화 효과를 발휘하여 산화 스트레스를 낮게 유지합니다. 

비타민 E는 지질 과산화를 억제하고 종양 세포의 세포 사멸을 유도하여 화학 요법 매개 독성을 감소시키는 추가 이점이 있습니다.119].

7. 광역학 치료의 역할

미토콘드리아 에너지 대사는 산화물 자유 라디칼의 주요 공급원입니다. 

과산화수소(H 2 O 2 ) 및 과산화물( • O 2 ) 라디칼과 같은 자유 라디칼 은 세포 DNA 복제 및 증식 속도를 증가시킵니다. 

과도한 수의 자유 라디칼은 전신 질환 및 암으로 이어지는 유해한 결과를 초래할 수 있습니다. 

자유 라디칼의 증가 또는 환원제의 증가로 인한 세포 산화 환원 상태의 불균형은 성장 정지 및 세포 사멸을 촉진합니다

사실, 암세포를 죽이는 비이온화 및 이온화 방사선의 작용 메커니즘은 신체에서 비정상적으로 높은 수준의 자유 라디칼을 생성하는 것과 관련이 있습니다. 

비이온화 방사선을 사용하는 PDT(Photodynamic Therapy)는 감광성 화합물(광감작제)을 사용하여 분자 산소(O 2 ) 와 반응하여 과잉 자유 라디칼, 특히 과산화수소(H 2 O 2 ) 및 과산화물( • O 2 ) 라디칼을 생성합니다. 성장 정지 및 세포 사멸을 유발합니다. 

반대로 전리방사선을 이용한 방사선 요법은 방사선과 물의 상호작용에 의해 살아있는 세포에 산소 라디칼이 형성되며, 이를 방사선 분해라고 합니다.

 

합성 및 천연 항산화제의 조합은 방사선 치료를 받는 환자의 방사선 보호제 역할을 합니다. 

비타민 E(α-토코페롤), 멜라토닌 및 레티놀 팔미테이트와 같은 항산화제는 방사선 유발 점막염, 뇌암 및 방사선 유발 직장병증에 각각 효과적이었습니다[ 122 ].

생물학적 시스템에 대한 이온화 방사선의 작용으로 표적이 아닌 방사선에 의해 과도한 양의 산화물 라디칼이 형성되는 것과 달리 PDT는 특정 약물 및 표적 반응을 사용하여 제어된 산화 스트레스 생성을 유발합니다. 그러나 광역학 반응에서 항산화제의 존재는 PDT의 효능을 감소시키지만, 그 중 일부는 즉, ascorbic acid, α-tocopherol 또는 butyl-4-hydroxyanisole은 악성 세포에서 광역학 효과를 향상시킬 수 있습니다