암 치료와 ROS

2019

ROS in cancer therapy: the bright side of the moon

https://www.nature.com/articles/s12276-020-0384-2

ROS in cancer therapy: the bright side of the moon - Experimental & Molecular Medicine

반응성 산소종(ROS)은 중요한 신호 전달 경로의 조절자로 진화한 반응성이 높은 분자 그룹을 구성합니다. 

유전자 발현을 포함한 여러 세포 기능에 적당한 수준의 ROS가 필요하다는 것은 이제 잘 받아들여지고 있습니다. 

ROS의 생성은 대사율 증가, 유전자 돌연변이 및 상대적인 저산소증의 결과로 종양 세포에서 증가하고 과잉 ROS는 동일한 세포에서 증가된 항산화 효소 및 비효소 경로에 의해 소멸됩니다. 

 

ROS의 적당한 증가는 다양한 신호 전달 경로에 관여하고 DNA 돌연변이를 유도하기 때문에 종양 촉진 및 진행과 같은 여러 병리학적 상태에 기여합니다. 

그러나 ROS는 또한 프로그램된 세포 사멸(PCD)을 유발할 수 있습니다.

암세포를 제거하는 트로이 목마로서 다양한 대사 경로에 의해 생성된 ROS의 역할을 강조하는 증가하는 데이터에 대해 보고할 것입니다.

 

호기성 대사를 통해 유핵 세포에서 생성된 활성 산소 종(ROS)은 중요한 신호 전달 경로의 조절자로 진화했습니다. 

이전에 세포 호흡의 단순한 부산물로 간주되었던 ROS는 반응성이 높은 산소 함유 분자입니다. 

여기에는 하이드록실( H2O * ) 및 슈퍼옥사이드(O 2 * ) 자유 라디칼 및 과산화수소(H 2 O 2 ) 와 같은 비라디칼 분자가 포함됩니다. 

퍼옥시레독신과 글루타티온 퍼옥시다제에 의해 물과 산소로 전환됩니다. 

사실, H 2 O 2세포외 신호의 변환과 유전자 발현의 제어를 포함하는 일부 경로에서 두 번째 메신저의 역할을 하여 산화환원 신호에 관여합니다 .

 

ROS는 미토콘드리아(주로 ~1-2%의 O2가 환원되어 슈퍼옥사이드 음이온을 형성하는 전자 수송 사슬을 통해), 퍼옥시좀(지방산의 β-산화를 통해) 및 소포체(단백질 산화를 통해)에서 생성됩니다. 

ROS는 또한 cyclooxygenase, NADPH oxidase(NOX), xanthine oxidase 및 lipoxygenase를 포함하는 효소 반응과 철 촉매 Fenton 반응을 통해 지속적으로 생성됩니다.

마지막으로, ROS는 물리적 인자(자외선 및 열)에 노출된 후 및 암의 화학요법 및 방사선 요법 후에 생성됩니다.

 

ROS 수준의 엄격한 조절은 세포 생활에 중요합니다. 사실, 적당한 ROS는 세포 증식과 분화의 조절에 기여합니다. 

따라서 유핵 세포는 세포질, 미토콘드리아 및 세포외 기질에 위치한 SOD(초산화물 디스뮤타제)를 기반으로 하는 복잡한 청소 시스템의 이점을 얻습니다.

(글루타티온 퍼옥시다제(GPX); 글루타티온 환원효소(GR); 퍼옥시레독신; 티오레독신; 및 슈퍼옥사이드 음이온을 물로 전환시키고 환원된 상태에서 항산화제를 재활용하는 카탈라아제.)

 

여기에서 우리는 ROS의 생산 및 소거를 조절하는 항암 요법의 정교함을 지원하는 분자 메커니즘, 특히 임계값 수준을 초과할 때 세포 사멸을 유도하는 능력에 의해 제기되는 기회에 초점을 맞춥니다.

ROS에 의한 산화의 생물학적 결과

미토콘드리아에서 진행 중인 호기성 해당작용에 이어 피루브산 산화(Warburg 효과)에 의해 생성된 높은 수준의 ROS, 수용체 및 종양유전자 활성 증가, 성장 인자 의존 경로의 자극 또는 산화 효소는 유전적 불안정성을 유발합니다. 더욱이, 과도한 세포내 수준의 ROS는 지질, 단백질 및 DNA를 손상시킬 수 있으며, 이 능력은 아래에 자세히 설명된 바와 같이 일련의 항암 전략에서 이용되었습니다.

ROS와 지질

지질과 상호작용함으로써 ROS는 지방산의 과산화에 의해 시작된 피드백 루프를 통해 산화 스트레스를 유도할 수 있으며, 이는 세포막의 지질 이중층을 변경하고 자유 라디칼을 생성합니다. 

이 과정은 미토콘드리아 인지질의 과산화가 투과성 전환 기공(PTP)의 무결성에 영향을 미치고 호흡 사슬의 복합체 I 및 III를 분해하여 미토콘드리아 막간 공간 내에서 전자 누출을 향상시킬 수 있기 때문에 세포에 잠재적으로 위험합니다 . 

그러나 지질 과산화에 의해 생성 된 활성 산소는 오래가지 못합니다.

ROS 및 세포질 신호

ROS는 단백질과 상호 작용함으로써 세포 증식 및 세포 사멸의 제어와 관련된 여러 신호 경로에 영향을 미칩니다.

이러한 수정은 가역적이며 다양한 세포 반응을 생성합니다 .

일반적으로 인산분해효소는 ROS에 의해 억제되는 반면 키나제는 억제되거나 활성화될 수 있습니다

특히, ROS는 Src 계열에 속하는 비수용체 단백질 키나제를 활성화합니다.

ROS의 작은 증가는 PI3-K/Akt 경로를 우선적으로 활성화할 것으로 예상되는 반면, 추가 증가는 p38MAPK-의존성 세포자멸사를 유발할 것으로 예상됩니다.

 

ROS는 또한 칼슘 채널의 활동에 영향을 미칩니다. 사실, 그들은 단백질 키나아제 C(PKC)와 같은 키나아제의 결과적인 활성화와 함께 세포 저장에서 칼슘의 방출을 유도하여 암세포의 증식에 중요한 역할을 합니다 

ROS 및 핵 신호

대부분의 ROS에 민감한 경로는 세포질 신호를 핵으로 전달하여 다양한 유전자의 발현을 제어하는 ​​전사 인자의 활성에 영향을 미칩니다. 

이와 관련하여 과도한 세포 내 ROS를 방지하기 위해 암세포는 항산화 효소의 전사를 유도하여 산화 스트레스에 반응하며, ROS 수준을 변경하는 정교한 치료법에 사용하기 위한 이러한 경로에 대한 심층 지식의 관련성을 강조합니다.

 

중추적인 산화환원-민감성 전사 인자는 핵 인자 적혈구계 2 관련 인자 2(Nrf2)이며, 이는 암세포에서 항산화 반응을 주도하는 주요 전사 인자로 인식됩니다. 

정상적인 조건에서 Nrf2는 Kelch와 같은 ECH 관련 단백질 1(Keap1)과의 상호 작용을 통해 분해되는 반면 산화 스트레스 조건에서는 Keap1이 산화되고 Nrf2가 핵으로 전위되어 여러 유전자의 발현을 유도합니다 . 

Nrf2는 GSH 합성, 글루타메이트-시스테인 리가제(GCL), GSH 이용 및 재생의 속도 제한 반응을 촉매하는 효소의 발현을 통해 세포 내 주요 항산화 분자인 글루타티온(GSH)의 생산을 조절합니다

그것은 또한 헴 분자의 분해를 통해 자유 Fe(II) 를 생성하는 헴 옥시게나제 HMOX1의 발현을 상향 조절하여 자유 Fe(II) 항상성을 제어합니다 . 

Fe(II)는 Fenton 반응을 촉매하여 과산화수소로부터 자유 라디칼 OH * 를 생성하기 때문에 이의 상향 조절은 역설을 나타냅니다.

Nrf2는 또한 Fe(II)를 Fe(III)로 변환한 다음 저장함으로써 해독하는 작용을 하는 페리틴 복합체의 여러 구성 요소를 인코딩하는 유전자의 발현을 증가시킵니다.. 

특히, 페리틴의 높은 혈청 농도는 예후가 좋지 않은 여러 암에서 설명되었습니다 

 

전사 인자의 포크헤드 박스 O(FOXO) 패밀리는 ROS 수준이 증가하고 SOD 및 카탈라아제 의 발현을 유도한 후 JNK에 의해 활성화됩니다 . FOXO 전사 인자(FOXO4)에 의한 SOD의 활성화는 항산화 효과와 모순되는 것으로 보입니다. 그러나 O * 에서 SOD에 의해 생성된 과산화수소 는 카탈라아제 의 기질입니다 .

 

항산화 유전자 발현 조절에 중요한 역할을 하는 또 다른 중요한 전사 인자는 p53이다. 

사실, ROS 수준 조절에서 p53의 역할은 산화제와 항산화제 유전자 발현을 모두 촉진할 수 있기 때문에 논란의 여지가 있습니다. 

실제로, 적당히 상승된 ROS 수준은 p53을 억제하는 반면 더 높은 수준은 그 발현을 촉진합니다.

 

흥미롭게도, p53과 FOXO는 모두 Nrf2 활성의 표적이 아닌 별개의 유전자 세트를 제어하지만, 세 가지 요인 모두 HMOX1 발현을 유도하고 따라서 유방 종양 형성에 역할을 하는 Fe(II) 저장 및 분비를 유도합니다.

 

종양의 광범위한 특징은 적절한 혈관을 발달시키지 못하여 상대적인 저산소증이 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 중간 수준에서 ROS는 저산소증 유발 인자 계열의 창립 멤버인 HIF1α의 전사를 유도합니다 .

 HIF1α 활성화의 결과로 VEGF 및 VEGF 수용체와 같은 암 진행에 중요한 여러 유전자가 유도됩니다

 

마지막으로, 일부 전사 인자의 DNA 결합 능력은 ROS의 직접적인 영향을 받습니다. 

예를 들어, ROS 는 티오레독신의 산화를 통해 DNA 손상 복구 및 산화환원 인자-1(Ref-1)에 관여하는 운동실조-모세관확장증 돌연변이(ATM) 세린/트레오닌 키나제의 핵 국소화를 향상시킵니다. ,

 

ROS가 배발생, 세포 증식 및 사멸, 다양한 스트레스 자극에 대한 반응과 같은 몇 가지 중요한 세포 과정의 제어와 관련된 NF-kB 신호를 활성화하거나 억제할 수 있습니다.

ROS와 염색질

ROS는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 또는 DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT)와 같은 후성유전 조절제의 활성에 영향을 미치고 결과적으로 표적 유전자의 발현이 분명해 집니다.

DNA의 메틸화에 영향을 미칩니다 . 그러나 ROS는 종양 억제 유전자의 프로모터 영역이 관련될 때 종양 표현형에 잠재적인 결과와 함께 DNA 과메틸화도 유도할 수 있습니다 

 

마지막으로, ROS는 또한 ETC의 복합체를 암호화하는 유전자의 돌연변이가 전자 수송의 효율성에 직접적인 영향을 미칠 수 있는 피드백 루프의 잠재적 생성과 함께 미토콘드리아 DNA의 돌연변이를 유도합니다. 

 

정상 세포와 암세포에서 산화 환원 신호와 산화 스트레스의 주요 결과는 그림 1에 나와 있습니다.

그림 1: 정상 세포와 암세포에서 산화 환원 신호 및 산화 스트레스

성장 인자 자극 ROS에 의해 유도된 주요 신호 전달 캐스케이드는 왼쪽에 강조 표시되어 있습니다. 

동일한 경로가 세포 주기에 영향을 미치고 저산소 미세 환경에 대한 세포 반응에서 역할을 하는 전사 인자 및 유전자의 활성에 영향을 미칩니다. 

ROS는 또한 미토콘드리아에서 그에 상응하는 전자 누출과 세포내 저장으로부터 Ca 2+ 의 방출로 지질 과산화를 유도 합니다. 

암세포에서 산화 스트레스의 주요 결과는 오른쪽에 나와 있습니다. 

.적당히 상승된 ROS는 종양유전자를 유도하고 종양 억제 유전자를 억제하여 ROS 수준을 증가시킵니다.

칼슘 2+방출은 PKC를 유도하는 반면, 새로운 혈관 형성 및 강화된 항산화 시스템 구축에 관여하는 유전자의 발현은 향상됩니다.

ROS는 또한 HDAC를 활성화하고 종양 유전자 및 종양 억제 유전자의 발현에 중요한 결과를 갖는 DNMT에 이중 효과를 갖습니다.

산화된 염기는 돌연변이를 유발하고 DNA 복구 효소에 관여합니다.

 

산화 스트레스는 암을 촉진하고 아킬레스건을 드러냅니다

세포 변형, 게놈 불안정성, 과증식, 불멸화, 혈관신생, 상피-중간엽 전이(EMT) 및 전이는 모두 세포 내 ROS에 의해 여러 방식으로 영향을 받습니다 .

암에서 양날의 검으로서의 ROS

여러 비암 세포가 종양과 연관됩니다.

이들 중 특히 종양 미세 환경(TME)으로 대표되는 암 관련 섬유아세포(CAF)는 종양 항상성의 조절에 적극적으로 기여하여 종양 진행 및 암세포의 침범을 촉진합니다. CAF와 ROS는 양방향 작용에 관여합니다.

한편, 섬유아세포는 ROS, 특히 H 2 O 2 의 표적이 되며 , 이는 HIF1α의 상향 조절을 통해 활성 CAF로 전환할 수 있습니다.

CAF는 또한 암 성장과 침습을 촉진할 수 있으며, CAFS와 ROS는 모두 항산화 유전자 의 발현을 증가시켜 대부분의 암이 반응하는 ROS 생성 CAF의 증가를 통해 연결됩니다 (그림 2 ).

 

그림 2: 암세포에서 상승된 ROS 수준에 의해 유도된 세 가지 유형의 프로그램된 세포 사멸.

ROS는 사멸을 유도하는 리간드(TNFα 및 Fas)에 대한 반응으로 DISC의 조립과 이펙터 카스파제의 활성화를 향상시키고 Bcl-2 활성을 감소시키거나 미토콘드리아 PTP의 투과성 증가의 결과로 사이토크롬c의 세포질 내 방출을 자극합니다 ,

Apaf-1 및 프로카스파제와 상호작용하여 세포자멸사(apoptosis)를 형성합니다. 

ROS는 또한 자가포식의 음성 조절인자(TORC1)를 억제하고 LC3 의존성 자가포식소체(자가포식)의 형성을 증가시킬 수 있습니다. 

마지막으로, 여러 수용체-상호작용 단백질 키나제(RIP)에 의해 유도된 높은 수준의 ROS는 p53 발현을 증가시키고, 이는 세포내 철에 의존하는 메커니즘(페로프토시스)을 통해 ROS 수준을 증가시킵니다 

 

그러나 증가하는 증거는 항산화 활성이 종양 형성에 필수적이라는 견해를 뒷받침합니다. 

HMOX1과 같은 Nrf2 유전자의 표적은 변형된 세포에서 산화 스트레스의 영향을 상쇄하기 때문에 암 발병을 촉진 한다고 최근에 보고되었습니다 . 

 

또한, FOXO 전사 인자는 최근 종양 형성에 연루되어 있습니다.

횡문근육종은 AKT 신호에 의한 억제에 둔감하게 만드는 돌연변이 비율이 높은 FOXO 유전자를 나타냅니다 . 

다양한 유형의 암의 시작 및 진행을 위해 세포 내 GSH 수준의 증가가 필요하며, NADPH의 높은 수준은 흑색종 세포의 전이 능력을 향상시킵니다.

GSH의 고갈(GSH에 결합하는 이소티오시아네이트 및 아지리딘 유도체) 또는 합성의 속도 제한 전구체(시스테인/글루타메이트 항포터의 억제제, XCT의 억제제)의 흡수를 차단하는 것은 암 세포 생존에 큰 영향을 미칩니다

특히, XCT 억제제인 ​​설파살라진은 췌장 및 소세포 폐암 세포의 치료에 유용한 것으로 보입니다 ,

또한, 글루타민을 글루타메이트로 전환시키는 효소 글루타미나아제(GLS)의 억제제는 항산화 시스템의 조절 장애를 통해 효과적으로 암세포 사멸을 유도합니다

 

위에서 언급한 바와 같이, 이러한 산화환원 시스템의 또 다른 중심 역할은 티오레독신이며, 이는 NADPH에 의해 환원되어 DNA 합성, 신호 전달 및 산화환원 조절에 사용하기 위한 전자 전달을 유도합니다. 

흥미롭게도, 티오레독신 억제제로 작용하는 아우라노핀은 두경부 암종 세포주의 치료에 유익한 효과와 함께 사용되었습니다. 

ROS 제거제 N-아세틸시스테인(NAC)에 의한 이 효과의 예방은 이러한 암에서 ROS의 역할을 확인시켜줍니다 

ROS 및 세포자멸사(유형 I 프로그램된 세포 사멸=PCD)type I programmed cell death

ROS가 형질전환된 세포를 죽이는 가장 일반적인 방법은 PCD의 활성화이며, 이는 카스파제로 알려진 시스테인 의존성 아스파르테이트 지향 프로테아제 계열에 의해 60분 이내에 완료됩니다. 

외인성 또는 내인성 경로에 의해 유발되는 카스파제 유도 PCD는 인접한 식세포에 의해 제거되는 세포자멸사체의 형성으로 절정에 이릅니다 . 

외부 경로는 동족 수용체에 결합하는 TNFα 및 Fas 리간드와 같은 사망 유도 리간드의 결합에 의해 매개되며, 이는 차례로 어댑터 단백질 및 프로-카스파제를 모집하여 사망 유도 신호 복합체(DISC) 및 이펙터 카스파아제의 활성화의 조립을 유도합니다.

 

그러나 강력한 증거에 따르면 대부분의 ROS 관련 항암제의 경우 세포자멸사는 미토콘드리아 PTPpermeability transition pores를 포함하는 내인성 경로의 활성화에 의존하며, 이 경로의 투과성은 시토크롬 c와 같은 세포자멸사 촉진 인자의 세포질 방출로 증가합니다. 그것은 apoptotic protease 활성화 인자 1(Apaf-1) 및 pro-caspase 9와 복합체를 형성하여 apoptosome을 구축하고, 차례로 이펙터 카스파제를 활성화합니다 (그림 1b).2).

사실, ROS는 활성 부위에서 특정 시스테인의 산화를 통해 PTP, 전압 의존성 음이온 선택성 채널(VDAC), 아데닌 뉴클레오티드 트랜스로카제(ANT) 및 사이클로필린 D를 여는 데 중요한 세 가지 주요 구성 요소를 유도합니다.

ROS는 또한 중요한 항-세포자멸사 단백질 Bcl-2의 유비퀴틴화를 비활성화하거나 증가시키고 Bax 및 Bad.의 세포내 수준을 감소시킴으로써 세포자살을 유발합니다 (그림 2 ).

 

티로신 키나제 억제제 중 이마티닙(PDGFR 억제제) 및 엘로티닙(EGFR 억제제)은 JNK 및 p38 자극 시 미토콘드리아 막 전위의 파괴를 통해 흑색종 및 비소세포성 폐암 세포에서 각각 ROS 의존성 세포자멸사를 유도합니다. 인산화vemurafenib(BRAF 억제제)은 흑색종 세포에서 미토콘드리아 막의 적절한 탈분극과 함께 과산화물 음이온의 생성을 증가시킵니다

 

위에서 언급했듯이 화학 요법과 방사선 요법 은 외부 또는 내부 경로를 통해 세포 사멸을 유발할 수 있는 세포 내 ROS를 증가시킵니다. 항암 치료에 사용되는 많은 약물은 산화 스트레스를 유발합니다.

독소루비신 의존성 세포독성은 카포시 육종, 유방암 및 방광암, 급성 림프구성 백혈병 치료에 성공적으로 사용되는 하이드록실 라디칼을 생성하는 펜톤 반응의 자극과 관련이 있습니다.

DNA 복제를 방해하는 아라비노사이토신으로 치료한 후 ROS를 증가시키는 안트라사이클린을 사용한 치료 과정은 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에게 유익한 효과와 함께 PCD를 유도하는 것으로 나타났습니다 .

 

삼산화비소는 호흡 사슬을 따라 전자 누출을 유발할 수 있기 때문에 최근 암 치료에서 역할을 조각했습니다 .골수종, 폐암, 백혈병을 비롯한 다양한 암세포에서 세포자멸사를 유발합니다 .

또한, 피리미딘 유사체인 5-플루오로우라실은 p53 의존성 경로를 통해 ROS를 생성하고 결장암 및 직장암 세포에서 세포자멸사를 유도 합니다.

 

또한 백금 기반 약물은 PCD를 촉진하는 ROS 수준을 높입니다. DNA 무결성 유지에 관여하는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 억제제와 함께 이들 화합물을 투여하는 프로토콜은 BRCA 결핍 에서도 유방암 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다.

PARP에 의한 DNA 손상 복구의 억제는 백금 함유 약물에 의해 유도된 산화 스트레스에 암세포를 민감하게 할 수 있습니다.

프로그램된 세포 사멸은 또한 상승된 ROS의 효과에 의해 스핑고미엘린에서 세라마이드를 생성하고 암세포의 세포막에 있는 사멸 수용체에 결합하는 스핑고미엘리나제에로서  매개될 수 있습니다. 이 경로의 활성화는 림프종 세포의 UV 조사 후에 관찰되었습니다 . 

 

또한, 모든 ROS의 절반 이상이 생성되는 미토콘드리아에 영향을 미치는 약물의 사용은 암세포에서 산화 스트레스 및 PCD를 유도하는 적절한 접근 방식을 나타냅니다.

gamitrinib은 열 쇼크 단백질 90 (HSP90)를 유도하는 억제제로서 전립선암 세포에서 미토콘드리아의 극적인 붕괴를 유발하고, ARQ 501(퀴논 유도체) 및 STA-4783(구리 킬레이트제)은 전자 수송 사슬의 누출을 통해 ROS를 증가시켜서 고형 종양 및 췌장 선암종 환자에게 유익한 효과가 있습니다.

 

세포 사멸은 ER의 단백질 접힘 능력이 압도되거나 손상될 때 유도되는 과도한 소포체(ER) 스트레스가 있는 세포에서 촉발됩니다. 최근 몇 가지 약물이 산화 스트레스의 유도를 통해 암세포에서 ER 스트레스를 악화시키는 능력을 기반으로 설계되었습니다. 이 중 보르테조밉은 두경부 편평세포암 세포에서 ROS 및 ER 스트레스를 유도하는 프로테아좀 억제제 이고, 비스테로이드성 소염제인 셀레콕시브는 Bax/Bcl-2 비율을 변경하여 ER 스트레스를 악화시키고 전립선암 세포에서 ROS 증가하여 세포자멸사를 유도한다. 

ROS 및 자가포식(유형 II 프로그램된 세포 사멸)

최근에, 암 세포를 죽이는 중요한 치료 방법이 ROS 유도 자가포식에 의해 제시되었습니다 .

실제로, 유형 II 프로그램된 세포 사멸로도 알려진 자가포식은 이제 세포 생존 메커니즘뿐만 아니라 형질전환된 세포의 죽음을 유도하는 종양 억제 메커니즘으로도 간주됩니다 . 

이와 관련하여 H 2 O 2 는 미토콘드리아에서 전자 누출을 증가시키고 NOX를 유도하는 다환 암모늄 이온 상귀나린 처리 후 신경교종 세포에서 자가포식 세포사를 유도 하는 것으로 보고되었습니다.

HSP90의 억제제와 함께 투여되는 라파마이신은 산화 스트레스 및 자가포식을 수반하는 미토콘드리아 손상을 유발하고 RAS 의존성 종양에서 종양 성장을 감소시킵니다 .

ROS 및 괴사(유형 III 프로그램된 세포 사멸)

ROS는 또한 괴사를 유도할 수 있는데, 이는 원래 조절되지 않은 형태의 세포 사멸로 간주되었지만 지금은 유형 III 계획된 세포 사멸(괴사) 로 인식됩니다 . 

세라마이드 형성 후 또는 미토콘드리아 ETC 및/또는 NOX에서 여러 수용체 상호작용 단백질 키나제(RIP)에 의해 유도된 에너지 대사 증가 후에 생성된 ROS는 괴사를 향상시키는 것으로 보고되었습니다 .

 

또한, p53에 의한 종양 억제의 매우 흥미로운 ROS 관련 분자 메커니즘이 최근에 강조되었습니다. 이 단백질은 시스틴/글루타메이트 항포터의 핵심 구성요소의 억제에 의해 일반적으로 매개되는 시스틴 흡수를 후속적으로 억제하는 ROS 수준의 증가를 통해 지금은 페로프토시스(ferroptosis)라고 하는 독특한 형태의 세포 사멸을 유도합니다 . 

Ferroptosis는 세포 내 철의 존재에 의존하며 ROS에 의해 유도됩니다 (그림 2). 

따라서 이러한 맥락에서 p53의 역할은 ROS 수준을 감소시킨다는 여러 연구에서 보고된 것과 다른 것으로 보입니다. 

이 명백한 이분법에 대한 그럴듯한 설명은 p53이 적당한 산화 스트레스 하에서 ROS의 과도한 증가를 방지함으로써 세포 생존을 촉진하는 반면, 산소 종이 역치 수준 이상으로 증가하면 ROS 유도자가 되어 세포 사멸을 유발한다는 것입니다.

ferroptosis가 산화 유도된 세포 사멸 메커니즘으로 간주된다는 것을 기반으로 이 경로를 유도하는 다양한 약물에 대한 여러 시도가 수행되었습니다.. 

에라스틴(Erastin)은 돌연변이 RAS 를 보유하는 종양 세포에서 세포 내 ROS 수준을 증가시키고 외부 미토콘드리아 막의 투과성을 변경함으로써 ferroptosis를 통해 세포 사멸을 유도하는 합성 약물입니다.

ROS 및 다제 내성

증가된 ROS 수준은 암 세포의 화학요법 중 또는 후에 암 발병 및 전이를 유발하는 다제 내성을 손상시키는 것으로 생각됩니다 .. 

최근 암세포의 원형질막에 있는 유출 펌프가 항암제의 세포외 유출에 중요하다는 것이 밝혀졌습니다 .

이 펌프는 ATP 결합 카세트(ABC) 수송체 슈퍼패밀리에 속하며 세포내 ATP 저장상태에 의존합니다 . 

ATP는 NADH 의존성 전자 수송 사슬에 의해 미토콘드리아에서 생성된 양성자 구배에 의해 구동되는 합성 효소에 의해 축적됩니다.

 

따라서 암 약물의 효율적인 유출을 극복하는 한 가지 가능한 방법은 근적외선 레이저 조사 하에서, 동시에NADH가 NAD로 전환되는 것을 촉진함으로써 ATP 합성을 억제하는지질막 코팅 실리카 탄소 나노 입자를 통해 미토콘드리아를 표적으로 하고 NADH를 소비하면서 ROS를 생성하는것입니다. 

핵 ROS: DNA 손상을 유도하는 트로이 목마

전사 출력과 관련된 ROS의 새로운 역할이 최근에 강조되었습니다. 

세포는 조직화된 유전자 발현 시퀀스를 기반으로 하는 분화를 위해 엄격하게 계획된 프로그램을 따르는 것으로 잘 알려져 있습니다.

ROS의 생성은 DNA에 대한 과도한 손상을 방지하기 위해 시의적절하고 공간적으로 제어되어야 합니다.

 

에스트라디올로 공격받은 유방암 세포는 ROS의 과잉 생산을 보이며 복구 장치를 압도하고 이들 세포의 많은 부분에서 PCD를 유발하는 DNA 산화가 증가하는 것으로 보고되었습니다 (그림 3 ).

그림 3: 전사 및 DNA 손상에서 핵 ROS의 역할

히스톤 H3의 라이신 9에 대한 라이신 데메틸라제의 활성에 의해 표적 유전자의 핵 수용체 유도 전사 동안 생성된 ROS는 축적을 방지하기 위해 제어되어야 합니다. 

이를 위해 SOD1은 핵 공간에 도달하고 H3S10의 인산화는 동일한 라이신의 빠른 재메틸화를 억제합니다. 

H3S10 키나제의 억제제가 핵 수용체 리간드와 함께 트로이 목마로 도입되면 H3K9의 재메틸화가 빠르고 핵 ROS가 축적되며 복구되지 않은 DNA 손상이 PCD를 유발합니다.

끝 맺는 말

ROS 수준과 암 사이의 복잡한 상호 연결은 기본적으로 ROS 생성과 청소 사이의 정확한 미세 조정을 기반으로 합니다. 

암 발병 및 진행은 ROS 수준의 증가ㅇ[ 의해 약간의 영향을 받습니다. 따라서 암세포는 증가된 항산화 시스템을 발달시켰기 때문에 정상 세포보다 적당히 높은 ROS 수준에서 번성합니다. 

이 기능은 암세포가 ROS 의 생성을 추가로 증가시키는 외부 자극에 더 민감하게 만들고, 표 1에 개략적으로 요약되어 있습니다.,

동일한 세포의 산화 환원 적응을 압도하기 위해 ROS 수준을 높이기 위해 점점 더 많은 수의 치료 전략이 개발되고 있으며, 이는 세포 생명과 양립할 수 없는 산화 스트레스를 유도합니다 (그림 4 ).

Table 1 List of anticancer drugs according to their effect on intracellular ROS, and types of cancer where are used.

Name                              Mechanism to increase ROS                     Cancers treated                Ref.

Sulfasalazine	XCT inhibitor	Pancreatic and small-cell lung cancer
NOV-002	GSSG mimetic	HER2-negative breast cancer
Imatinib (PDGFR inhibitor)	Loss of mitochondrial membrane potential	Melanoma
Erlotinib (EGFR inhibitor)	Loss of mitochondrial membrane potential	Non-small-cell lung cancer
Vemurafenib (BRAF inhibitor)	Depolarization of mitochondrial membrane	Melanoma
Rituximab (anti-CD20)	Inhibition of Bcl-2 via mitochondrial ROS	B-cell lymphoma
Procarbazine	Oxidized, generates ROS	Hodgkin’s lymphomas, brain cancer
Doxorubicin	Fenton’s reaction and electron leakage	Kaposi’s sarc, breast and bladder cancer, ALL
Arsenic trioxide	Electron leakage	Myeloma, lung cancer and leukemia
5-fluorouracil	P53-dependent ROS	Colon and rectal cancer
2-methoxyestradiol	Loss of mitochondrial membrane potential	Neuroblastoma
N-(4-hydroxyphenyl retinamide	Mitochondrial damage	Lung cancer
Platinum drugs	ROS-dependent DNA damage	Breast cancer (in ccombination with PARP inhibitors)
Gamitrinib	Mitochondrial collapse	Prostate cancer
ARQ 501 and STA-4783	Leakage of electron transport	Pancreatic adenocarcinoma and solid tumors
Bortezomib	ROS due to ER stress	Head and neck squamous cell carcinoma
Celecoxib	ROS after ER stress	Prostate cancer
Sanguinarine	Electron leakage and induction of NOXs	Glioma
Rapamycin	ROS from ER stress	RAS-driven tumors

그림 4: 두 가지 가능한 ROS 관련 항암 치료 전략.

첫 번째 접근 방식은 ROS 수준을 낮추어 세포 변환에서 ROS의 역할에 대응하는 것입니다. 

이는 연료를 박탈하여 형질전환된 세포의 수를 줄이는 것을 목표로 합니다(그림의 오른쪽 상단에 정상 세포에 비해 형질전환된 세포의 낮은 비율로 표시됨). 

두 번째 접근 방식은 항산화 시스템이 이미 촉발된 암세포가 정상 세포보다 ROS의 추가 증가에 더 민감하고 산화 환원 균형을 달성할 수 없다는 고려에 기반합니다. 

따라서 이러한 대사 조건에서 ROS를 유도하면 높은 비율의 세포가 사멸됩니다(그림의 오른쪽 하단에 표시됨, 여기서 형질전환된 세포는 아폽토시스로 표시됨).

 

 

특히, ROS에 대한 세포 반응은 특성 및 상대적 농도 외에도 위치가 중요한 역할을 하는 여러 수준의 통합으로 상상해야 합니다. 

미토콘드리아 ROS는 본질적으로 세포 사멸을 촉진하는 것으로 보고된 반면, NOX 생성 ROS는 세포 증식 및 이동의 촉진과 관련되어 있습니다. 

또한 자매 경로sister pathways의 메커니즘과 달리 산화 환원 신호 전달은 전자 이동을 기반으로하므로 이 경로의 신호 전달은 훨씬 더 확산됩니다.

 

양날의 검으로서의 ROS 행동의 특성과 관련하여 여러 연구에서 암 치료에 대한 항산화제의 이점을 문서화했지만 대규모로 수행된 확실한 시험에 의해 뒷받침된 것은 없습니다. 

대조적으로, 가장 최근의 연구는 비타민 E 로 처리된 마우스 모델에서 종양 발달 및 전이의 증가를 보여주었습니다 (고용량의 비타민 C가 ROS 수준을 증가시켜 KRAS 및 BRAF 돌연변이를 보유하는 결장암 세포의 죽음을 유도하는 것과는 반대 결과입니다) )

또한, N-아세틸시스테인과 같은 항산화제의 투여는 폐암 및 흑색종의 진행을 촉진하고 항산화제를 코딩하는 Nrf2 유전자의 발현을 증가시키면 폐 종양의 성장을 향상시키는 것으로 나타 났습니다.

 

이전의 견해와 대조적으로, 많은 연구의 결과는 항산화 효소의 억제가 특히 이 접근법이 ROS를 증가시키는 치료법과 함께 사용될 때 암세포의 사멸을 보장한다는 시나리오를 뒷받침합니다. 

이 접근법은 종양 유전자 및 종양 억제 유전자를 표적으로 하는 전통적인 전략에 대한 대안이며, 관련된 많은 유전자와 보상 경로를 구동하는 능력으로 인해 복잡해 보이는 전략입니다 .

 

흥미롭게도, 해당 효소의 조작, 화학요법 또는 방사선 요법으로 인해 ATP가 고갈된 후 암세포에서 증가된 ROS 유도 세포자멸사가 보고되었습니다. 이 데이터는 항암 병용 요법에서 ROS 조절의 잠재적인 저명한 역할을 강조합니다 .