암 예방 및 치료에서 ROS의 양날 역할

The double-edged roles of ROS in cancer prevention and therapy

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7978298/

 

 

세포내 ROS의 기본적인 생성 및 제거 메커니즘.

(Ⅰ) 내인성 ROS의 두 가지 주요 공급원은 미토콘드리아 ETC와 NOX입니다.
산소는 ETC의 복합체 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ에서 누출된 전자를 얻어 슈퍼옥사이드를 생성한다.
NOX는 세포질의 NADPH에서 세포 외의 산소로 전자를 전달하여 과산화물을 생성합니다.
과산화물은 후속적인 막횡단 수송을 위해 SOD에 의해 H2O2로 변이된다.

(Ⅱ) 세포내 ROS는 PRX, GPX 및 CAT의 3가지 효소 항산화제에 의해 소거됩니다.
PRX 및 GPX는 NADPH를 환원 등가물로 사용합니다.
CAT는 비 NADPH 수소 공여체를 사용합니다.

(Ⅲ) NADPH는 세포질과 미토콘드리아에서 합성된다:
세포질 NADPH는 주로 PPP 경로에서 생성됩니다.
미토콘드리아에서, GLUD는 글루타메이트를 α-KG로 전환하여 NADPH를 생성합니다.
IDH와 ME는 각각 isocitrate에서 α-KG로, malate에서 pyruvate로의 산화적 탈카르복실화를 

촉매함으로써 세포질과 미토콘드리아 모두에서 NADPH 풀에 기여합니다.
1탄소 대사(one-carbon metabolism)는 세포질과 미토콘드리아 모두에서 NADPH 생성에 기여합니다.

 

 

ROS의 발암 효과. 

 

(Ⅰ) ROS는 PI3K/AKT/mTOR 및 MAPK 유사분열 신호전달 캐스케이드를 활성화하여 증식을 유도합니다. PTEN 및 PTP1B의 비활성화된 산화는 PI3K에 대한 억제를 손상시키고 AKT 및 mTOR의 과활성화를 유발합니다. 

ROS 축적은 각각 ASK1, PKG 및 JNK를 활성화하여 다운스트림 MAPKK 및 MAPK 유사 분열 캐스케이드를 추가로 자극할 수 있습니다. 

 

(Ⅱ) ROS는 암세포 EMT에 참여한다:

RAC1은 세포골격 재배열에 직접적인 영향을 줄 뿐만 아니라 FAK를 상향조절하거나 ROS 생성을 통해 RhoA 발현을 억제하여 세포골격 재배열을 촉진한다. 

ROS 축적은 ECM 분해를 향상시키기 위해 NF-κB 인산화를 활성화함으로써 MMP 발현을 증가시킵니다. 

ROS는 HIF 유비퀴틴 분해를 억제하고 p300과의 상호작용을 촉진하여 혈관신생을 유도합니다.

 

ROS의 종양 억제 역할

ROS는 주로 apoptosis, necroptosis 및 ferroptosis를 포함한 세포 사멸을 유도합니다

 

(Ⅰ) 초과 ROS는 외인성 및 내인성 세포자멸 경로를 모두 촉진합니다.
외인성-ROS는 c-FLIP의 유비퀴틴 분해를 가속화한 다음 어댑터 단백질과 프로카스파제-8 간의 결합을 강화하여 외부 세포자멸사 경로를 활성화합니다.
내인성-ROS는 미토콘드리아에서 세포질로 Cyt-c의 방출을 촉진하여 casp-9 및 APAF-1과 함께 세포자살을 형성함으로써 고유 세포자멸사를 유도합니다.

 

(Ⅱ) ROS와 necroptosis는 긍정적인 피드백 루프를 형성합니다:
ROS는 RIP3 단백질을 안정화시켜 DISC Ⅱb(네크로솜)를 형성합니다.
차례로, RIP3는 미토콘드리아에서 TCA 주기와 호기성 호흡을 촉진하여 ROS 생성을 유도할 수 있습니다.

 

(Ⅲ) Ferroptosis는 RCD의 ROS 의존적 형태입니다:
ferroptosis의 기본은 GSH 동화 작용 장애가 PUFA 과산화의 치명적인 축적으로 이어진다는 것입니다. p53은 SLC7A11 발현을 억제하거나 NADPH 생산을 증가시켜 ROS와 ferroptosis에 반대 역할을 합니다.

 

암 예방에 항산화 파이토케미칼.

항산화 특성을 가진 2차 식물 대사산물인 파이토케미칼은 산화 스트레스로 인한 악성 변형을 역전시켜 암 화학 예방에 중요한 역할을 합니다.

2단계 항산화 효소(phase II antioxidant enzymes)를 긍정적으로 조절하여 ROS를 해독하는 것은 파이토케미컬의 화학 예방 가능성에 기여하는 주요 요인 입니다.

 

암 예방에 항산화 파이토케미칼.

 

파이토케미컬                             세포주/                           종양 모델항암 효과

커큐민	췌장암 세포(BxPC3 및 PANC1)	암세포의 이동과 침입을 억제합니다 218
	유방암 세포	암세포 증식 및 침윤 억제 219 , 220
	NSCLC 세포주(A549 및 H460)	시험관 내 전이 진행 감소 및 세포자멸사 증가 221 , 222
	전립선암 세포(PC12)	암세포 침범 억제 223
	자외선에 의한 피부 손상 모델	UV 유발 세포독성 감소 224
	Dalton의 림프종 보유 쥐	종양 침습성 감소 225
	BaP에 의해 유발된 전위 종양 형성	종양 성장 감소 226
EGCG	유선 상피 세포(MCF10A)	항산화 방어력 강화 227
	간암 세포(HepG2)	외인성 산화 스트레스 감소 228
	결장암의 직교 이방성 마우스 모델	원발성 종양 성장과 간 및 폐로의 전이 감소 229
	결장 발암의 발암 물질 유도 마우스	결장암 발생에 대한 보호 역할 179
	불멸화 인간 각질세포(HaCaT)	DNA 손상 으로부터 전리 방사선 으로부터 피부를 보호
레스베라트롤	유선 상피 세포(MCF10A)	(4-OHE2) 유도 마이그레이션 및 변형 방지 231
	췌장암 세포(BxPC3 및 PANC1)	ROS 유도 증식 및 이동 억제 232
	전립선암 세포	DHT 유발 진행 억제 233
	에스트로겐 유발 유방 발암	산화 스트레스 및 관련 DNA 손상으로부터 보호 234 , 235
	간암 발생의 쥐 모델	산화 스트레스 억제 236
헤스페리딘	Azoxymethane 유도 간 발암	간종양 부담 억제 237
	NSCLC 세포주(A549)	시험관 내 이동 및 침입 억제 238
2'-하이드록시플라바논	신장암	시험관 내 암세포 와 생체 내 종양의 생존을 억제합니다.
	폐암 세포주	누드 마우스 이종이식 모델에서 성장 억제 241
	유방암	암 세포 생존, 시험관 내 세포 주기 및 생체 내 종양 진행 억제 242
케르세틴	폐암	전이 억제 243
	유방암	세포자살과 괴사를 포함한다 244
	간 암	증식을 억제하고 세포자멸사를 유도합니다 245

 

암 치료에서 산화 방지제의 역할

산화촉진제의 항종양 효과는 과도한 산화 스트레스의 유도와 그에 따른 ROS 의존적 세포 사멸에 기인하는 것으로 널리 알려져 있으며, 이는 ROS 유도 또는 항산화 억제 요법에 의해 달성될 수 있습니다. 

아래표에 요약된 바와 같이​, ROS 축적에 직간접적인 영향을 미치는 여러 약물이 암 치료에 임상적으로 사용되었습니다. 

 

항종양 요법의 산화촉진제.

 

의약품                     약리학적 기전                                            암 유형             위상(상태) 

산화환원 대사에 직접적인 영향
NOV-002	글루타티온 디설파이드 모방체; 세포 내 GSSG/GSH 비율을 변경합니다	비소세포폐암	3단계(완료)
		난소 암	2단계(완료)
		백혈병 / 골수이형성 증후군	2단계(철회)
L-아스파라기나제	글루타민을 고갈시킵니다. GSH 감소	급성 림프구성 백혈병(ALL)	4단계(완료)
		말초 T 세포 림프종(PTCL)	4단계(모집)
		급성 골수성 백혈병(AML)	3단계(모집)
		췌장의 선암	3단계(모집)
설파살라진	시스템 XC-의 억제제; GSH 합성에 필요한 시스틴의 세포내 수송 감소	교모세포종	1단계(모집)
부티오닌 설폭시민(BSO)	글루타메이트-시스테인 리가제 복합체 억제제; 새로운 GSH 합성을 억제	신경모세포종	1단계(완료)
		흑색종	1단계(철회)
삼산화비소(As 2 O 3 )	중요한 단백질의 시스테인 잔기와 반응합니다. 미토콘드리아 호흡 기능을 억제하여 ROS 생성을 증가시킵니다	급성 전골수구성 백혈병(APL)	4단계(채용이 아닌 활성)
		신경 모세포종	2단계(완료)
		소세포폐암(SCLC)	2단계(완료)
		자궁경부암	2단계(완료)
		간 암	2단계(완료)
간접적으로 산화환원 대사에 영향
세레콕시브	선택적 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제; 미토콘드리아 산소 소비를 억제하여 ROS 유도	대장암	4단계(완료)
		간세포 암종(HCC)	4단계(완료)
		담도-췌장암	4단계(채용이 아닌 활성)
		유방암	3단계(완료)
		폐암	3단계(종료)
넬피나비르	원래 HIV 프로테아제 억제제로 개발되었지만 미토콘드리아 ROS 생성도 유도합니다	자궁 경부암	3단계(모집)
		두경부의 아데노이드 낭성암	2단계(완료)
		AIDS 관련 카포시 육종	2단계(완료)
		비소세포폐암	2단계(종료)
보르테조밉	프로테아좀 억제제; 미토콘드리아 조절 장애와 ER 스트레스로 인한 ROS 유도	다발성 골수종	4단계(완료)
		급성 골수성 백혈병(AML)	3단계(채용 안함)
안트라사이클린(독소루비신)	철을 이용하는 비효소적 경로와 미토콘드리아 호흡 사슬 을 포함하는 효소적 메커니즘의 두 가지 주요 경로를 통해 ROS 생성을 유도합니다.	여포성 림프종	4단계(채용이 아닌 활성)
		유방암	4단계(채용이 아닌 활성)
		다발성 골수종	4단계(채용이 아닌 활성)
		비호지킨 림프종(NHL)	4단계(완료)
		간세포암종	3단계(채용 안함)
2-메톡시에스트라디올	에스트라디올-17β의 대사산물; 미토콘드리아 막 전위의 손실을 통해 ROS를 유도합니다	신세포암
		난소 암
		전립선암	2단계(완료)
펜레티나이드 (4-하이드록시페닐 레티나 미드)	합성 레티노이드 유도체; ROS 생성과 미토콘드리아 파괴를 통해 세포자멸사를 유도합니다 254	유방암	3단계(완료)
		방광암	3단계(완료)
		전립선암	2단계(완료)
		두경부암	2단계(완료)
		폐암	2단계(완료)
		신장암	2단계(완료)

 

ROS 유도 요법

화학 요법

방사선 요법

항산화제 억제 요법

GSH와 TRX는 PRX 및 GPX 의존적 세포내 효소 산화환원 반응을 통해 NADPH에서 산화된 분자로 환원당량을 전달함으로써 항산화 시스템의 중심 역할을 합니다. 

따라서 암세포에서 GSH와 TRX 대사를 선택적으로 표적화하는 항종양 치료 전략은 ROS 조절의 효능을 향상시키는 효과적인 수단입니다.

6.2.1 GSH 대사에 영향을 미치는 약물

아자티오프린 (azathioprine)과 BSO의 세포독성 효과는 간세포 암종의 국소 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌으며 추가 시험관 내 연구는 BSO에 의한 GSH 고갈이 Cyt-c 방출 및 미토콘드리아 의존성 세포사멸을 유발한다고 제안했습니다.

시스템 Xc-에 의해 세포질로 유입된 시스틴은 GSH 합성에 중요한 물질입니다

설파살라진 시스템 Xc를 억제한다. 설파살라진으로 치료하면 시스틴 흡수가 감소하고 GSH가 고갈 되어 시험관 내 및 생체 내 에서 인간 췌장암 세포의 증식을 억제했습니다

인간 소세포 폐암 세포에서 설파살라진이 GSH 고갈에 기반한 치료의 표적으로 잠재적으로 유용하다는 것이 입증되었습니다 

6.2.2 TRX 대사에 영향을 미치는 약물

위에서 언급한 바와 같이, 퍼옥시레독신 peroxiredoxin (PRX)의 분자 기질인 TRX 는 산화환원 균형을 유지하기 위해 H 2 O 2 의 소거에 참여합니다 . 

또한, 환원된 형태의 TRX-(SH) 2 는 산화된 단백질의 이황화기를 직접 환원시킬 수 있으며, 그 후 산화된 형태의 TRX-(S) 2 는 NADPH 의존적 방식으로 티오레독신 환원효소(thioredoxin reductase, TRXR)에 의해 환원된다. 

최근 몇 년 동안 TRXR/TRX는 종양 발달의 중요한 조절자로 인식되었습니다.

초기에 류마티스 관절염 치료에 사용된 금 화합물인 Auranofin 은 세포질과 미토콘드리아 모두에서 TRXR의 강력한 억제제입니다