Nrf2: 양날의 검

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cam4.2101

Nrf2 in cancers: A double-edged sword

2019

Nrf2 in cancers: A double‐edged sword

암세포에서 Nrf2의 종양형성 촉진 역할이 명확하게 밝혀졌기 때문에 Nrf2 경로의 약리학적 조절은 암, 당뇨병, 알츠하이머병, 동맥경화증, 염증 및 심근염과 같은 산화 스트레스 관련 질병에 대한 새로운 치료 기회를 제공합니다. 

현재 알려진 대부분의 Nrf2 활성화제(예: 커큐민, 설포라판 및 올티프라즈)는 특이성이 부족하여 다른 효소 및 단백질의 시스테인 잔기와 반응하는 능력으로 인해 "비표적" 독성 효과의 위험이 증가합니다. 

또 다른 문제는 curcumin 및 그 유사체와 같은 일부 Nrf2 조절제의 대사 불안정성, 불량한 막 투과성 및 낮은 생체 이용률입니다. 

따라서 Nrf2-Keap1 경로의 조절제를 요구하려면 강력한 효능뿐만 아니라 우수한 생체이용률 및 특이성이 필요합니다.

많은 천연 화합물과 합성 물질이 Nrf2 억제제로 확인되었지만 현재 강력하고 실용적인 결과를 얻은 것은 없습니다. 

아스코르브산(비타민 C)은 과산화수소 및 UV 조사로 인한 Nrf2 매개 산화환원 불균형을 방지하지만 대사 조절 장애에 의한 세포자멸사로부터 세포를 효율적으로 보호할 수 없습니다. 139 

 

레티노산은 식이 비타민 A의 대사산물로, RARα에 결합하고 Nrf2가 ARE에 결합하는 것을 억제합니다.

이러한 비타민과 그 유도체는 Nrf2의 강력한 억제를 나타내지 않으며, 높은 농도는 반대 효과를 초래할 수 있습니다.

 

천연 화합물에서 추출한 많은 물질이 Nrf2 억제 효과를 나타내는 것으로 입증되었습니다. 

녹차에서 발견되는 주요 폴리페놀인 EGCG(Epigallocatechin 3-gallate)는 억제 효과에 필요한 EGCG 농도가 높지만(>200μmol/L) Nrf2 활성을 억제하고 HO-1 발현을 감소시키는 능력을 보여줍니다. 141 

 

폴리페놀 플라보노이드인 루테올린은 A549 세포 142 와 담관암 세포 143 에서 mRNA와 단백질 수준 모두에서 Nrf2의 극적인 감소를 유도하여 Nrf2 표적 유전자의 하향 조절을 초래했습니다. 그러나 루테올린은 다른 여러 세포주(예: PC12, HepG2)에서 Nrf2를 활성화하는 반대 효과를 나타냅니다. 144 , 145및 쥐 모델(예: 결장직장암). 146 따라서 Nrf2 조절제로서의 루테올린 기능은 여전히 ​​고려되어야 합니다. 

 

다른 플라보노이드는 프로시아니딘, 147 아피게닌, 148 및 크리신을 포함하는 Nrf2 경로를 활성화 합니다. 

전반적으로, Nrf2/ARE 경로에 대한 플라보노이드의 효과는 세포 유형 특이적, 농도 의존적, 단계 의존적이며 암 특성에 따라 다를 수 있습니다.

 

Brucea javanica 종자 의 성분인 Brusatol 은 A549 세포에서 Nrf2의 단백질 수준을 크게 감소시켜 시스플라틴 및 기타 화학요법 약물에 민감하게 만듭니다. 150 그럼에도 불구하고, Brusatol은 다량의 단백질 수준을 신속하고 현저하게 감소시켜 단백질 번역 기계 억제제로서의 잠재적 역할을 입증함으로써 최근에 비특이적 억제제임이 입증되었다. 151 

 

Aspergillus 와 Penicillium 종에 의해 생산되는 Ochratoxin A(OTA) 는 신장 독소이자 신장 발암 물질입니다. OTA는 LLC-PK1 세포에서 Nrf2의 mRNA 수준과 GCL 및 GST 수준을 극적으로 완화합니다. 152OTA에 의해 유도된 Nrf2 억제에는 몇 가지 잠재적인 메커니즘이 있습니다.

(a) Nrf2의 핵 유입 차단; (b) Nrf2-DNA 결합 감소; (c) miR-132의 상향 조절을 통한 Nrf2의 후성 유전학적 변형 . 153 또 다른 연구에서는 Nrf2 의존성 유전자 발현의 OTA에 의한 감소가 신장에서 관찰되었지만 간에서는 관찰되지 않았습니다. 154 

OTA가 심각한 독성을 가지고 있다는 사실과 함께 이것은 임상 목적에 이상적인 약제가 아닐 수 있습니다.

 

전통적인 허브에서 분리된 몇 가지 물질도 Nrf2 억제제로 확인되었습니다. 

Salvia miltiorrhiza에서 추출한 Cryptotanshinone 은 Nrf2 단백질 발현을 억제하고 A549 세포를 cisplatin에 민감하게 만듭니다. 그러나 낮은 생체 활성은 임상 치료에서 크립토탄시논을 활용하는 데 주요 장애물입니다. 155 

Wogonin(5,7-dihydroxy-8-methoxyflavone) 은 Scutellariae radix 에서 분리되어 항염, 항바이러스, 항암 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. PI3K/Akt 및 Stat3/NF-κB 신호 전달을 억제하여 Nrf2 활성을 감소시키고 화학 내성을 역전시킵니다.

반대로, wogonin은 항산화 및 항염 효과를 발휘하기 위해 Nrf2 발현을 활성화시키는 것으로 보고되었습니다. Nrf2 조절에서 wogonin의 역할은 wogonin이 낮은 독성과 좋은 약동학 특성을 가지고 있지만 모순됩니다. 157

 

다양한 질병의 치료를 위해 승인된 일부 의약품은 Nrf2 활성을 차단하는 것으로 밝혀졌습니다. 

 

여드름 및 급성 전골수구성 백혈병 치료용으로 승인된 All-trans- retinoic acid(ATRA)는 Nrf2가 레티노이드 X 수용체 알파(RARα)와 복합체를 형성하여 활성화를 차단할 수 있도록 하는 특정 Nrf2 억제제로 제안되었습니다.

내화학성을 억제하는 Nrf2 경로. 다른 농도에서 140 ATRA는 뚜렷한 Nrf2 조절을 이끌어냅니다. 

ATRA의 마이크로몰 농도는 Nrf2 활성화를 억제합니다. 

대조적으로,  ATRA의 고독성 농도(10 -7 -10 -5 mol/L)는 Nrf2를 활성화하고 Nrf2 표적 유전자를 유도한다. 158 

 

Halofuginone은 febrifugine의 유도체입니다 .이것은 중국 전통 약초인 Dichroa febrifuga 의 생리 활성 성분입니다 . 현재 암 및 섬유성 질환에 대한 2상 임상 시험에서 테스트되었습니다. 159 , 160 최근 halofuginone이 Nrf2의 특정 억제제는 아니지만 prolyl-tRNA 합성효소를 억제하여 Nrf2 단백질 합성을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. 

그러나 halofuginone과의 공동 치료는 cisplatin 또는 doxorubicin과 같은 이종이식 종양 모델에서 기존 항암제의 효과를 강화하여 Nrf2 매개 화학 내성을 완화시키는 새로운 치료적 공동 치료를 보여줍니다.

 

제2형 당뇨병 치료에 널리 사용되는 약물인 메트포르민은 Raf/ERK/Nrf2 신호전달의 억제를 통해 Nrf2의 mRNA와 단백질 수준을 감소시킵니다. 162 

또 다른 가정된 메커니즘은 메트포르민이 Sirt1/PGC-1α/Nrf2 신호 전달을 통해 Nrf2의 단백질 발현을 감소 시키는 miR-34a 를 유도할 수 있다는 것 입니다. 163 

반대로, 메트포르민은 암세포 성장을 억제하고 AMPK/mTOR 경로를 통해 자가포식을 유도하며, 이는 또한 잠재적으로 p62 의존적 방식으로 Nrf2를 활성화할 수 있습니다. 164 

 

또 다른 제2형 당뇨병 치료제인 트리고넬린은 Nrf2 의존성 프로테아좀 활성을 억제하고 낮은 농도(0.0001-1 μmol/L)에서 Nrf2 핵 유입을 방해합니다.

현재 메트포르민과 트리고넬린의 항암화학요법 병용요법에 대한 연구가 진행 중이다. 

 

다양한 피부 질환에 대한 글루코코르티코이드인 클로베타솔 프로피오네이트는 핵 축적을 방지하고 글루코코르티코이드 수용체 및 GSK3 의존적 방식으로 Nrf2의 β-TrCP 의존적 분해를 촉진하는 능력으로 인해 강력한 Nrf2 억제제로 입증되었습니다. 

clobetasol propionate와 rapamycin의 조합은 Keap1과 LKB1 돌연변이가 모두 있는 종양에 대한 잠재적인 치료 전략으로 제안됩니다. 

 

스크리닝을 기반으로, 이 연구는 또한 글루코코르티코이드, 심장 배당체 및 항대사물질(glucocorticoids, cardiac glycosides, and antimetabolites) 의 세 가지 부류의 약물이 강력한 Nrf2 억제제가 될 가능성이 있다고 제안했습니다.