NRF2 억제제의 잠재적 응용

https://www.hindawi.com/journals/omcl/2019/8592348/

Potential Applications of NRF2 Inhibitors in Cancer Therapy

2019

Potential Applications of NRF2 Inhibitors in Cancer Therapy

 

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4.1.2. NRF2에 대한 억제 효과가있는 천연 화합물

 

(1) Procyanidin CCE의 사용 . 

히라 츠카 그룹의 연구에서 신 나모 미 피질 추출물 (CCE) 에서 제조 된 프로시아니딘 (응축 탄닌) 이 인간 A549 NSCLC 세포에서 NRF2 조절 활성과 NRF2 발현을 억제 할 수 있음이 밝혀졌습니다 [ 270 ] (표 1 참조 ).

동일한 저자의 이후 연구에서 확인 된 관찰 결과, 다른 기원의 암 세포주를 CCE로 처리하면 NRF2 mRNA 수준 을 선택적으로 감소시키고 NRF2 과발현이 있는 경우에만 세포 증식을 억제하는 것으로 나타났습니다 [ 271].

 

(2) 플라보노이드 루테 올린 . 

식용 식물과 채소에 존재하는 플라보노이드 인 루테 올린이 A549 NSCLC 세포에서 NRF2를 강력하게 억제하여 (표 1 참조 ) 여러 항암제 [ 273 ]에 대한 민감도를 증가시킬 수 있다고보고되었습니다. 

무 흉선 누드 마우스에서 A549 세포를 이종 이식 하여 생체 내 에서. 이러한 맥락에서, 루테 올린의 경구 투여는 이종 이식 종양의 성장을 강력하게 손상시켜 세포 증식, NRF2 발현 및 항산화 유전자 전달 활성화를 감소시킬 수있었습니다 . 

또한, 루테 올린은 시스플라틴의 항암 효과를 강화하여이 천연 화합물이 NSCLC의 화학 요법에서 보조제 역할을 할 수 있음을 보여줍니다.274 ] (표 1 참조 ).

 

(3) 알칼로이드 Trigonelline . 

일부 연구는 커피 콩, 정원 완두콩, 대마 씨앗, 귀리 및 호로 파 씨앗과 같은 많은 식물에 풍부하게 존재하는 알칼로이드 인 Trigonelline에 초점을 맞추 었습니다.

Trigonelline의 사용은 현재 제한된 옵션이 가능한 췌장암에 걸린 환자에게 유익 할 수 있습니다.

 

(4) Quassinoid Brusatol . 

다른 화합물들 중에서도 암, 아메바 성 이질, 말라리아 등 다양한 질병을 치료하기 위해 중국 의학에서 전통적으로 사용되는 Brucea javanica 에서 추출한 quassinoid 식물 추출물 인 Brusatol에 대한 광범위한 연구가 진행 되고 있습니다 

나중에 Ren과 동료들은 Brusatol이 NRF2의 유비퀴틴 화와 그에 따른 분해를 강화함으로써 광범위한 암 세포주 및 A549 NSCLC 이종 이식에서 Cisplatin의 세포 독성 효과를 강력하게 강화할 수 있음을 입증했습니다 [ 281 ] (표 1 참조 ). .

또한 Brusatol은 방사선 요법에 대한 NSCLC의 자연 감작 제로 작용하는 것으로 제안되었습니다.이 화합물의 나노 몰 용량도 방사선에 대한 A549 NSCLC 세포의 반응성을 향상시켜 광범위한 DNA 손상을 유도하기에 충분했기 때문입니다 [ 283 ] (표 1 참조).). 

MCF-7 및 MDA-MB-231 유방암 세포에서 유래 된 mammospheres에 대해 수행 된 또 다른 연구에서 Brusatol은 NRF2 단백질 수준을 감소시키고 Taxol의 세포 독성을 향상시켜 세포 내 ROS 축적을 유도했습니다 [ 284 ] (표 1 참조 ). 

다른 연구에서는 Brusatol이 JNK (c-Jun N-terminal kinase) / p38 MAPK (mitogen-activated protein kinase)의 활성화를 통해 PATU-8988 및 PANC-1 췌장암 세포에서 성장을 억제하고 세포 사멸을 유도한다는 증거를 제공했습니다.

NF- κ B / STAT3 / BCL2 신호 전달 억제 [ 285 ] (표 1 참조)).

중요한 것은 Brusatol이 세포 내 ROS 수준의 증가를 촉진하여 두 메커니즘 모두 췌장암의 화학 내성 표현형을 되 돌리는 데 기여할 수 있음을 나타냅니다 [ 286 ] (표 1 참조 ).

Lu와 동료들은 HCT116 결장암 세포를 사용하여 Brusatol이 HIF1 α를 억제 할 수 있음을 보여주었습니다.HIF1 α 분해 를 촉진 하고 세포질과 미토콘드리아에서 ROS 생산을 감소시킴으로써 저산소 상태에서 축적되고 포도당 대사 및 혈관 신생에 관여하는 표적 유전자의 HIF 의존적 transactivation을 폐지합니다 [ 287 ].

이러한 연구는 NRF2가 고형 및 혈액 종양에서 이상적인 표적이 될 수 있다는 개념을 종합적으로 뒷받침하는 반면 Brusatol은 특히 ROS 생성을 자극하는 항암제와 결합 할 때 임상 적 이점을 제공 할 수 있으며, 이는 치료 저항성 형태에도 적용 할 수있는 전략입니다.

 

(5) 플라보노이드 크리 신 . 

HCC에 초점을 맞춘 다른 연구에서는 발암을 방지하는 것으로 알려진 활성 천연 바이오 플라보노이드 인 크리 신의 잠재적 항 종양 활성을 조사했습니다. 

여기서 Chrysin은 NRF2의 mRNA 및 단백질 수준을 감소 시키고 PI3K /의 하향 조절로 인한 HO-1 발현 을 방지함으로써 다 약제 내성 HCC 유래 세포 (Bel-7402 / ADM)를 Doxorubicin 에 화학 감작시키는 것으로 밝혀졌습니다. AKT / ERK 경로 [ 292 ] (표 1 참조 ). 

 

(6) 플라보노이드 아피 게닌 . 

다른 연구는 많은 과일, 채소 및 중국 약초에 매우 풍부한 일반적인식이 플라보노이드 인 Apigenin에 초점을 맞추 었습니다. 항 염증, 항산화, 항균 및 항 바이러스 특성이 오랫동안 알려져 왔지만 최근 연구는 체외 및 생체 내 에서 다양한 인간 암 에서 유망한 항암 효과를보고 했습니다 [ 294]. 

Gao와 동료의 연구에서 Apigenin은 다른 방법으로는 내성이있는 HCC 유래 BEL-7402 / ADM 세포에서 Doxorubicin의 세포 독성을 강화하는 것으로 밝혀졌습니다. 

기계적으로, Apigenin은 PI3K / AKT 경로의 하향 조절을 통해 NRF2 mRNA와 단백질 수준을 모두 강하게 감소시켜 항산화 유전자의 발현을 감소 시켰습니다. 

 

(7) 디 테르 페 노이드 오리도 닌 . 

Rabdosia rubescens 에서 분리 된 생리 활성 디 테르 페 노이드 인 Oridonin 은 고형 및 혈액 종양에서 강력한 항암 효과를 갖는 것으로 입증되었습니다 

 

(8) Cardenolide Glycoside Convallatoxin . 

다른 연구에서는 Convallaria majalis 에서 추출한 cardenolide 배당체 인 Convallatoxin의 역할 과 Na + / K + -ATPase 억제제로 작용하는 것으로 알려진 Antiaris toxicaria 의 줄기 껍질의 역할을 조사했지만 최근에는자가 포식 및 세포 사멸을 유도하는 능력으로 인해 암 연구에서 재검토되었습니다.

여러 암 세포주에서 세포 사멸 [ 299 ]. 중요한 것은 644 개의 천연 화합물을 선별 한 결과 Convallatoxin이 아마도 GSK-3 β / β를 촉진함으로써 새롭고 강력한 NRF2 억제제로 나타났습니다.-

 

(9) 리그난 Honokiol . 

또한 목련 속의 나무 껍질, 종자 콘, 잎에서 분리 된 리그난 인 Honokiol 은 림프 성 악성 Raji 및 Molt4 세포주에서 현저한 독성을 유발하는 것으로보고되었습니다. 기계적으로, Honokiol은 JNK 경로를 현저하게 활성화하는 반면, Raji 세포를 주사 한 BALB / C 누드 마우스에서 추가로 확인 된 바와 같이 NF- κ B 활성과 NRF2 단백질 수준을 모두 강하게 감소 시켜 ROS 생성 및 세포 자멸사를 증가 시켰습니다. 

 

(10) Febrifugine 유도체 Halofuginone . 

항 종양 활성을 가진 또 다른 유망한 화합물은 febrifugine의 합성 유도체 인 quinazoline alkaloid Halofuginone입니다. 그것의 억제 작용은 처음에는 콜라겐 유형 I [ 302 ]와 프 롤릴 -tRNA 합성 효소 [ 303 ] 의 합성에 기인 하였음에도 불구하고 , 최근 데이터는 Halofuginone이 구성 적 NRF2 활성화를 갖는 치료 저항성 암세포에서 NRF2를 간접적으로 억제 할 수 있음을 나타냅니다. 

 

(11) Naphthoquinone Plumbagin . 

또한 약용 식물 Plumbago zeylanica 의 뿌리에서 분리 된 것으로 알려진 항암 효과가있는 나프 토 퀴논 인 Plumbagin, 최근 미토콘드리아 전자 수송 사슬 하류 복합체 II를 방해하여 여러 인간 암 세포주에서 NRF2 활성의 산화 스트레스 의존적 증가를 촉진하는 것으로 나타났습니다. 

 

(12) 알칼로이드 베르베린 . 

다른 연구에서는 여러 약용 식물의 뿌리, 뿌리 줄기, 줄기 및 껍질에 풍부하게 존재하는 천연 알칼로이드 인 베르베린의 역할을 조사했습니다. 그 항염증제, 항균제, 및 antihelminthic 효과 [알려진 306 , 베르베린 최근 산화 스트레스 [유도하여 유방암에서 항 종양 활성을 발휘하는 것으로 밝혀졌다 (307) , (308) ]. 

이와 관련하여, 장 및 동료 치료하는데 사용될 라파티닙, HER2 / EGFR (표피 성장 인자 수용체)의 신규의 티로신 키나제 억제제에 내성 BT-474 및 AU-565 유방암 세포에 집중 한 HER2를-양성 유방암. 여기서 Berberine은 NRF2 항산화 반응 의 c-MYC 및 GSK-3 β 의존적 활성화를 역전시켜 ROS 축적 을 유도함으로써 Lapatinib 내성 세포의 세포 사멸을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다 (표 1 참조 ).

그럼에도 불구하고 추가 연구는 Berberine이 추가 유형의 종양에서 일부 치료 효과를 가질 수 있는지 여부를 명확히해야합니다.

 

(13) Sesquiterpene Parthenolide . 

다른 연구에서는 ROS 조절에 기반한 항 염증 및 항암 특성으로 알려진 약용 식물 (특히 피버 퓨)에 풍부하게 존재하는 천연 세스 퀴 테르펜 락톤 인 Parthenolide에 초점을 맞추 었습니다 [ 310 – 313]. 

최근 데이터에 따르면 Parthenolide (PN) 및 가용성 아날로그 dimethylamino Parthenolide (DMPN)는 NRF2 하향 조절을 촉진하고 ROS 생산을 증가시킴으로써 삼중 음성 유방암 (TNBC) 세포주에서 유선 형성을 억제하고 유선 유래 CSC의 생존력을 감소시킬 수 있습니다. ,

아마도 그것의 유비퀴틴 화 및 프로 테아 좀 분해를 향상시킴으로써. 따라서 이전에 전립선 암에서 관찰 된 바와 같이 PN과 DMPN 모두 백금 제를 포함한 다른 약물 또는 방사선 요법과 함께 사용하여 TNBC에서 CSC의 산화 스트레스와 세포 독성을 증가시킬 수 있다고 제안되었습니다 [ 314 ] (표 1 참조 ). 세포 [ 315 , 316 ] (표 1 참조 ).

 

(14) 플라보노이드 Wogonin . 

마지막으로 암 치료 및 예방을위한 또 다른 유망한 화합물은 Scutellaria baicalensis Georgi 의 뿌리에서 분리 된 플라보노이드 인 Wogonin 입니다.

증가 된 ROS 축적을 촉진함으로써. 기계적으로 Wogonin은 NRF2 의존적 항산화 방어를 손상시키고 PUMA (p53-upulated modulator of apoptosis) 및 PARP (poly ADP ribose polymerase)와 관련된 세포 사멸 경로의 활성화를 유도하는 것으로 나타났습니다.

PI3K / AKT 경로의 억제는 NRF2 mRNA 수준 을 차례로 감소 시켜 MRP1 활성 및 발현을 억제하고 HO-1과 NQO1의 단백질 함량을 감소시키는 것으로 나타났습니다

Wogonin은 STAT3 / NF- κ B / NRF2 경로 를 억제함으로써 K562 / A02 CML 세포로 이종 이식 된 NOD / SCID 마우스에서 종양 성장에 대한 ADR의 억제 효과를 강화했습니다 [ 321 ] (표 1 참조).). 

총체적으로, 이러한 연구는 Wogonin 또는 기타 유도체가 치료에 대한 내재적 또는 후천적 내성을 가진 다양한 유형의 고형 및 혈액 종양에서 강력한 화학 감작 제를 나타낼 수 있다는 개념을 강력하게 뒷받침합니다. 

 

(15) 기타 유망 천연 화합물 . 흥미롭게도, 특정 천연 화합물이 NRF2의 역설적 활성화를 촉진 함에도 불구하고 항 종양 활성을 발휘할 수 있다고보고되어 특정 상황이 궁극적으로 NRF2 조절의 결과를 지시 할 수 있음을 시사합니다. 예를 들어, 폴리 페놀

EGCG (epigallocatechin gallate)는 TNBC MDA-MB231 세포에서 Cisplatin에 대한 화학 감작을 유도하고 정상 세포에 최소한의 측면 독성으로 NRF2 의존적 항산화 반응을 유도하여 이종 이식 된 마우스에서 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다. 따라서 이는 NRF2 활성화 제가 일반적인 항암제의 효능을 시너지 적으로 향상시킬 수 있음을 나타냅니다 

또 다른 연구에서, 

Rubia cordifolia L. (Rubiaceae) 에서 분리 된 알려진 항 종양 활성을 가진 생리 활성 화합물 인 식물 화학 mollugin 은 1 차 및 전이성 OSCC (구강 편평 세포 암종)에서 세포 사멸을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. 기계적으로 mollugin은 NF- κ B 다운 스트림 신호 전달과 항 아폽토시스 및 혈관 신생 유전자의 발현을 억제하고 p38, ERK 및 JNK 경로 활성화로 인한 NRF2 의존성 HO-1 발현 을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다 [ 324]. 

흥미롭게도 일부 천연 화합물은 NRF2의 역설적 활성화를 촉진 함에도 불구하고 암세포 사멸을 효과적으로 유도하는 것으로 나타났습니다. 

예를 들어, 항암 특성을 가진 내인성 호르몬 인

dehydroepiandrosterone (DHEA)은 ROS 독립적 인 JNK 활성화를 통해 HepG2 세포에서자가 포식 세포 사멸을 촉진하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 차례로 NRF2 핵 전좌를 유도하고 p62 발현을 촉진하여자가 포식을 유도했습니다. 따라서, DHEA는 p62 의존적자가 포식 세포 사멸을 촉발함으로써 세포 사멸에 불응하는 암세포를 죽이는 매력적인 약물이 될 수 있다고 제안되었다 [ 325 ].

 

종합 해보면, 이러한 데이터는 천연 화합물과 그 유도체가 prooxidizing 능력으로 인해 다른 임상 병리학 적 환경에서, 특히 NRF2 의존적 항산화 기능에 강하게 의존하는 종양에서 유망한 항암제 일 수 있음을 보여줍니다. 미세 환경의 변화 또는 항암제 투여.

 

4.1.6. 용도 변경된 약물

 

(1) All-Trans Retinoic Acid (ATRA)의 용도 변경 . 

비타민 A의 활성 대사 산물 인 레티노 산은 세포 분화를 촉진하고 증식을 억제하는 것으로 알려진 광범위한 연구의 초점이되어 왔습니다 [ 346 ]. Wang과 동료들의 초기 연구에 따르면 모든 트랜스 레티노 산 (ATRA) 및 기타 레티노 산 수용체 알파 (RARalpha) 작용제는 암 화학 예방제에 의한 ARE 기반 유전자의 NRF2 의존적 유도를 현저하게 손상 시켰지만 인간 유방암에서 핵 전좌는 그렇지 않았다고보고했습니다. MCF-7 세포 [ 347 ] (표 2 참조). 

후속 조사를 통해 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 급성 전 골수성 백혈병 (APL) 세포에서 NRF2 억제의 약간 다른 메커니즘이 확인되었으며, ATRA는 삼산화 비소 (ATO)에 대한 반응으로 NRF2의 핵 축적을 방지하는 것으로 나타났습니다.

항산화 표적 유전자 [ 348 ] 의 손상된 transactivation으로 인해 세포 독성을 향상시킵니다 (표 2 참조 ). 

Furfaro 그룹의 다른 실험 연구는 악성 신경 모세포종에 초점을 두 었으며, NRF2의 활성화는 Bortezomib (BTZ)와 같은 프로 테아 좀 억제제에 대한 내성을 촉진하는 것으로 제안되었습니다. 여기에서 높은 화학 저항성 HTLA-230 신경 모세포종 세포를 사용하여 저자는 BTZ 처리가 여러 항산화 유전자의 NRF2 의존적 전사를 유도함을 보여주었습니다 (HO-1 , GCLM 및 x-CT )는 세포 내 GSH 함량을 증가시켜 저항성을 부여했습니다. 

중요한 것은 ATRA 투여가 ARE 서열에 대한 NRF2의 결합을 손상시켜 HO-1 유도 및 세포 내 GSH 함량을 감소시키고 결과적으로 낮은 BZT 용량의 효능을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다 [ 349 ] (표 2 참조 ). 

또한 인간 교 모세포종 (GBM) 모델에서 NRF2는 GBM 환자에게 가장 일반적으로 사용되는 1 차 화학 요법 인 Temozolomide (TMZ)에 대한 내성과 관련이있는 것으로 밝혀졌습니다. 

이러한 맥락에서 ATRA는 U251 신경아 교종 세포에서 NRF2의 mRNA와 단백질 수준을 크게 감소시키고 TMZ의 항 종양 효과를 강화하는 것으로 밝혀졌습니다.349 ]. 

마지막으로 최근작에서 Kim et al. aldehyde dehydrogenase1 (ALDH1)의 높은 효소 활성과 공격적인 행동 및 약물 내성과 관련된 특징 인 p62의 높은 발현 수준을 나타내는 난소 CSC의 CSC와 유사한 특성에서 NRF2 신호 전달의 잠재적 역할을 조사했습니다. 여기에서 ATRA는 ALDH1 및 p62 발현 을 방해하여 NRF2 활성화를 억제 하는 것으로 나타 났으며, 이는 높은 ALDH1 활성을 갖는 난소 암 세포의 CSC 기능의 현저한 약화를 초래합니다. 

이러한 기능 중 chemoresistance는 콜로니 / 구 형성, 종양 성장 및 CSC 마커의 발현을 강력하게 폐지하고, 또한 제조 된 효과 NRF2의 침묵은 [ 350 ] (표 참조 (2)). 종합 해보면, 이러한 연구는 공격적이거나 치료 저항성 표현형을 가진 고형 및 비고 형 종양의 치료에서 ATRA의 치료 잠재력을 강조합니다.

표 2 

 

(2) Cdc7 / CDK9 억제제 PHA-767491의 용도 변경 . 

 

(3) Multi-TKI Sorafenib의 용도 변경 . 

 

(4) TXNRD1 억제제 Auranofin의 용도 변경 . 

 

(5) 코르티코 스테로이드 클로베타솔 프로피오네이트의 용도 변경 . 

또한 A549 NSCLC 세포에 대한 세포 기반 분석을 사용하여 Choi와 동료들은 거의 4000 개의 임상 화합물을 스크리닝하여 피부 질환 치료에 사용되는 약물 인 글루코 코르티코이드 클로 베타 솔 프로 피오 네이트 (CP)를 강력한 NRF2 억제제로 식별했습니다. 

기계적으로 CP는 NRF2 핵 축적을 방지하고 β -TrCP 의존적 경로를 통해 분해를 촉진 하여 ROS 축적을 유도하고 돌연변이 KEAP1이 있는 여러 NSCLC 세포주에서 앵커리지 독립적 성장을 현저하게 억제하는 것으로 밝혀졌습니다 . 

더욱이, 단독으로 사용하거나 Rapamycin 과 in vitro 또는 in vivo에서 사용 하면 CP는 다음을 포함하는 종양의 성장을 손상 시켰습니다.

KEAP1 또는 둘 다 KEAP1 / LKB1 돌연변이, 폐암에서 빈번한 사건. 따라서 CP는 NRF2 활성이 높은 종양에 대한 용도가 변경된 치료제가 될 수있는 반면, CP와 Rapamycin의 병용은 KEAP1 및 LKB1 돌연변이가 있는 종양에서 유효한 임상 접근법이 될 수 있습니다 [ 354 ] (표 2 참조 ).

 

(6) Topoisomerase 억제제 Camptothecin의 용도 변경 . 

용도 변경 전략을 활용 한 또 다른 임상 장애물은 HCC의 화학 저항성입니다. 이와 관련하여 NRF2를 표적으로하는 새로운 분자를 찾으려는 시도에서 Chen et al. 토포 이소 머라 제 억제제 인 Camptothecin이 HepG2, SMMC-7721 및 A549와 같은 다른 암 세포주에서 NRF2 발현 및 다운 스트림 표적 유전자 트랜스 활성화를 현저하게 억제 할 수 있음을 보여 주었습니다. 

더 정확한 기계 론적 설명이 없음에도 불구하고, 저자들은 NRF2에 대한 CPT의 억제 효과를 제안했습니다.발현은 그것의 전사, 번역의 억제 또는 심지어 mRNA 분해의 촉진과 관련 될 수있다. 

또한 Micromolar 용량의 Camptothecin은 이러한 세포를 in vitro 및 in vivo 에서 매우 다양한 항암제에 민감하게 만드는 것으로 나타 났으며 , 이는이 약물이 높은 기저 NRF2 발현을 가진 악성 종양을 효과적으로 치료하기 위해 용도 변경 될 수 있음을 시사합니다 [ 23 ] (표 2 참조 ). .

 

(7) 히스톤 데 아세틸 라제 억제제 발 프로 산의 용도 변경 . 

흥미롭게도, 최근 연구에서 종양 괴사 인자 관련 세포 자멸 유도 리간드 (TRAIL), 많은 암 치료에 효과적인 약제가 히스톤 데 아세틸 라제 억제제 인 발 프로 산 (VPA)과 시너지 효과가있는 것으로 밝혀졌습니다. 시험관 내 및 생체 내 모두 에서 인간 유두 갑상선 암 (PTC) . 기계적으로, TRAIL-VPA 조합은 NRF2 의존성 항산화 반응을 하향 조절하여 TRAIL- 저항성 PTC 세포의 세포 사멸 률을 증가 시켰으며, 아마도 감소 된 Notch1 로 인한 핵 축적을 감소 시켰습니다.표현; 이러한 효과는 이들 단백질에 대한 siRNA가 TRAIL 또는 TRAIL-VPA 처리와 결합되었을 때 더욱 강화되었습니다. 따라서 VPA와 TRAIL을 동시에 사용하면 TRAIL 내성 PTC에 대한 유망한 치료법과 세포 사멸을 촉진하는 강력한 조합이 될 수 있습니다 [ 355 ] (표 2 참조 ).

 

(8) 항 당뇨병 Biguanide Metformin의 용도 변경 . 

 

(9) 항결핵제 Isoniazid의 용도 변경 . 

흥미롭게도, 장기 치료를받은 환자에서 간독성을 유도하는 것으로 알려진 항결핵제 Isoniazid (INH)는 HepG2 HCC 및 형질 전환 된 인간 간 THLE-2 세포에서 ROS 축적과 세포 사멸을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. 수입자 Karyopherin β 1 [ 362 ]의 억제 (표 2 참조 ).

 종합 해보면,이 연구는 안전한 독성 프로필과 다중 분자 표적을 가진 이미 널리 사용되는 항 당뇨병 약물 인 Metformin이 다양한 암의 치료 또는 예방을위한 유망한 약물 일 수있는 반면 INH는 ROS를 유발하기 위해 HCC에서 성공적으로 사용될 수 있음을 나타냅니다. -의존적 세포 독성.

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