NRF2 신호 전달 경로의 치료 표적화

https://www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1417/htm

Therapeutic Targeting of the NRF2 Signaling Pathway in Cancer

<Therapeutic Targeting of the NRF2 Signaling Pathway in Cancer>

NRF2(Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2) 및 주요 음성 조절인자 Kelch-like ECH-associated protein 1(KEAP1)은 내부 및 외부 세포 스트레스 요인에 대한 세포 방어 메커니즘의 주요 역할을 합니다. 

그러나 NRF2/KEAP1 신호전달 경로는 다양한 암에서 조절이 잘 되지 않아 종양 세포의 생존과 전이를 촉진합니다. 

1. 소개

NFE2L2라고도 알려진 핵 인자 적혈구계 2 관련 인자 2(NRF2)는 세포 산화 환원 항상성과 항산화 경로를 제어하는 ​​주요 전사 인자로 간주됩니다[ 5 ]. 

세포의 주요 스트레스 조절자인 NRF2는 종양 형성, 진행 및 전이에 관여합니다[ 6 ]. 

 

NRF2는 발암 과정에서 복잡한 행동을 나타냅니다.7 ]. 

암에서 NRF2 경로의 중요성을 완전히 다루기 위해서는 NRF2와 상호작용하여 세포에서 발현을 하향 조절하고 세포 항상성을 엄격하게 제어하는 ​​음성 조절인자 KEAP1에 대한 설명을 제공할 필요가 있습니다[ 8]. 

정상 또는 낮거나 중간 정도의 스트레스 조건에서는 KEAP1 활성과 NRF2 단백질 수준 사이에 긴밀한 균형이 있으며, 이는 조절된 항산화 반응, 해독 및 암 예방을 제공합니다. 그러나 과도한 스트레스, NRF2의 지속적인 과발현 또는 KEAP1의 하향 조절은 이 균형에 변화를 일으켜 결국 발암에 유리하게 작용합니다. 

또한, KEAP1의 부분적 또는 완전한 고갈은 암 개시 및 성장을 촉진하는 것으로 나타났으며, 이는 KEAP1이 NRF2와 유사하게 종양 억제 인자로도 간주될 수 있음을 시사합니다[ 13 , 14].

많은 연구에 따르면 NRF2의 비정상적인 활성화는 종양 세포에서 일반적인 현상이며, 이는 체세포 돌연변이, 발암 신호, 후성 유전적 변화, 대사 재프로그래밍 및 암세포의 산화 환원 균형 변경과 같은 여러 요인으로 인해 발생합니다[ 17]. 

그림 2. 건강한 세포와 ​​암세포에서 NRF2 활성화. 

 

( A ) 건강한 세포에서 정상적인 조건에서 NRF2 수준은 KEAP1 매개 프로테아솜 분해에 의해 억제됩니다. 

스트레스 조건에서 NRF2는 KEAP1에서 해리되고 핵에 축적되어 세포 보호 유전자 발현을 활성화합니다. (

 B ) 암세포에서 다른 분자 메커니즘은 약물 내성, 스트레스 적응, 세포 증식 및 대사 재프로그래밍의 활성화를 초래하고 종양 진행과 관련된 유전자의 발현을 유도하는 구성적 NRF2 활성화를 유발합니다. 

 

NRF2, 핵 인자 적혈구계 2 관련 인자 2; KEAP1, Kelch-유사 ECH-연관 단백질 1; MAF, 소근건막성 섬유육종 단백질; 폴 II; RNA 중합효소 II; ARE: 항산화 반응 요소.

그림 3. 다양한 분자 메커니즘이 암에서 NRF2-KEAP1 경로의 활성화를 담당합니다. 

KEAP1 또는 NRF2의 체세포 돌연변이; 

KEAP1 및 NRF2 프로모터의 후성 유전적 변형; 

NRF2의 전사후 활성화; 발암 신호; 호르몬 활성화.

 

암 치료를 위한 NRF2 조절제

4.1. NRF2 활성제

NRF2를 표적으로 하는 것은 화학내성과 관련된 K-RAS 신호전달의 비정상적인 활성화와 함께 고형 종양에서 효과적인 치료적 접근을 나타낼 수 있습니다[ 15]. 

 

현재, 커큐민, 설포라판 및 올티프라즈와 같은 인지된 NRF2 활성화제는 표적 특이적이지 않은 것으로 밝혀졌으며 다른 효소 및 단백질의 시스테인과 상호작용하는 능력으로 인해 "비표적" 독성의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 

마찬가지로, 일부 NRF2 조절제의 분자 불안정성, 낮은 막 투과성 및 열악한 생체 이용률은 우려의 또 다른 중요한 이유입니다. 따라서 NRF2-KEAP1 경로의 조절제를 요구하려면 강력한 효능뿐만 아니라 우수한 생체이용률 및 특이성이 필요합니다[ 7 ].

카르노솔 및 레스베라트롤과 같은 천연 공급원과 올티프라즈 및 올레아난 트리테르페노이드와 같이 합성적으로 개발된 일부 분자( 그림 4 )는 NRF2/ARE 조절 유전자를 유도하여 화학 예방 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다. 그들의 작용 기전은 일반적으로 Cys273과 Cys288에서 두 KEAP1 분자 사이의 분자간 이황화 결합을 변경하여 NRF2 핵 축적을 증가시킴으로써 NRF2 활성에 영향을 미칩니다[ 11 ].

 

올레아놀산 (OA), 피세틴, QD325[ 93 ], 레스베라트롤, 설포라판(SFN) 및 알파 리포산과 같은 많은 NRF2 활성제가 NRF2 발현을 증가시키려는 의도가 있었다는 체계적인 검토에서 발표되었습니다. 

 

KEAP1 또는 NRF2의 비정상적인 발현은 많은 암 유형에서 종종 관찰되었습니다. NRF2가 종양 억제 인자로서 세포의 종양 발생을 예방할 수 있다는 강력한 증거에도 불구하고 연구자들은 NRF2가 암 진행과 종양 유전자로서의 화학 요법 약물에 대한 내성을 촉진할 수 있음을 발견했습니다. 

Tong et al. 일부 화학물질에 의한 NRF2 신호전달의 활성화가 종양 발달을 차단하거나 내화학성을 감소시킬 수 있다는 것을 발견했습니다[ 97 ].

ROS의 Miconazole 유도 생산은 NRF2 활성화를 자극했습니다..

NRF2는 ROS의 수준을 감소시켜 DNA 손상을 2차적으로 막을 수 있는 것으로 나타났습니다[ 100 ]. 

 

암에서 NRF2의 발생과 역할을 고려할 때, 이 전사 인자를 표적으로 하는 것이 중요한 치료적 접근이 될 수 있다고 제안되었습니다. 

NRF2 활성화제는 화학적 발암을 예방하는 데 효과적일 수 있는 반면 NRF2 억제제는 암 치료에 사용될 수 있습니다[ 6 ].

 

4.2. NRF2 억제제

이미 언급한 바와 같이 NRF2는 암에서 종양유전자 또는 종양억제제로 작용하는 이중적 역할을 할 수 있으며 임상적 잠재력을 충분히 활용하기 위해 활성화의 특정 맥락을 주의 깊게 고려해야 합니다[ 9 ]. 

그러나 NRF2에 의해 제어되는 세포 보호 프로그램이 불리한 성장 조건에 대한 적응을 촉진하는 암세포에 선택적 이점을 부여할 수 있다는 데 만장일치로 동의합니다. 

실제로 많은 증거가 NRF2의 과활성화가 많은 암 환자에서 종양 침습성, 원격 전이 형성, 치료 내성 및 열악한 임상 결과와 엄격하게 연관되어 있다는 개념을 뒷받침합니다[ 6]. 

이를 기반으로 NRF2 억제제의 식별은 지속적인 NRF2 활성화를 특징으로 하는 고형암 및 혈액암에서 유망한 항암 전략으로 빠르게 부상하고 있습니다. 

특이적이고 선택적인 NRF2 억제제가 여전히 부족하기 때문에 생물학적 조절의 다양한 수준에서 작용하는 NRF2 신호 전달을 손상시키는 대안적이고 효과적인 전략을 찾기 위해 많은 노력을 기울였습니다[ 103 ]. 

예를 들어, themozolomide-1 또는 homoharringtonine과 같은 NFE2L2 유전자의 전사를 방해하는 제제는 변경된 산화환원 균형을 통해 다양한 유형의 종양에서 화학 민감성을 촉진하는 데 성공적으로 사용되었습니다[ 104 , 105]. 아피게닌(apigenin), 오미팔리십(omipalisib), 엔티노스타트(entinostat)와 같은 다른 화합물은 간암[ 106 ], 위암[ 107 ], 육종 및 골육종의 실험 모델에서 항암 효과를 촉진하는 직간접적 메커니즘에 의해 NRF2 mRNA 번역을 차단하는 데 사용되었습니다. [ 108 ],

췌장암 세포에서 압도적인 ROS 축적으로 인한 강력한 종양 억제 효과와 향상된 화학 감수성이 관찰되었습니다[ 109], 결장직장암 세포[ 110 ], 급성 골수성 백혈병(AML) 세포[ 111 ], 비소세포 폐암(NSCLC) 세포[ 112 ]. 

참고로 할로푸지논 브로마이드(halofuginone bromide)는 현재 진행성 고형종양 환자를 대상으로 한 임상시험에서 1상 평가를 받고 있다(NCT00027677).

또 다른 실험 맥락에서 천연 화합물 콘발라톡신은 NSCLC 세포에서 GSK-3β/β-TrCP 의존적 NRF2 분해를 촉진하고 5-플루오로우라실에 대한 반응성을 회복시키는 NRF2 기능의 강력한 억제제로 확인되었습니다[ 115].

알칼로이드 트리고넬린은 췌장암 세포에서 NRF2 핵 축적을 없애고 시험관 내 및 생체 내에서 항암제에 대한 감수성을 회복시키는 것으로 나타났습니다[ 116 ]. 

유사하게, 플라보노이드 루테올린에 대해 수행된 초기 연구에서는 이 천연 화합물이 NRF2 핵 전위를 억제하고 세포 내 GSH 함량을 감소시켜 NRF2 의존성 항산화 유전자 유도를 손상시키고 NSCLC 세포의 화학 감수성을 증가시킬 수 있음이 밝혀졌습니다[ 117].

유사하게, all-trans retinoic acid(ATRA)로 알려진 비타민 A 유도체는 보르테조밉에 대한 화학저항성 신경모세포종 세포의 감수성을 향상시키 거나 [ 120 ] 전골수구 및 급성 골수에서 삼산화비소의 세포독성 효과를 증가 시키는 데 성공적으로 사용되었습니다. 백혈병 세포[ 121 ]. 기계적으로, 고형암 및 혈액암의 데이터에 따르면 ATRA는 RXRα와 이종이량체의 길항 형성에 독립적인 것으로 보이는 핵 수용체 RARα[ 121 , 122 ] 와의 결합을 촉진하여 NRF2 전사를 억제하거나 핵 전위를 방지 할 수 있습니다. 122]. ATRA의 임상 효능은 고형 종양 및 혈액 종양에 대해 수행된 1-4상 임상 시험의 일관된 수에서 이미 입증되었지만 NRF2 과활성화 환자 집단에서 ATRA 투여의 치료 효과는 여전히 완전히 해명되기를 기다리고 있습니다. 

5. 결론/관점

NRF2/KEAP1 신호 전달 경로는 산화 스트레스를 수정하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며 NRF2와 암의 연관성은 확실합니다. 

그러나 새로운 NRF2 조절제를 개발할 때 암에서 NRF2의 이중 역할을 고려해야 합니다[ 123 ]. 

낮은 농도의 NRF2 작용은 세포 내 ROS 증가, DNA, 단백질, 지질과 같은 세포 분자에 대한 유해한 영향 및 세포자멸사를 유발합니다[ 124 ]. 

유사하게, NRF2의 높은 농도는 ROS와 대사 스트레스에 대한 세포 저항을 유발했습니다[ 125 ]. 따라서 NRF2 활성을 증가시키는 돌연변이 및 변형은 암과 화학 및 방사선 내성 발달과 관련이 있습니다[ 126 ].

많은 연구에서 NRF2 관련 항산화 기전의 억제가 수많은 암 유형에서 ROS 의존적 세포 사멸을 활성화하는 희망적인 치료 방법을 보여줄 수 있다고 제안합니다. 따라서 Nrf2-Keap1 경로의 조절제를 개발하는 것은 강력한 효능뿐만 아니라 우수한 생체이용률 및 특이성을 필요로 합니다.