Ferroptosis: 생화학 및 생물학

 

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2021.579286/full

Ferroptosis: Biochemistry and Biology in Cancers

Ferroptosis: Biochemistry and Biology in Cancers

페롭토시스는 고도불포화지방산(PUFA)의 산화와 과산화지질 축적을 특징으로 하는 철 의존적 형태의 조절된 세포 사멸입니다. 

Ferroptosis는 아미노산 대사, 글루타티온 대사, 철 대사, 지질 대사와 같은 수많은 생물학적 과정과 GPX4, FSP1, NRF2 및 p53을 포함한 주요 조절인자와 밀접하게 연관되어 있습니다. 

ferroptosis는 다양한 암세포를 죽이는 데 관여할 수 있지만 이 현상의 여러 측면은 아직 해결되지 않은 상태로 남아 있습니다. 

 

Ferroptosis는 nonapoptotic cell death의 철 의존적 형태로 정의되며, 다중불포화지방산(PUFA)의 산화와 과산화지질의 축적을 특징으로 합니다. 

ferroptosis가 진행 중인 세포는 apoptosis 또는 necroptosis의 화학적 또는 유전적 억제제에 의해 구제될 수 없으며, 이는 ferroptosis가 세포 사멸의 독특한 형태임을 나타냅니다.

Ferroptosis 식별 개요

2012년에 ferroptosis의 개념은 Scott J. Dixon(Brent R. Stockwell 그룹의 구성원)과 ferroptosis의 특성을 설명한 그의 동료에 의해 처음 설명되었습니다.

새로운 유형의 조절된 세포 사멸(RCD)인 페롭토시스는 PUFA 함유 인지질(PL)의 세포내 철 의존성 과산화의 독특한 형태이며, 세포자멸사, 자가포식 및 괴사을 포함한 다른 형태의 RCD와 형태학적, 생화학적 및 유전적으로 구별됩니다. ferroptosis를 겪는 세포는 세포막의 파열,

증가된 미토콘드리아 막 밀도를 갖는 더 작은 미토콘드리아,

감소된/소실된 미토콘드리아 크리스타,

외부 미토콘드리아 막의 파열 및 정상 핵을 포함하는 독특한 특징을 보여줍니다.

Ferroptosis와 관련된 초기 연구

1955년 Eagle et al. 시스틴 없이 배양된 인간 자궁 암종 HeLa 세포가 다른 아미노산의 결핍으로 인한 것과는 다른 독특한 현미경 형태를 나타냄을 처음 발견했습니다. 그들은 또한 시스틴이 없는 배지에서 배양된 세포가 성장하지 못했지만 글루타티온(GSH)을 보충함으로써 회복될 수 있음을 발견했습니다.

1977년 Bannai et al. 인간 폐 섬유아세포의 시스틴 기아가 GSH의 급속한 감소 및 후속적인 세포 사멸을 초래한다는 것을 보여주었다; 그러나 친유성 항산화제 α-토코페롤(비타민 E의 성분)을 첨가하면 세포 사멸을 구제할 수 있습니다. 이러한 결과는 시스틴이 세포 내 GSH 수준을 유지할 수 있고 친유성 항산화제에 의해 예방될 수 있는 활성 산소 종(ROS)의 축적이 있을 수 있음을 의미합니다.

1965년에 두 개의 별도 연구팀이 지질 과산화를 쥐 간 세포 손상의 주요 원인으로 확인했습니다.

1980년대에 지질 과산화는 일부 병리학에서 세포막과 지단백질의 불포화 지질 성분의 파괴를 통한 산화적 손상의 주요 형태 중 하나로 간주되었습니다 . 

그럼에도 불구하고 이러한 발견은 당시 세포 손상의 메커니즘으로 간주되었습니다.

Ferroptosis의 개념화

2003년에 그들은 "에라스틴"이라고 명명한 새로운 화합물을 확인하고 종양 세포를 조작하는 데 있어 에라스틴의 효과를 조사했습니다. 그러나 그들은 caspase 활성화, caspase 기질의 절단, annexin V 염색 및 핵의 형태 변화와 같은 세포 사멸의 특성이 발생하지 않음을 발견했습니다. 

2007년에 그들은 에라스틴이 산화적 비세포사멸 기전을 통해 산화 종의 형성과 그에 따른 사멸을 유도했으며 에라스틴에 의해 유도된 세포 사멸이 α-토코페롤에 의해 억제될 수 있다고 보고했습니다. 

2008년에 그들은 또 다른 작은 화합물인 Ras 선택적 치사 3(RSL3)을 보고했는데, 이는 발암성 RAS 보유 암 세포에서 유사한 철 의존성 비세포자멸사 세포사를 유도했으며, 이는 α-토코페롤과 데스페리옥사민, 메실레이트(DFOM) 모두에 의해 억제될 수도 있습니다. 

2011년에 저자들은 에라스틴 및 RSL3 유도 세포 사멸을 다른 세포 사멸 유도제의 작용 기전과 구별했습니다. 

2012년에 그들은 에라스틴에 의해 유도된 철 의존성 세포 사멸 현상을 페로프토시스(ferroptosis)라고 명명했습니다.

Ferroptosis의 메커니즘

ferroptosis를 적극적으로 조사하는 그룹이 증가함에 따라 아미노산 대사, GSH 대사, 철 대사 및 지질 대사와 같은 수많은 메커니즘이 ferroptosis에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다( 그림 1 및 표 1 ).

그림 1

 

 

그림 1 ferroptosis의 개요. 

ARE, antioxidant response element; BSO, buthionine sulfoximine; CoQ10, coenzyme Q10; CUL3, cullin3; DFO, deferoxamine; DFOM, desferrioxamine mesylate; DMT1, divalent metal transporter 1; FPN, ferroportin; FSP1, ferroptosis suppressor protein 1; GCL, glutamate-cysteine ligase; GLS2, glutaminase 2; GPX4, GSH peroxidase 4; GSH, glutathione; GSS, glutathione synthetase; 4-HNE, 4-hydroxynonenal; HO•, hydroxyl radical; IKE, imidazole ketone erastin; KEAP1, Kelch-like ECH-associated protein 1; LIP, labile iron pool; LOX, lipoxygenase; MDA, malondialdehyde; MSRB2, methionine-R-sulfide reductase B2; NCOA4, nuclear receptor coactivator 4; NRF2, nuclear factor erythroid 2-related factor 2; PE, piperazine erastin; PL, phospholipid; PL•, PL radical species; PLO•, PL alkoxyl radical; PLOH, PL alcohol; PLOO•, PL peroxyl radical; PLOOH, PL hydroperoxide; RBX1, ring box protein 1; RSL3, RAS synthetic lethal 3; SAS, sulfasalazine; SCARA5, scavenger receptor class A member 5; sMAF, small Maf; SLC1A5, solute carrier family member 1 member A5; STEAP, six-transmembrane epithelial antigen of prostate; TFR1, transferrin receptor 1; ZIP8, Zrt- and Irt-like protein 8.

1 번 테이블

표 1 ferroptosis의 조절기.

아미노산 및 GSH 대사

GSH는 지질 대사에서 GSH 퍼옥시다제 4(GPX4, 아래에서 자세히 논의됨)의 보조인자로서 기능합니다. 따라서 GSH의 합성은 ferroptosis를 조절합니다. GSH는 글루타메이트, 시스테인 및 글리신의 세 가지 기질로 두 단계로 합성됩니다. 초기 및 제한 단계는 ATP를 사용하는 글루타메이트-시스테인 리가제(GCL, 이전에 γ-글루타밀-시스테인 합성효소로 알려짐)의 존재 하에 글루타메이트와 시스테인의 조합으로 GluCys를 형성하는 것입니다. 그런 다음 GluCys는 글리신과 결합하여 ATP가 있는 상태에서 GSH 합성효소(GSS)에 의해 촉매되는 GSH를 생성합니다. 

Buthionine sulfoximine(BSO)은 GPX4의 효소 활성을 간접적으로 억제하는 것으로 알려진 GCL의 저분자 억제제입니다( 42). 오탄당 인산 경로(PPP)는 GSH의 세포 수준을 보존하는 데 필수적인 NADPH를 생성합니다. 

PPP의 억제와 두 가지 PPP 효소인 G6PD(glucose-6-phosphate dehydrogenase) 및 PGD(phosphoglycerate dehydrogenase)의 억제는 인간 폐암 세포에서 에라스틴 유도 페로프토시스를 방해합니다(? ).

관절염 치료제인 설파살라진(SAS)은 고농도에서 약하게 Xc 시스템을 억제합니다. 

발암성 키나제의 억제제이자 FDA(식품의약국)에서 항암제로 승인된 Sorafenib은 다양한 암세포주에서 페로프토시스를 유도합니다( 63 – 65 ).

일부 세포는 시스템을 통한 시스틴 수입에 대한 요구 사항을 우회하는 메티오닌-R-황화물 환원효소 B2(MSRB2)를 통해 메티오닌에서 시스테인을 생합성하기 위해 황화 전이 경로를 활용합니다.NS−씨NS씨−( 66 , 67 ). SLC7A11의 약리학적 및 유전적 억제는 ferroptosis를 유도하고 시스플라틴 내성 두경부암(HNC) 세포를 시험관 내 및 생체 내 화학 요법 에 상당히 민감하게 만듭니다 ( 68 ). SLC7A11의 삭제는 종양 선택적 ferroptosis를 유도하고 췌관 선암종(PDAC) 성장을 억제합니다( 43 ).

SLC1A5를 통해 세포로 운반되는 글루타민은 또한 ferroptotic 세포 사멸 유도에 필수적입니다. 글루타미나제 1(GLS1)과 GLS2는 구조적으로나 효소적으로 유사하고 글루타민에서 글루타메이트로의 전환을 촉매할 수 있지만 페로프토시스에는 GLS2만 필요합니다( 46 ). 종양 억제인자 p53의 전사 표적인 GLS2의 상향 조절은 p53 의존적 페로프토시스를 유도할 수 있습니다( 44 ). 글루탐산-옥살로아세트산 트랜스아미나제 1(GOT1)은 글루타메이트로부터 α-케토글루타레이트를 합성하고, 글루타민분해는 미토콘드리아 트리카르복실산(TCA) 회로에서 페로프토시스를 조절하는 것으로 추정됩니다( 45 ).

철 대사

충분한 수준의 유리 세포 내 철분은 ferroptosis를 유발하는 데 필요합니다. 세포가 철을 수입하는 네 가지 경로가 있습니다( 73 ). 

철 흡수 후, 세포 내 철은 활용, 저장 및 수출될 수 있습니다. 활용 측면에서 미토페린 1과 2는 특히 철을 미토콘드리아로 수송하여 세포 호흡과 Fe-S 클러스터 및 헴 합성을 돕습니다( 79 ). 

세포 내 저장에는 LIP와 페리틴의 두 가지 형태가 있습니다. 

LIP는 활성 산화 스트레스 관련 독성을 유발하고 철 조절 단백질-철 반응성 요소 시스템을 통해 세포 철 항상성을 조절하는 역할을 합니다. 

페리틴은 최대 4500개의 철 원자를 포함하고 철 전달, 세포 증식, 혈관 신생 및 면역 억제에서 다양한 기능을 보유하는 철 격리 단백질입니다. 

페리틴은 또한 "페리티노파지(ferritinophagy)"라고 하는 과정인 핵 수용체 보조 활성화제 4(NCOA4)를 통해 유리 철을 방출하도록 분해될 수 있습니다.

철 방출 측면에서 세룰로플라스민 또는 헤파이스틴과 협력하는 유일한 철 유출 펌프로 알려진 페로포틴(FPN, 즉 , SLC40A1)은 주로 세포 밖으로 Fe 2+ 를 운반하는 역할을 합니다. 

Ceruloplasmin은 HepG2 및 Hep3B 세포에서 철 항상성을 조절하여 ferroptosis를 억제하고, ceruloplasmin의 고갈은 세포 내 Fe 2+ 및 지질 ROS 의 축적을 초래하고 에라스틴 및 RSL3 유도 ferroptotic 세포 사멸을 촉진합니다.

또한, 프로미닌 2는 페리틴을 함유한 다소포체(multivesicular body)와 엑소좀(exosome)의 형성을 촉진하여 철을 세포 밖으로 내보내 유방암의 페로프토시스 저항성을 촉진합니다( 84 ).

트랜스페린 없이 또는 TFR RNAi로 세포를 치료하면 유의미한 ferroptotic 세포 사멸을 초래할 수 없으며, 이는 ferroptosis에 외부 철 공급원이 필요함을 나타냅니다( 46 ). 

STEAP1과 STEAP2는 결장암, 유방암, 자궁경부암, 전립선암, 췌장암, 방광암, 난소암, 고환암, 유잉육종(Ewing sarcoma) 등 다양한 인간 암 유형에서 고도로 발현됩니다. 

STEAP3는 악성 신경교종에서 과발현되고 암 상피-중간엽 전이(EMT)를 유도합니다( 88 ). 

STEAP4는 저산소 상태에서 활성화되어 미토콘드리아 철 불균형과 ROS 생성을 증가 시킵니다 ( 89 ). 

FPN은 많은 암 유형에서 극적으로 억제됩니다 이는 암세포에 철분이 풍부할 수 있음을 나타냅니다. 

삼중 음성 유방암(TNBC) 세포에서 감소된 FPN 수준은 증식과 EMT를 자극합니다( 91 ). 

종양이나 간에서 합성되는 헵시딘은 FPN 분해를 촉진하고 암 증식 및 진행에 기여합니다( 92 ). 

세포 내 철의 수준을 높이는 데 관여하는 단백질(TFR1, DMT1 및 hepcidin)은 종양 세포에서 광범위하게 상향 조절되는 반면, 세포 내 철 축적을 억제하는 단백질(FPN 및 헤파이스틴)은 하향 조절됩니다( 93 ).

지질 대사

ferroptosis가 단일불포화지방산(MUFA)이나 중수소화 PUFA가 아니라 PUFA의 과산화에 의해 유발된다는 사실은 2016년 Brent R. Stockwell과 동료에 의해 확인되었습니다( 4 ). 

필수지방산과 마찬가지로 PUFA는 생리학적으로 합성할 수 없으며 식품에서 얻어야 합니다. 

PUFA는 리놀레산, 리놀렌산 및 아라키돈산(AA)과 같이 2개 이상의 -CH=CH- 그룹을 포함하는 지방산으로 정의됩니다. 

 

지질 과산화에는 비효소적 자유 라디칼 연쇄 반응과 효소적 과정의 두 가지 메커니즘이 있습니다. 엄격하게 제어되는 효소 지질 과산화와 비교하여 Fenton 화학과 관련된 자유 라디칼 연쇄 반응은 제대로 제어되지 않습니다. 

지질 산화 효소에는 사이클로옥시게나제(COX), 시토크롬 P450(CYP) 및 리폭시게나제(LOX)의 세 가지 유형이 있습니다. 

COX는 지질 엔퍼옥사이드를 합성하고 리놀레산의 과산화에 부분적으로 책임이 있는 반면, CYP는 에폭시에이코사트리엔산을 합성하고 LOX는 지질 하이드로퍼옥사이드의 합성에 주로 기여합니다.

비효소적 지질 과산화는 ROS에 의해 시작된 PUFA의 산화를 포함합니다.

PUFA는 포화 지방산 및 MUFA가 갖지 않는 비스-알릴성 수소 원자의 존재로 인해 산화 손상에 매우 취약합니다. 

효소 경로는 주로 제어된 방식으로 PUFA의 부위 특이적 산화를 촉매할 수 있는 철 함유 LOX를 포함합니다. 

막의 지질 과산화는 이온 구배 방해, 막 유동성 감소, 측면 확산 속도 저하, 막 투과성 증가 측면에서 지질 이중층의 물리적 특성을 실질적으로 변경합니다( 106 ). 

새로운 라디칼을 생성하지 않고 세포에서 지질 과산화물을 제거하는 두 가지 메커니즘이 있습니다. 

GPX, 특히 GPX4는 GSH를 보조인자( 107 ) 로 활용하여 과산화지질을 해당 알코올로 환원시켜 독성 라디칼( 예: PLO •). 분해의 또 다른 모드는 여러 산화 단계를 거쳐야 하는 말론디알데히드(MDA) 및 4-히드록시노넨알(4-HNE)과 같은 알데히드로 지질 과산화물의 전환을 포함합니다. 

Ferroptosis의 주요 조절자

GPX4

GPX4는 GSH 결핍 조건에서 막과 단백질 티올 그룹의 PL 하이드로퍼옥사이드가 각각 산화 및 환원 기질로 작용할 수 있는 유일한 GPX입니다

스타틴 치료의 부작용은 일부 조직에서 감소된 GPX4 수준에 기인할 수 있고, 스타틴 치료를 받은 일부 암세포에서 GPX4의 손실이 감지된 것은 GPX4 합성의 억제 때문일 수 있습니다 

또한, 스타틴 치료는 CoQ 10을 고갈시키는 것으로 나타났습니다 .

FSP1

이전에 apoptosis-inducing factor mitochondrial-associated 2 (AIFM2)로 알려진 Ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1)은 최근 ferroptosis resistance factor로 확인되었습니다.

GPX4는 암세포가 ferroptosis에서 탈출하는 데 필수적이지만 GPX4의 억제는 ACSL4 발현에 관계없이 일부 암세포에서 ferroptosis를 유발하지 않아 ferroptosis 저항의 추가 메커니즘의 존재를 시사합니다. 

FSP1의 항자성체 기능은 세포의 GSH 수준, GPX4 활성, ACSL4 발현 및 산화성 지방산 함량과 무관하며, 이는 FSP1이 표준 ferroptosis 메커니즘을 방해하지 않는다는 것을 보여줍니다. 

또한, p53 상태는 FSP1 발현에 영향을 미치지 않습니다. 

FSP1 발현은 많은 암세포주에서 ferroptosis resistance와 양의 상관관계가 있습니다.127 ). 

FSP1은 PL 과산화를 방지할 수 있으며 CoQ 10 과 α-토코페롤 이 모두 존재할 때 그 억제가 강화되는 것으로 나타났습니다 ( 54 ). FSP1의 존재 하에서, CoQ 10 은 PL 과산화의 전파를 억제하기 위해 NADPH를 사용하여 CoQ 10 -H 2 로 환원되었습니다 . 

FSP1의 억제는 세포를 RSL3에 의해 유도된 페로프토시스에 강력하게 감작시킬 수 있습니다( 53 , 54 ).

NRF2

산화 스트레스가 증가하거나 KEAP1, CUL3 또는 NRF2가 돌연변이되면 NRF2는 더 이상 유비퀴틸화 및 분해될 수 없으며 새로 번역된 NRF2는 핵으로 이동하여 항산화 반응 요소(ARE) 함유 유전자의 전사를 활성화합니다.

그 중 많은 것들이 ferroptosis의 시작을 예방하는 데 중요한 역할을 합니다

NRF2 억제는 아르테수네이트 유도 페로프토시스에 대한 시스플라틴 내성 HNC 세포의 내성을 역전시킬 수 있습니다( 55 ). 

p53

돌연변이된 p53은 항암 치료에 대해 더 강한 종양 저항성을 제공합니다

12개 종양 유형의 사례 중 42%가 TP53 돌연변이 로 인해 발생하지만 , 그 비율은 다양한 유형의 암에 따라 크게 다릅니다( 159).

p53이 apoptosis, autophagy 및 세포 주기에 미치는 영향 외에도 전사 또는 post-transcriptional 메커니즘을 통해 ferroptosis 를 조절 합니다. 

흥미롭게도 p53은 다양한 경로 를 통해 ferroptosis 를 강화하거나 억제할 수 있습니다 . 

Ferroptosis와 암

여기에서 다양한 암 그룹이 ferroptosis의 맥락에서 논의되고 약물, 유전자 및 RNA를 포함한 ferroptosis의 수많은 유도제 및 억제제가 표 2에 나열됩니다 .

표 2

표 2 다양한 암에서 ferroptosis의 유도제 및 억제제.

의약품 유발 페롭토시스

항말라리아제인 Artesunate는 췌관 상피 세포에 영향을 미치지 않고 췌관암 세포에서 ferroptosis를 특이적으로 유도할 수 있습니다( 169 ).

아르테미시닌의 반합성 유도체인 디히드로아르테미시닌은 용량 의존적 방식으로 ROS 수준을 증가시키고 HEP-2 및 CNE-1 세포에서 GPX4 및 RAS 모두의 수준을 감소시킵니다( 189). 

Dihydroartemisinin은 또한 AMP-activated protein kinase(AMPK)/mTOR/p70S6k 신호 전달 경로의 활성을 조절하여 페리틴 분해를 가속화하고 LIP를 증가시키며 세포의 ROS 축적을 촉진하고 궁극적으로 급성 골수성 백혈병 세포에서 ferroptosis를 유발할 수 있습니다( 200 ). 

여러 항염증제가 페로프토시스를 유발할 가능성이 있음을 보여주었습니다. 

아우라노핀과 BSO의 조합 치료는 GPX4를 하향 조절하고 NRF2와 HO-1을 축적할 수 있습니다( 162 ). 

이부프로펜은 NRF2 신호 전달 경로를 하향 조절하여 교모세포종 세포에서 ferroptosis를 유도합니다.

아세트아미노펜은 비소세포폐암(NSCLC)에서 NRF2/HO-1 신호전달 경로를 조절하여 에라스틴에 의해 유발된 페로프토시스의 감수성을 강화할 수 있습니다( 145). 

SAS는 특히 에스트로겐 수용체의 발현이 낮은 세포에서 TFR1과 DMT1을 상향 조절함으로써 유방암 세포에서 페로프토시스를 유도할 수 있습니다( 47 ). 

할로페리돌은 HepG2 및 Huh-7 세포에서 에라스틴 또는 소라페닙 치료 시 철 축적, 지질 과산화 및 GSH 고갈을 가속화하여 페로프토시스를 촉진합니다( 160 ). 

리소좀 교란물질인 시라메신과 티로신 키나제 억제제인 ​​라파티닙은 트랜스페린의 발현을 증가시키고 FPN의 발현을 감소시켜 페로프토시스를 상승적으로 유도합니다( 188 ).

 

식물과 허브의 많은 추출물은 페로프토시스(ferroptosis)를 유도하여 항종양 효과를 나타냅니다. 

Ruscogenin(Butcher's Broom)은 ROS 생성을 개선하여 ferroptosis를 유도하고 트랜스페린을 상향 조절하고 FPN을 하향 조절하여 세포 내 철 축적을 유발할 수 있습니다( 49 ). 

Piperlongumine(mcs formulas long pepper)은 또한 췌장암 세포에서 ferroptosis를 유도할 수 있습니다

Amentoflavone 은 AMPK/mTOR/p70S6K 신호 전달 경로의 활성화를 통해 자가포식에 의한 FTH의 발현을 억제하여 자가포식 의존적 방식으로 시험관 내 및 생체 내 ferroptosis 를 유발 합니다( 177 ). 

Typhaneoside, a major flavonoid found in the extract of Pollen Typhae는 AMPK 신호 전달 경로의 활성화를 촉진하여 Kas-1, HL-60 및 NB4 세포에서 페리틴 분해, ROS 축적 및 페로프토시스에 기여합니다

Pseudolaric acid B isolated from cortex pseudolaricis는 TFR1 을 상향 조절하고 NOX4를 활성화하며 SLC7A11을 억제함으로써 생체 내 및 시험관 내에서 페로프토시스를 유발합니다 ( 178 ). 

Actinidia chinensis Planch(ACP)는 GPX4 및 SLC7A11을 억제하여 HGC-27 세포에서 ferroptosis를 유도함으로써 ROS의 축적을 증가시키는 것으로 나타났습니다( 193 ). 

Danshen(Red Sage-단삼)에 존재하는 순수한 화합물인 Dihydroisotanshinone I 은 시험관 내 및 생체 내 모두 에서 GPX4의 발현을 하향 조절하여 페로프토시스를 유도할 수 있습니다 ( 186). 

Betula etnensis Raf 의 추출물(Birch Etna)는 산화성 세포 미세 환경을 촉진하여 CaCo-2 세포의 HO-1 매개 ferroptosis를 유발합니다( 191 ). 

Erianin (Dendrobium chrysotoxum Lindl 로부터 분리 천연물)는 폐암 세포에서 Ca2+/calmodulin signaling을 통해 ferroptotic 세포 사멸을 유도합니다.

thioredoxin의 억제제로 확인된 새로운 화합물 ferroptocide는 ferroptotic 세포 사멸을 빠르고 강력하게 유도하고 유방암 모델에서 면역 체계를 긍정적으로 조절할 수 있습니다( 187 ). 

십자화과 야채에 존재하는 Phenethyl isothiocyanate(Watercress)는 ROS-related mitogen-activated protein kinase(MAPK) 신호 전달 경로를 활성화하여 K7M2 세포에서 페로토시스, 자가포식 및 세포자멸사를 유도합니다.

유전자 및 단백질 조절 페롭토시스

포지티브 레귤레이터

일부 유전자와 단백질의 과발현은 암세포에서 페로프토시스를 촉진할 수 있습니다. 

유전자와 단백질의 기능 상실은 ferroptosis에 대한 암세포의 감수성을 변화시킬 수 있습니다. 

일부 유전자와 단백질은 지질 대사에 영향을 미치고 이후에 ferroptosis를 유발할 수 있습니다. 

Bromelain은 ACSL4를 통해 KRAS 돌연변이 결장직장암 세포의 증식을 억제하여 페로프토시스를 유도합니다 ( 192 ). 

ADP-리보실화 인자 6(ARF6)은 ACSL4 단백질 수준에 영향을 주어 젬시타빈 내성 췌장암 세포를 RSL3 유도 지질 과산화에 민감하게 할 수 있습니다( 172 ). 

저산소증-유도성 전사 인자 2α(HIF-2α)는 저산소증-유도성 지질 방울-연관(HILPDA) 단백질의 발현을 활성화함으로써 PUFA를 선택적으로 풍부하게 하고 786-O 세포에서 페로프토시스-감수성 세포 상태를 유도합니다( 208 ).

 

여러 세포 신호 경로도 페로프토시스에 관여합니다. 

Hippo 경로 이펙터 전사 조절 1(TAZ)의 제거는 페로프토시스 저항성을 부여하는 반면, TAZS89A의 과발현은 세포를 페로프토시스에 민감하게 만듭니다. 

TAZ는 신세포 암종에서 상피막 단백질 1(EMP1)과 NOX4를 조절하여 페로프토시스를 촉진합니다( 207 ). 화학 내성 재발성 난소암에서 낮은 수준의 TAZ는 페로프토시스 감수성 감소의 원인이 됩니다( 203 ). 

MAPK 신호 전달의 차단은 유사하게 세포를 페로프토시스로부터 보호하는 반면, MAPK 활성화가 지속되는 NSCLC는 시스틴 고갈 후 페로프토시스에 반응할 가능성이 높습니다( 206 ).

네거티브 레귤레이터

많은 유전자와 단백질이 암 세포를 페로프토시스로부터 보호할 수 있습니다. 

시그마-1 수용체(S1R)는 소라페닙으로부터 간세포암종 세포를 보호하는 반면, S1R의 녹다운은 GPX4의 발현을 차단하여 페로프토시스를 유도할 수 있습니다( 164 ). 

인간 미토콘드리아 시스테인 탈황화효소(NFS1)는 잘 분화된 폐 선암종에서 고도로 발현되고 세포를 ferroptosis로부터 보호합니다( 182 ). 

철 함유 미토콘드리아 외부 막 단백질인 CDGSH 철 황 도메인 1(CISD1)은 GPX4에 독립적인 방식으로 미토콘드리아 지질 과산화를 억제하여 HepG2 및 Hep3B 세포에서 에라스틴 유도 페로프토시스를 부정적으로 조절합니다( 168 ). 

CISD2의 과발현유전자는 SAS 유도 ferroptosis에 대해 HN-6 및 HN-10 세포에 내성을 부여하는 것으로 나타났으며, CISD2를 억제 하면 지질 ROS 및 미토콘드리아 Fe 2+ 수준이 증가하여 SAS 내성 세포를 ferroptotic 상태로 되돌릴 수 있습니다 ( 190 ).

 

일부 유전자와 단백질은 ferroptosis를 방해합니다. 그러나 이것이 억제되면 ferroptosis가 발생할 수 있습니다. 

NRF2는 시스타티오닌 β-신타제(CBS)를 상향 조절하여 난소암 세포에서 에라스틴 유발 페로프토시스에 대한 내성을 부여 할 수 있지만 , CBS를 억제하면 HCC에서 페로프토시스를 유발할 수 있습니다( 167 ). 

Lon peptidase 1(LONP1)의 억제는 NRF2/KEAP1 신호 전달 경로를 활성화하고 GPX4 발현을 상향 조절함으로써 PANC-1 세포의 페로프토시스에 기여할 수 있습니다( 175 ). 

Heat shock protein family A member 5(HSPA5)는 GPX4의 발현과 활성을 상향 조절하여 신경아교종에서 dihydroartemisinin에 의한 ferroptosis를 예방할 수 있습니다( 176). 

암세포의 ER에서 가장 활동적인 분자 샤페론 성분 중 하나인 포도당 조절 단백질 78(GRP78)의 억제는 KRAS 돌연변이 췌장암 세포 에서 아르테수네이트 유도 페로프토시스의 효과를 향상시킬 수 있습니다 ( 174 ). 

성장/분화 인자 15(GDF15) 녹다운은 SLC7A11 발현을 약화시키고 세포내 GSH 수준을 감소시켜 MGC803 세포에서 에라스틴 유도 페로프토시스를 촉진하는 것으로 나타났습니다( 179 ).

일부 유전자와 단백질은 지질 대사에 영향을 주어 ferroptosis 를 예방할 수 있습니다 . 

EGLN1/c-Myc는 HIF-1α를 억제하여 LSH(림프구 특이적 헬리카제)의 발현을 직접 활성화한 다음 종양 유전자인 LSH 가 폐암에서 ferroptosis를 억제하는 지질 대사 유전자의 발현 수준을 후성유전적으로 증가시킵니다( 183 ). 

기능적 vov Hippel-Lindau( VHL ) 유전자의 재구성은 세포를 산화 대사로 되돌리고 β-산화를 통한 지방산 분해를 증가시켜 페로프토시스를 방지합니다( 209). 

MUFA 합성의 속도 제한 효소인 스테로일-CoA 불포화 효소 1(SCD1)은 난소암 조직과 세포주에서 고도로 발현되며, SCD1의 과발현은 세포를 ferroptosis로부터 보호할 수 있습니다( 205 ).

 

번역 후 변형은 또한 ferroptosis를 조절할 수 있습니다. 

c-JUN의 O-연결된 β-N-아세틸글루코사민 글리코실화는 BEL-7402 및 SMMC-7721 세포에서 GSH 합성을 억제함으로써 페로프토시스를 길항합니다( 165 ). 

Nedd4는 전압 의존성 음이온 채널 2/3(VDAC2/3)을 편재하고 분해하여 흑색종 세포에서 에라스틴 유도 페로프토시스를 억제합니다( 199 ).

 

ferroptosis와 관련된 여러 유전자와 단백질이 예후 마커로 활용될 수 있습니다. 

RNA 조절 페롭토시스

많은 microRNA(miRNA)가 암 세포를 페로프토시스로부터 보호할 수 있습니다. 

결론 및 관점

최근 몇 년 동안 암에서 ferroptosis를 연구하기 위해 수많은 연구가 수행되었으며 여러 항종양 약물(예: sorafenib, SAS, altertamin)이 FDA 승인을 받았습니다. 

그러나 ferroptosis에 관한 많은 미해결 문제가 여전히 존재합니다. 암에서 ferroptosis의 집행자는 무엇입니까? 

ferroptosis에서 지질 과산화의 주요 경로는 비효소적 경로와 효소적 경로 중 어느 것입니까? 

ferroptosis 저항의 또 다른 메커니즘이 있습니까? 

ferroptosis 관련 항종양 약물이 수술 후, 내화학성 또는 방사선 내성 사례와 같은 임상 환경에서 사용될 수 있는 가능성은 무엇입니까?

ferroptosis 관련 항종양 약물의 잠재적인 부작용은 무엇입니까? 

ferroptosis 관련 항종양 약물의 투여가 면역 요법과 결합될 수 있습니까? 

ferroptosis에 대한 연구는 아직 초기 단계이며 다양한 암에서 ferroptosis의 메커니즘을 포괄적으로 탐구하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.