ferroptosis의 대사 네트워크

Metabolic networks in ferroptosis (Review)

2018

https://www.spandidos-publications.com/ol/15/4/5405

Metabolic networks in ferroptosis (Review)

Table I.

Inducers and inhibitors of ferroptosis.

A, Inducers

   Author, year                      TypeMolecules and drugs                             Mechanism(Refs.)

Hayano et al, 2016; Yang and Stockwell, 2008	I	Erastin Glutamate Buthioninesulfoximine Acetaminophen Sorafenib Sulfasalazine	Inhibit the glutamate/cysteine antiporter system and block glutathione synthesis, indirectly inhibiting GPX4	(10) (18)
Hayano et al, 2016; Yang et al, 2014	II	(1S,3R)-RSL3, DPI19, DPI18, DPI17, DPI13, DPI12, DPI10, DPI7 Altretamine	Directly inactivate GPX4 without glutathione decrease	(10) (15)
B, Inhibitors
Author, year	Type	Molecules and drugs	Mechanism	(Refs.)
Dixon et al, 2012	I	Cycloheximide	Suppress protein synthesis and lipid	(2)
Magtanong et al, 2016		β-mercaptoethanol	peroxidation	(5)
Skouta et al, 2014		Trolox		(7)
Hayano et al, 2016		Baicalein		(10)
Yang et al, 2014		Zileuton		(15)
		Liproxstatin-1
		Ferrostatin-1
Dixon et al, 2012	II	Deferoxamine	Chelate lysosomal iron or the labile iron	(2)
Hayano et al, 2016		Ciclopirox olamine	pool in the cytoplasm to protect against	(10)
Yang et al, 2008		2,2-BP	lipid peroxidation	(18)
Louandre et al, 2013				(19)
Dixon et al, 2014				(20)
Xie et al, 2016				(21)
Kurz et al, 2006				(22)
Barradas et al, 1989				(23)
Soupene and Kuypers, 2008				(24)

[i] GPX4, glutathione peroxidase 4.

Metabolsm 및 ferroptosis

시스테인은 ferroptosis에 중요합니다

세포 시스테인은 주로 글루타메이트/시스테인 항포터(Xc - )를 통한 세포외 시스테인 흡수에 의해 얻습니다 

세포외 섭취 외에도 특정 포유류 세포는 황 공여체로 메티오닌을 사용하여 황화 전이 경로를 통해 새로운 시스테인을 합성할 수 있습니다 

그러나 포유동물 세포는 일반적으로 시스테인의 주요 공급원으로서 이러한 패턴 중 하나에만 의존합니다. 

트랜스-황화 경로는 흡수 패턴이 억제될 때 시스테인의 보상적 공급원을 제공합니다.

글루타메이트-시스틴 항포터로 작용하는 Xc- 시스템의 억제는 ferroptosis를 유도하는 분자적 사건 중 하나인 세포 내 시스테인 풀의 고갈로 이어질 수 있습니다

 

시스테인의 또 다른 공급원으로서, 황화 전이 경로는 시스타티오닌-β-합성효소(CBS) 및 시스타티오닌-γ-리아제(CGL)에 의해 촉매되고 조절됩니다( 31 )( 그림 1 ).

황화경로가 ferroptosis 저항의 조절자이며 시스테인 흡수 억제로 인한 시스테인 고갈을 보상한다

 

 

그림 1.

Ferroptosis 관련 대사 네트워크. 여러 대사 경로가 세포의 ferroptosis에 관여합니다. 

 

트랜스-황화 및 오탄당 인산 경로는 ferroptosis를 촉진하는 Cys 및 GSH 유지에 중요합니다. 

GSH 합성에는 글루타티온 과산화효소 4를 포함한 셀레노단백질이 포함됩니다.

셀레노단백질에 대해 이소펜테닐 피로인산/파르네실 피로인산염을 유지하는 메발로네이트 경로는 또한 주요 세포 산화환원 조절자일 수 있습니다. 

또한 지질 과산화는 지질 합성에서 대사 효소에 의해 조절됩니다. 

ferroptosis의 유도자는 빨간색으로 표시되고 ferroptosis의 억제제는 녹색으로 표시됩니다. 

물음표는 분자 간의 확률적 관계를 나타냅니다. GSH, 글루타티온.

 

GSH 생합성은 시스테인 및 GPX4에 연결됩니다.

1970년대에 Cys2의 결핍은 GSH의 현저한 고갈과 세포 사멸의 촉진으로 이어지는 것으로 밝혀졌으며 이는 시스테인 흡수가 GSH 생합성의 제한 요인일 수 있음을 시사합니다.

GSH 생합성은 산화적 손상으로부터 세포를 보호하는 데 중요하며 시스테인-GSH 경로는 ferroptosis의 실행을 위한 가장 중추적인 업스트림 메커니즘 중 하나입니다.

GSH 생합성은 셀레늄 글루타티온 퍼옥시다제(GPX)를 포함한 GSH 의존성 효소의 기능적 활성에 중요합니다. 

GPX는 GSH의 티올기를 전자 공여체로 사용하고 세포 항산화 반응에 영향을 미칩니다.

GSH 고갈에 의해 유도된 GPX4의 비활성화는 세포 내 지질 과산화물을 증가시켜 페로프토시스를 유발합니다.

mevalonate 경로는 ferroptosis에서 GPX4 성숙에 중요합니다

GSH에 대한 의존성 외에도 GPX는 성숙을 위해 시스테인 대사에 의존합니다. 

전형적인 셀레노단백질인 GPX는 항산화제에 대한 방어 과정에서 촉매 센터인 셀레노시스테인(Sec)을 사용합니다. 

GPX 성숙 과정에서 Sec transfer RNA(Sec-tRNA [Ser]Sec )는 메발로네이트 경로의 산물인 isopentenyl pyrophosphate(IPP)에 의해 조절되는 주요 조절 요소 중 하나입니다( 그림 1 ).. 

IPP의 주요 공급원 역할을 하는 메발로네이트 경로는 GPX4 성숙 및 페로프토시스 유도를 위한 중요한 신호 네트워크입니다.

따라서 GPX4 성숙은 메발로네이트 경로와 ferroptosis를 연결할 수 있습니다.

 

3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원효소가 메발로네이트 경로에서 스타틴의 표적으로 작용하는 것으로 나타났습니다.

전임상 연구에서 스타틴의 세포자멸사 촉진 효과가 입증되었습니다. 또한, 아토르바스타틴으로 처리된 인간 전립선암 PC3 세포는 자가포식을 겪는 반면, 심바스타틴은 HCT116 결장직장암 세포 및 신세포 암종 세포에서 세포자멸사를 유도합니다.

스타틴은 또한 메발로네이트 경로를 하향 조절하고 Sec-tRNA[Ser]Sec의 번역 후 변형 및 GPX4의 합성을 담당하는 IPP를 포함한 세포성 이소프레노이드의 생합성을 차단합니다 . 

스타틴과 ferroptosis 사이의 연관성을 보여주는 실험적 증거는 없지만 스타틴은 GPX4 성숙에 대한 중요한 신호 이벤트인 메발로네이트 경로를 하향 조절합니다. 

따라서 ferroptosis는 스타틴에 의한 세포 사멸의 한 형태일 수 있습니다. 

스타틴과 ferroptosis 사이의 연관성을 조사하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.

ferroptosis에 대한 민감도에 대한 (NADPH)의 이중 효과

유기체의 주된 환원제인 NADPH는 여러 대사 반응에 참여합니다. 

GSH는 탈수소화되어 이황화글루타티온을 형성하고, 이는 NADPH가 있는 상태에서 글루타티온 환원효소에 의해 GSH로 환원됩니다. 

GSH의 기능을 감안할 때 NADPH의 합성은 ferroptosis 동안 과산화 유발 손상에 대한 저항성에 중요합니다.

NADPH는 포도당-6-인산 탈수소효소(G6PD) 및 6-포스포글루코네이트 탈수소효소(PGD; 그림 1 )에 의해 촉매되는 오탄당 인산 경로에 의해 생성됩니다 . 

여러 연구에서 핵 인자 E2 관련 인자 2(NRF2)가 G6PD 및 PGD를 암호화하는 유전자를 표적으로 한다는 것이 입증되었습니다.

NRF2는 간암 세포에서 ferroptosis의 음성 조절자로서 기능하고 NADPH 생성에 참여하고 후속적으로 ferroptosis의 개시에 필수적인 GSH 기능에 영향을 미칩니다.

 

특히, NADPH 고갈은 섬유육종 HT-1080 세포를 ferroptosis 유도제에 민감하게 하여 NADPH가 ferroptosis 감도와 부정적으로 연관되어 있음을 나타냅니다. 

그러나 NADPH 산화효소(NOX) 단백질 계열에 관한 잘 확립된 연구에서는 NADPH가 NOX에 전자를 제공하여 산소로부터 과산화물을 생성 하여 페로프토시스(ferroptosis) 과정을 촉진할 수 있음을 보여주었습니다. 

또한, 오탄당 인산 경로의 억제는 부분적으로 ferroptosis에서 Calu-1 세포를 구출합니다.

이러한 연구의 결과는 ferroptosis에서 NADPH의 모순된 기능을 뒷받침합니다. 

NADPH가 ferroptosis의 유도제 또는 억제제로서의 기능을 결정하기 위해서는 추가 조사가 필요합니다.

Ferroptosis는 지질 과산화에 의해 유발됩니다.

인지질 합성의 억제는 ferroptotic 세포 사멸을 억제할 수 있습니다. 

또한 ferroptosis가 시작되면 지질 이중층에서 PUFA가 고갈되고 L-ROS와 리소인지질이 축적됩니다.

glycerophospholipids에 의해 제공되는 PUFA가 ferroptosis 동안 지질 과산화를 위한 기질로 필요합니다.

글리세로인지질 골격에서 산화되고 절단된 PUFA는 이후에 분해되어 페로프토시스에서 일련의 독성 대사산물을 생성합니다. 

막에서 PUFA의 과산화는 독성 지질 과산화수소를 생성하여 제1철 존재 시 치명적인 지질 라디칼을 형성하는 동시에 GPX4를 억제합니다( 7 , 15 , 52 ). 

지질 라디칼은 지질막에서 인접한 PUFA와 반응하여 페로프토시스에서 지질 과산화를 유도합니다. 

그러나 지질 과산화가 직접 또는 간접적으로 ferroptosis를 유발하는 정확한 경로는 불분명합니다.

Ferroptosis는 'ferritinophagy'와 관련이 있습니다.

철은 단백질의 보조 인자로서의 역할로 인해 다양한 기본 대사 과정에서 중추적인 기능을 합니다( 53 ). 

ferroptosis가 철 킬레이트제인 desferrioxamine B-methane sulfonate(DFO)에 의해 억제됨에 따라 세포내 철과 ferroptosis 사이의 연관성이 관심의 주제가 되었습니다.

세포 철이 ferroptosis를 촉진하는 메커니즘은 아직 명확하지 않지만 세포 철 항상성은 ferroptosis 세포 사멸의 핵심 요소로 인식됩니다( 그림 2 ). 

과량의 철은 페리틴 중쇄 1(FTH1)과 페리틴 경쇄에 저장되며 FTH1의 유전적 억제는 HCC 세포에서 에라스틴 및 소라페닙 유도 페로프토시스를 촉진합니다( 47 ). 

더욱이, 증가된 트랜스페린 수용체 1 및 감소된 페리틴 발현은 Ras 돌연변이가 있는 페로프토시스에 민감한 세포에서 발생합니다( 18 ). 

이러한 결과는 풍부한 유리 철이 철 섭취 증가와 철 저장 감소를 통해 ferroptosis의 유도에 기여함을 시사합니다.

 

그림 2.

ferroptosis에서 철 대사. 세포 철 항상성은 철 흡수, 수출, 이용 및 저장의 조정에 달려 있습니다. 

세포외 Fe3+는 트랜스페린에 결합하고 TFR1을 통해 세포로 흡수됩니다. 

유리된 Fe3+는 엔도솜에서 STEAP3 금속환원효소에 의해 Fe2+로 환원됩니다. 

2가 금속 수송체 1은 엔도솜에서 세포질의 불안정한 철 풀로 Fe2+의 수송을 매개합니다. 

불안정한 철은 혈장 철 수준을 유지하기 위해 막 단백질 페로포틴을 통해 내보내집니다. 

대안적으로 또는 이와 병행하여 불안정한 철 풀에서 과잉 철은 철의 산화환원 비활성 형태인 페리틴 헤테로폴리머(페리틴 중쇄 1 또는 페리틴 경쇄)에 저장되어 철 매개 손상으로부터 세포와 조직을 보호합니다. 

특히, 페리티노파지(ferritinophagy)로 알려진 과정인 페리틴의 자가포식 분해는 불안정한 철분 수치를 증가시키고 ferroptosis에 기여합니다. 

Fe3+, 제2철; Fe2+, 제1철; TFR1, 트랜스페린 수용체 1; STEAP3, 전립선 3의 6-관통 상피 항원; DMT1, 이중성 및 mab-3 관련 전사 인자 1; ROS, 활성산소종; Atg5, 자가포식 관련 5; Atg7, 자가포식 관련 7; NCOA4, 핵 수용체 보조 활성화제 4.

 

과도한 활성 철은 전자를 제공하여 Fenton 반응을 기반으로 ROS를 생성하여 지질 과산화를 촉진하고 ferroptosis를 시작합니다( 54 ).

저장된 불안정한 철의 한 형태인 페리틴은 철 매개 지질 과산화를 억제하는 항산화제입니다( 55 ). 

페리틴의 자가포식 분해(페리티노파지(ferritinophagy)로 알려진 과정)는 섬유아세포와 암세포에서 불안정한 철 수준을 증가시켜 자가포식과 페로프토시스 사이의 연관성을 뒷받침함으로써 페로프토시스에 기여합니다( 56 ). 

유전적 수준에서, 다수의 자가포식 관련 유전자가 ferroptosis의 양성 조절자로 확인되었습니다. 

autophagy 활성화가 ferritinophagy를 유도하고 세포 내 철 항상성의 조절에 의해 ferroptosis를 촉진합니다.