표적으로서의 VDAC1: 세포자멸사에서의 역할에 초점

2018

VDAC1 as Pharmacological Target in Cancer and Neurodegeneration: Focus on Its Role in Apoptosis

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fchem.2018.00108/full

VDAC1 as Pharmacological Target in Cancer and Neurodegeneration: Focus on Its Role in Apoptosis

 

외부 미토콘드리아 막에 위치한 VDAC는 미토콘드리아를 가로질러 이온 및 대사 산물의 흐름을 제어하는 ​​채널을 형성하여 세포의 나머지 부분과 소기관의 누화를 중재합니다. 

뿐만 아니라, pro-apoptotic 및 anti-apoptotic 요인과의 상호 작용은 VDAC를 미토콘드리아 매개 세포 사멸 및 생존 신호 전달 경로에 대한 게이트키퍼로 만듭니다. 

불행히도, 이 단백질은 정의된 결합 또는 활성 부위가 없기 때문에 이 단백질의 명백한 약물 가능성이 없기 때문에 VDAC 상호 작용 분자에 대한 탐구가 어렵습니다.

이 작업에서 우리는 두 가지 검사된 병리학 부류의 치료에서 VDAC를 이용하는 모든 분자, 펩티드 및 microRNA에 대한 철저하고 상세한 조사를 제공합니다. 작용 메커니즘과 각 화합물의 잠재력 또는 효과에 대해 논의합니다. 

 

미토콘드리아는 세포 항상성을 유지하는 데 필요한 막대한 에너지 수요를 지원하기 때문에 진핵 세포의 중요한 소기관입니다. 따라서 대사 산물과 이온은 미토콘드리아 외막(MOM)을 통해 세포질과 지속적으로 교환되며, 이는 주로 전압 의존성 음이온 채널(VDAC)로 알려진 미토콘드리아 포린의 존재에 따른 선택적 투과성 때문입니다

대사 기능 외에도 세포질과 미토콘드리아 사이의 경계면에서 VDAC의 독특한 위치는 포린을 세포 삶과 죽음의 조절에 관여하는 분자를 포함한 여러 세포질 단백질에 대한 미토콘드리아 도킹 부위로 만듭니다. 

이러한 관점에서, VDAC 단백질은 생리학적 및 병리학적 상태에서 세포자살 촉진 및/또는 항세포자멸 기능을 모두 발휘하는 세포자멸사의 조절자로 나타납니다. 

VDAC 단백질의 구조와 기능

VDAC 단백질은 세포질과 미토콘드리아 사이의 대사적 상호작용에 중요합니다. 

VDAC를 통해 새로 합성된 ATP는 ADP뿐만 아니라 NAD + /NADH 및 많은 Krebs의 순환 중간체 와 지속적으로 교환됩니다.

VDAC 단백질은 작은 이온(Cl - , K + , Na + 및 Ca 2+ ) 의 흐름을 조절하고 MOM을 통한 지방산 수송과 미토콘드리아 막의 콜레스테롤 분포에 참여합니다.

또한, VDAC는 칼슘 농도 조절에 참여하여 세포질 칼슘의 생리학적 수준을 유지하고 세포질로의 ROS( 과산화 음이온) 방출을 담당하는 채널입니다

헥소키나제, 글리세롤 키나제, 글루코키나제 및 크레아틴 키나제와 같은 많은 대사 효소와의 상호작용을 통해 VDAC 는 해당 대사의 조절에 참여합니다. 

주요 VDAC의 기능은 그림 1에 요약되어 있습니다.

 

그림 1 . 생리적 조건에서 VDAC1의 기능적 역할. 세포에서 VDAC1 기능의 도식 표현. 

 

VDAC1은 ATP/ADP 및 NAD + /NADH 와 같은 대사 산물 뿐만 아니라 Krebs 주기의 중간체, 콜레스테롤 및 글루타메이트 에 대한 MOM의 통로 역할을 합니다 . 

또한, 헥소키나제(HK), 글루코키나제(GK) 및 크레아틴 키나제(CK)와 같은 많은 세포질 효소와의 상호작용을 통해 VDAC1은 효소 활성에 필수적인 ATP 공급원을 제공합니다. 

VDAC1은 세포질 Ca 2+ 의 유지에 참여하는 칼슘뿐만 아니라 MOM을 통한 마그네슘, 염화물 및 칼륨 이온의 흐름을 제어합니다.

VDAC1이 OXPHOS에 의해 호흡 중에 생성되는 친수성 ROS 슈퍼옥사이드 음이온에 대한 우선적인 방출 채널로 작용합니다.

더욱이, VDAC1은 세포자멸사의 조절자로 간주됩니다.

실제로, apoptotic 자극 하에서 VDAC1은 pro-apoptotic protein Bax 또는 다른 VDAC1 분자와 상호작용하고 cytochrome c(CYT C)가 cytosol로 방출되고 apoptosis의 활성화를 촉진하기에 충분히 큰 채널을 구성함으로써 oligomerization을 겪습니다.

Actin(Act) 또는 Tubulin(Tub)과 같은 많은 세포골격 단백질이 채널 투과성 조절에 참여하는 VDAC1에 결합하는 것으로 나타났습니다.

 

VDAC1은 pro-apoptotic protein(아래 참조)으로 널리 간주되는 반면,

VDAC2는 anti-apoptotic 기능을 발휘합니다. 

반대로, apoptosis 조절에 VDAC3가 관여하는 것에 대한 정보는 아직 없습니다.

 

 

 

그림 3 . VDAC1에 작용하고 암 및 신경변성의 약리학적 치료에 관여하는 것으로 추정되는 프로 및 항-세포자멸 분자. 

 

(A)암 표현형의 약리학적 치료에서 입증되었거나 잠재적인 역할을 하는 VDAC1에 작용하는 세포자멸사 촉진 분자 및 펩티드. 

그룹 1은 미토콘드리아와 세포질 사이의 대사 교환 장애를 촉진하여 MOM 투과화 및 세포자멸사 활성화를 촉진함으로써 VDAC1 채널 활성에 작용하는 분자를 포함합니다. 

그룹 2는 VDAC1에서 HK 분리를 촉진하거나(2A) HK가 VDAC1에 결합하는 것을 방지함으로써 VDAC1-HK 복합체에 작용하는 분자 및 펩티드를 포함합니다(2B). 

그룹 3에는 ANT-VDAC1 복합체에 작용하는 분자와 펩티드가 포함됩니다(정확한 메커니즘은 아직 불분명함). 

그룹 4는 VDAC1 과발현 및 결과적으로 올리고머를 형성하는 VDAC1 경향을 유도하는 분자를 포함합니다. 

 

(B)VDAC1에 작용하고 잠재적으로 신경퇴행성 질환에서 미토콘드리아 기능 장애를 줄일 수 있는 항세포자멸사 분자 및 펩티드. 

그룹 1에는 VDAC1에 결합하고 잘못 접힌 SOD1 돌연변이체 또는 Aβ 펩티드와 VDAC1의 응집을 손상시켜 VDAC1-HK 복합체 및 VDAC1 기능을 복원하는 능력이 입증된 펩티드가 포함됩니다. 

그룹 2는 원형질막(2A) 및 미토콘드리아(2B) 수준 모두에서 VDAC1 인산화에 작용하는 분자를 포함하며 VDAC1 채널 활성 또는 HK 결합 능력에 영향을 미칩니다. 

그룹 3에는 채널 차단제, VDAC1에 특이적으로 결합하고 VDAC1 올리고머화에 대응하는 능력이 입증된 분자가 포함됩니다. 

그룹 4는 VDAC1 발현을 하향조절할 수 있는 siRNA를 포함하고, 차례로 올리고머를 형성하는 VDAC1 경향을 감소시킵니다.