허브-약물 상호작용 및 독성

2021

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0278691521004658

Herb-drug interactions and toxicity: Underscoring potential mechanisms and forecasting clinically relevant interactions induced

Herb-drug interactions and toxicity:

Underscoring potential mechanisms and forecasting clinically relevant interactions induced by common phytoconstituents via data mining and computational approaches

 

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2020

https://www.hiv.uw.edu/go/antiretroviral-therapy/drug-drug-interactions/core-concept/all

Core Concepts - Drug Interactions with Antiretroviral Medications - Antiretroviral Therapy - National HIV Curriculum

Drug Interactions with Antiretroviral Medications

( 그림 2 )

First-Pass Metabolism after Oral Administration of a Drug and Its Interaction with Grapefruit Juice

장 상피의 장세포에 존재하는 CYP3A 효소(예: CYP3A4)는 흡수되는 동안 펠로디핀을 광범위하게 대사하고 평균적으로 투여된 용량의 30%만이 문맥에 들어갑니다(실선).

그 후, 간에서 CYP3A 효소가 약물을 추가로 대사하여 투여량의 15%만이 생체이용 가능하고 최종적으로 전신 순환에 도달하여 그 효과를 발휘할 수 있습니다.

자몽 주스는 장세포에서 CYP3A를 선택적으로 억제하며, 그 결과 별표와 점선으로 표시된 3배만큼 펠로디핀의 경구 생체이용률이 증가합니다.

 

약동학 및 약력학 원리는 항레트로바이러스 약물 요법에 대한 최적의 반응을 달성하는 데 기본입니다. 성공적인 항레트로바이러스 요법은 효능을 최대화하고 독성을 최소화하는 치료 약물 농도를 달성하는 데 달려 있습니다. [ 1 ] 약물 상호작용을 이해하는 것은 임상의가 효과적이고 안전한 항레트로바이러스 치료를 제공하는 데 중요합니다. 약물 상호 작용은 두 가지 일반적인 범주 중 하나로 분류될 수 있습니다. 즉, 약동학을 변경하거나 약력학을 변경하는 것입니다.

1 번 테이블.약동학적 약물 상호작용상호 작용논평

흡수	동시 요법 또는 음식 섭취는 약물 흡수를 증가 또는 감소시켜 생체 이용률을 증가 또는 감소시킵니다.
분포	동시 요법은 단백질 결합 치환을 유도하여 두 약물의 활성을 변경합니다.
대사	치료는 CYP450 효소를 유도하거나 억제하여 약물 농도를 높이거나 낮춥니다.
배설	병용 요법은 약물의 신장 배설을 증가시키거나 감소시킨다.

표 1 . 약동학적 약물 상호작용

 

 

약동학 Pharmacokinetics:

약동학이란 약물이 체내에서 흡수, 분포, 대사 및 배설되는 것을 말하며 ( 표 1 ) ,

이는 종종 각 환자 내의 다양한 생물학적, 생리학적, 화학적 요인에 의해 영향을 받습니다.

약동학 연구는 투여량, 생체이용률, 제거율, 그리고 함께 투여되는 약물의 전신 농도를 변경할 수 있는 약물 상호작용을 고려하여 특정 약물의 정상 상태 농도를 정의하는 데 사용됩니다.

약력학 Pharmacodynamics: 

약력학은 수용체의 수와 친화성, 약물 농도 및 유전학에 의해 영향을 받을 수 있는 신체의 수용체에 대한 약물의 영향과 약물의 관계를 설명합니다. 

또한, 유전적 다형성은 특정 약물에 대한 수용체 수와 수용체 친화성의 발현 및 이용 가능성에 영향을 미칠 수 있습니다. 

간단히 말해서, 약동학은 신체가 약물에 대해 수행하는 것이고 약력학은 약물이 신체에 수행하는 것입니다. 

약동학적 상호작용은 일반적으로 임상적 관련성이 더 높습니다.

약동학적 상호작용의 유형

대부분의 임상적으로 중요한 상호작용은 모든 약물의 절반 이상을 대사하는 마이크로솜 촉매 효소의 슈퍼패밀리인 시토크롬 P-450 시스템에 의해 매개됩니다.

많은 사이토크롬 P-450 단백질이 있지만 약물 대사에 가장 중요한 단백질은 CYP1, CYP2 또는 CYP3 계열에 속합니다.

전반적으로, CYP3A 효소는 소장 상피의 장세포와 간세포 모두에 풍부합니다( 그림 1 ).

CYP1A2, 2C19 및 2D6과 같은 시토크롬 P-450 계열의 다른 효소도 중요한 역할을 합니다. 

우리딘 이인산(UDP)-글루쿠로노실트랜스퍼라제(UGT) 1A1 효소는 통합효소 가닥 전달 억제제(INSTI)의 대사와 관련된 약동학적 상호작용의 중요한 매개체입니다. 

약물 요법은 세 가지 주요 방식 중 하나로 효소 활성에 영향을 미칠 수 있습니다.

(1) 효소 활성 억제,

(2) 효소 활성 유도,

(3) 효소의 기질로 작용. 일부 약물은 특정 효소의 억제제이자 유도제로 작용하여 약물 상호작용을 더욱 복잡하게 만들 수 있습니다.

약동학적 억제

효소를 억제하는 약물(억제제)은 동일한 효소에 의존하는 다른 약물의 대사를 감소시켜 약물의 약물 수준을 증가시키고 잠재적인 약물 독성을 유발합니다( 그림 2 ). 

효소의 사이토크롬 P-450 시스템의 경우 약물 대사 억제는 일반적으로 신속하며(약물 반감기를 기준으로 함) 억제 약물의 최고 농도에 도달할 때 최대 효과가 발생합니다. 

억제제가 중단되면 억제제의 효과는 일반적으로 3~5회의 반감기 후에 사라집니다.

약동학 유도

효소를 유도하는 약물(유도제)은 동일한 효소에 의해 대사되는 약물의 클리어런스를 증가시켜 다른 약물의 농도를 감소시킵니다( 그림 3 ). 

유도 개시 시간은 억제 개시 시간보다 길며 유도 약물의 반감기와 새로운 효소 합성에 필요한 시간을 기준으로 합니다. 

일반적으로 효소 유도의 최대 효과는 7-10일 후에 명백하게 나타나지만, 상대적으로 반감기가 긴 약물의 경우 유도의 완전한 효과가 더 오래 걸릴 수 있습니다. 

유도제 중단 시 유도 효과는 최소 3~5개의 반감기와 유도된 효소가 유도 전 수준으로 돌아가는 추가 시간 동안 지속됩니다. 

상황에 따라 다르지만 대략 7~10일 정도 더 소요될 것입니다.

 

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2013

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3791562/

Underestimating the Toxicological Challenges Associated with the Use of Herbal Medicinal Products in Developing Countries

Underestimating the Toxicological Challenges Associated with the Use of Herbal Medicinal Products in Developing Countries

그림. Generalised mechanistic insight into herb-drug interactions.

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2019

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6726296/

Understanding the relevance of herb–drug interaction studies with special focus on interplays: a prerequisite for integrative

Understanding the relevance of herb–drug interaction studies with special focus on interplays:

a prerequisite for integrative medicine

 

실제로, 단일 허브는 생물학적으로 활성일 수 있고 복잡한 상승 및/또는 길항 효과를 통해 치료 약물과 유사한 생리학적 작용을 조절할 수 있는 여러 식물 구성요소를 포함합니다.

HDI는 약력학 및/또는 약동학 메커니즘에 의해 매개됩니다. 

약동학적 상호작용은 약력학적 상호작용보다 예측하기가 훨씬 더 어렵습니다.

가장 일반적으로 보고되는 HDI는 약동학적 상호작용, 특히 DME가 주로 사이토크롬(CYP)의 기능적 조절로 인해 발생하는 상호작용입니다. 

P-gp와 같은 약물 수송체; 및 단백질 결합. 반면, 약력학적 상호작용에는 길항작용, 추가/합산, 상승작용 및 때로는 약물 표적의 조절이 포함됩니다. 

그러나 다른 유형의 상호 작용, 즉 약동학 및 약력학 상호 작용을 유발할 수 있는 다중/복합 HDI가 있을 수 있으며 CHNET 변경과 관련된 상호 작용을 통해 매개될 수도 있고 아닐 수도 있습니다.

​

HDI의 메커니즘

그림 허브-약물 상호작용 개요:

 

허브-약물 상호작용(HDI)은 복합 HDI(CHDI)를 유발할 수 있는 약물 및/또는 허브의 약동학(PK)-약력학(PD)에 직간접적인 영향을 미칩니다.

HDI의 유형과 강도는 PRF:SADI(환자 관련 요인: 성별, 연령, 질병/장애 및 개별화)의 간접적인 역할과 함께 고려 중인 약초 및 약물의 특성에 따라 다릅니다.

참고: 직선은 주요 유형 및/또는 주요 효과를 나타내는 반면 점선은 배경 상호 작용/효과 (background interaction/effect)를 나타냅니다.

GIT = 위장관, NTW = 좁은 치료 범위 (narrow therapeutic window)

 

허브 약물 상호 작용의 메커니즘.

CYP = cytochrome, GIT = gastrointestinal tract, Vd = volume of distribution, UGT = UDP-glucuronosyltransferase

 

유출 및 흡수 수송기의 예의 그림

in the gut wall (A), liver (B), and kidneys (C) that may be involved in a drug's absorption, distribution, metabolism, and excretion.

BCRP = breast cancer resistance protein,

MATE = multidrug and toxic compound extrusion protein,

MDR1 = multidrug resistance 1(P-glycoprotein (P-gp)),

MRP = multidrug resistance associated protein,

OAT = organic anion transporter,

OATP = organic anion transporting polypeptide,

OCT = organic cation transporter,

PEPT1 = peptide transporter 1.

 

Multiple or complex HDIs:

사분면의 크기는 해당 사분면의 예상 기여도를 반영합니다.

CYP = cytochrome, HDI = herb-drug interaction, UGT = UDP-glucuronosyltransferase.