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약동학 0. Intro
약동학; Pharmacokinetics "신체가 약물에 미치는 영향"을 다룬다. 반대로 "약물이 신체에...
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약동학; Pharmacokinetics: "신체가 약물에 미치는 영향"
약역학;Pharmacodynamics: "약물이 신체에 미치는 영향"
임상 약동학의 일차적인 목표는 약효를 높이고, 독성을 낮추는 것.
약동학에서 다루는 주요한 주제를 "ADME"라고 한다.
Absorption; 어떻게 약물이 신체로 들어오는가?
Distribution; 약물이 어디로 이동하는가?
Metabolism; 어떻게 화학적으로 약물을 변형하는가?
Excretion; 어떻게 약물을 몸에서 제거하는가?
약물이 몸에 들어왔을 때, 시간(Time)에 따른 농도(Concentration)는 다음과 같다.
시간-농도 그래프
최대 농도를 Cmax, 그 때의 시간을 Tmax 라고 한다.
최대 농도의 1/2이 될 때의 시간을 T1/2라고 한다.
이때 Tmax와 T1/2 사이의 간격을 반감기 (Half life)라고 한다.
<Absorption; Roots of drug administration>
경구투여는 소화관-간-정맥-심장-폐-심장-동맥의 과정을 거친다.
동맥까지 도달하는 데 시간이 걸리다보니, Cmax가 작고, Tmax가 크다.
정맥투여는 정맥에 직접 주사한다.
위 경로에서 "소화관-간"을 거치지 않기 때문에 경구투여에 비해 경로가 짧다.
Cmax가 비교적 크고, Tmax가 비교적 작다.
더 직접적인 경로를 거치기 때문이다.
흡입투여는 바로 폐로 간다.
경로에서 "소화관~심장"을 거치지 않기 때문에 가장 빠르다.
Cmax가 가장 크고, Tmax 가장 작다.
투여량이 같을 때, 투여 방식에 따라 시간-농도 그래프에 차이가 있다.
3가지 종류의 그래프
Cmax와 Tmax가 각각 다른 것을 볼 수 있다.
Cmax가 큰 순서대로 흡입투여-정맥투여-경구투여다.
빠른 약효가 필요하다면 흡입투여를 이용한다.
약물의 농도가 높거나 부작용이 심할 수 있다면 경구투여를 이용한다.
간은 모든 약물을 대사한다.
경구투여 시 간이 약물을 파괴하는 것을 고려해야 한다.
식후에 약을 먹으면 식사를 분해하느라 약의 분해가 줄어든다.
<Distribution; transfer of a drug>
신체를 5개 부분으로 나누면
혈액(혈장), 지방, ECF, ICF, 기타 (CSF, 복막, 관절 낭액, 자궁 등)
...로 나눠진다.
혈액에 약물을 투여하면, Binding molcule과 결합한 약물은 혈액에 남는다.
대표적인 Binding molcule에는 알부민(Albumin)이 있다.
알부민은 비수용성 물질을 혈액 속에서 나르는 역할을 한다.
예를 들어 알부민 농도가 낮은(저알부민) 환자들은 phenytoin의 결합률이 감소하여 20% 가까이 결합하지 않게 된다.
따라서 저알부민 혈증의 환자는 부작용(안구진탕증, 운동실조)을 겪을 수 있다.
이런 환자에게는 더 낮은 농도의 phenytoin을 투여하여 부작용을 조절한다.
Binding mocule과 결합하지 못한 약물들은 다음 구획으로 이동한다.
각 구획들 사이의 농도가 맞을 때 까지 이동한다.
구획 내에서는 결합한 약물과 그렇지 않은 약물 사이의 균형을 이룰 때 까지 반응이 일어난다.
각 구획들 사이의 "맞는 농도"를 나타내는 평형상수 (Kc)가 존재한다.
이는 pH, Binding molecule의 양, 벽의 투과성(세포벽, bbb 등), 지질 용해성 등에 영향을 받는다.
약물 분포의 정도를 Vd(Volume of distribution)라고 한다.
이는 Vd=Ab/Cp로 나타내지는데,
Ab=체내 약물의 총량
Cp=약물의 혈중 농도이다.
이 때 Ab는 투여한 약물의 양과 같으므로, Vb가 Cp와 반비례한다는 사실을 알 수 있다.
<Metabolism; process of breaking down the drug>
활성형 대사체나 불활성형 대사체로 변화한다.
약물의 대사는 주로 간에서 일어나지만, 폐나 소화관에서 일어나기도 한다.
경구투여한 약물은 순환계에 도달하기 전에 간을 거친다.
이 때 간에서 분해되는 것을 First pass metabolism이라고 한다.
이 반응이 너무 심하면 혈관에 직접 주사 해야한다.
대표적으로 모르핀은 경구투여하면 간에 의해 분해되어 농도가 너무 감소한다.
따라서 정맥에 직접 주사한다.
간에 많이 존재하는 Cytochrome P450 (CYP)는 약물을 분해한다.
CYP에도 종류가 다양한데, 각각이 다른 종류의 약물을 분해한다.
예를 들어 CYP1A2는 카페인을, CYP2B1은 알코올을 분해한다.
약물의 대사는 산화(Oxidation), 가수 분해(Hydrolysis), 히드록실화(Hydroxylation)을 거친다.
아스피린의 예시를 보자.
아스피린은 CYP에 의해 가수분해되어 살리실산이 된다.
그래서 아스피린은 Prodrug라고 한다. 살리실산이 되기 전의 아스피린은 아무 효과가 없기 때문이다.
UDP-GT는 살리실산의 hydroxl group에 Glucuronic acid group을 결합한다.
이제 신장에서 쉽게 배설(E; Excretion)될 수 있다.
Excretion
체내에서 약물을 제거하는 두 개의 주요 기관은 간과 신장이다.
둘 다 대사와 배설의 기능을 가지고 있지만, 대사는 간이, 배설은 신장이 주로 담당한다.
따라서 약물의 투여 용량과 간격을 결정할 때 간과 신장의 기능을 정확하게 파악하고 있어야 한다.
약물의 물리/화학적 특성이 약물의 제거에 영향을 주기도 한다.
수용성 약물은 지용성 약물에 비해 더 빠르게 제거된다.
약물은 대사 과정을 통해 활성형 대사체나 불활성형 대사체로 변화한다.
이는 투여한 원래 약물보다 더 빠르게 체거에서 제거된다.
환자의 전체적인 약리학적 반응을 예측할 때, 투여 약물의 활성형 대사체의 혈중 농도도 고려해야 한다.
실제로 많은 약물들은 활성형이 전환되기 전의 전구약물(pro-drug)이다.
다음과 같은 물질 X, Y의 변화를 보자.
정맥주사로 물질 X를 투여하여, K_m과 K_r의 속도로 제거/배설 된다고 하자.
간에 의해 대사되는 약물 X의 시간-농도 그래프는 다음과 같다.
따라서 투여 후 대략적인 시간-농도 그래프는 다음과 같다.
다른 글에서 자주 등장하는 그래프 개형이다.
각각 간의 기능이 다르고, 이는 약물 배설 정도에 차이를 만든다.
신장의 기본적인 기능은 대사산물의 노폐물을 제거하는 것이다.
많은 약물과 약물 대사물질의 가장 중요한 배설 경로들 중 하나가 소변이다.
신장 배설에 대해서는 사구체 여과, 세뇨관 분비와 재흡수가 세 가지 주요 메커니즘이다.
약물들은 소변과 담즙을 통해 몸 밖으로 빠져나간다.
마취 가스처럼, 폐를 통해 배설하는 경우도 존재한다.
약력학(pharmacodynamics)
약물 작용 위치의 약물 농도와 치료 효과 사이의 관계를 나타낸다.
시간에 따른 치료 효과와 부작용 사이의 관계도 이에 포함된다.
약효는 약물과 수용체의 결합에 의해 결정된다.
수용체들은 다양한 위치에 존재한다.
중추신경에는 통증을 줄여주는 수용체가, 심근에는 심장 수축 강도를 조절하는 수용체가 있다.
세균 내에는 세균 세포벽을 파괴하는 수용체가 존재할 때도 있다.
대부분의 경우, 수용체 약물 농도가 약효 세기를 결정짓는다.
그 외에도 세포 표면의 수용체 밀도, 이차전령 (cGMP, cAMP, IP3 등)에 의해 신호가 세포 내로 전달되는 기전, 유전자 번역과 단백질 생산 조절 등의 요인이 약효에 영향을 줄 수 있다.
이렇게 다양한 원인에 의해 약효가 나타나기 때문에 환자들마다 약효의 정도가 다르다.
약효를 비교할 수 있는 방법으로 EC50이 있다. EC50은 50% Effective Concentration으로, 50% 효과 농도를 의미한다.
최대 효과의 50% 효과를 나타낼 때의 농도를 의미하는 것이다.
한 환자에게 두 가지 약물을 투여하였을 때, EC50이 작을수록 더 효능이 강한 약물이다.
즉 효능이 강할수록 더 적은 양으로 똑같은 효과를 나타낼 수 있다.
그러나 EC50은 약효를 비교할 뿐, 다른 요인들을 비교하지 못한다.
약효의 지속시간 등을 나타내지 못하기 때문이다.
약효의 지속시간은 세포 내 신호기전과 유전자 발현 조절, 그리고 약물이 수용체와 결합하는 시간 등 여러 요인에 의해 결정된다.
반복적으로 사용함에 따라 약효가 떨어지는 것을 내성이라고 한다.
내성은 약동학적 요인에 의해 발생한다.
약물 대사가 증가한 경우, 주어진 용량에 비해 약물의 농도가 감소하여 내성이 생긴다.
수용체가 같은 농도에 반복적으로 노출되면 같은 용량의 약물에 대한 효과가 감소하는 것을 약력학적 내성이라고 한다.
내성의 발생에 대한 증거는 다음 그래프로 알 수 있다.
내성은 일상적으로 사용하는 많은 약물들에서 발생한다.
예를 들어 유기질산염(nitroglycerin) 같은 유기질산염의 지속적인 사용은 혈력학적 내성을 일으킨다.
이 약물을 장기적으로 투약할 때는, 투약기와 휴약기를 조절하여 내성을 되돌린다.
따라서 약효를 평가하기 위해서는 약동학적, 약력학적 요인을 고려하여 진료해야 한다.
두 가지 모두 약효를 결정짓는 데에 중요하기 때문이다.
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[임상약리학] 약리학의 기초(1)_약력학, 약동학, 신체와 약물의 상호작용, 약물명, 약물분류, 임신
자가격리기간에 책장정리를 했는데 '임상약리학' 책을 발견하였다. 학교다닐 때 열심히 듣지않았...
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1. 임상약리학의 기초
약력학(Pharmacodynamics); 약이 몸에 주는 영향, 약의 효능
- The actions of a drug on the body
- Receptor interactions
- Dose-response phenomena
- Mechanisms of therapeutic and toxic action
- Action mechanism, efficacy, toxicity
-
약동학; 약물동태학(Pharmacokinetics); 몸이 약에 미치는 영향
- The actions of the body on the drug
- Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion (ADME)
- Bioavailability(생체이용률)
- Half-life (반감기)
Absorption
Passive diffusion(수동확산); 농도 높은 곳에서 낮은 곳으로 이동
Facilitated diffusion(중개확산); 중개물을 통해 농도가 높은 곳에서 낮은 곳으로 이동
Active transport(능동운반)
Cytosis, pinocytosis (포음작용, 세포흡수작용)
Henderson-Hasselbalch equation
Lipid를 통한 약물의 확산률은 약물의 흡수율을 결정한다.
Uncharged drug form(비이온화 약물)
; charged drug foam보다 흡수율이 높다. (=지질의 용해도가 높다)
pKa of a drug(평형상수)
정의: 어떠한 용액에 drug의 50%의 분자가 이온화되었을 때의 산도
모든 약은 평형상수가 존재
약산인 약을 먹었을 때
장(염기상태)에 가면 흡수율이 낮음
위(산성상태)에 가면 흡수율이 높음
장용성 제제; 위액에 녹지 않도록 코팅한 것
이온화가 잘 된다=흡수율이 떨어진다
First-Pass Elimination (First-pass effect); 초회통과효과
: 간을 통해 전신 순환계로 간문맥혈의 첫 번째 통과 동안 약물이 간에 의해 제거되는 정도
(구강약은 초회통과효과가 전부 있음, IV주사는 생체이용률이 100%)
Examples of drugs that undergo substantial first-pass elimination
- Aspirin (68%)
- Isosorbide dinitrate: 25%(PO), 40~50%(SL)
- Lidocaine (35%)
- Metoprolol (38%), propranolol(26%)
- Albuterol(salbutamol) 10~20%
- Verapamil (22%)
- Morphine (24%)
Distribution(분포)
Distribution은 Blood circulation(체순환)에 많이 의존하기 때문에 체순환은 매우 중요하다!
Protein(albumin)으로 결합하는 약물은 약리학적으로 작용하지 않는다.
<예시>
알부민이 낮은 A vs 정상 알부민 수치 B
같은 농도를 주더라도 A가 toxicity, 부작용을 나타낼 가능성이 높다
Metabolism(Biotranformation; 대사)
약물의 대사 부위: 주로 간에서 이루어짐
PhaseⅠreactions(degradation; 약물을 쪼개는 과정)
Cytochrome P540 (CYP, P450) system
약물에 의해 P450효소가 강하게 증가할 수도, 억제될 수도 있음
Enzyme inducers
: Phenobarbital(항경련제), phenytoin, carbamazepine, rifampin(결핵약)
Enzyme inhibitors
: allopurinol(통풍치료제), isoniazid(결핵약), cimetidine(제산제), ethanol, ketoconazole(진균제), erythromycin, troleandomycin
PhaseⅡ reactions (conjugation; 약물을 결합하는 과정)
생후 3~4세에 성인의 기능만큼 성숙해짐
Elimination(excretion; 배설)
약물의 배설을 담당하는 기관: 주로 신장
Half-life(반감기)
약물의 농도가 체내에서 50%로 감소될 때까지 필요한 시간
약물의 투여빈도를 결정하는 것에 중요하게 작용하기 때문에 반감기를 아는 것은 중요하다.
5~6번 반감기를 겪으면 체내에서 약물이 약 98%정도 제거된다.
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약물 동력학, PK(Pharmacokinetics)란?
안녕하세요. 끄적이는 생명시간입니다. 최근에 크로마토그래피 위주로 설명을 드렸었는데요. SEC, HI...
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Pharmacokinetics(PK)란?
PK를 설명하는 주요 파라미터들은
흡수(absorption), 분포(distribution), 대사(metabolism), 배설/배출(elimination/excretion)으로 설명할 수 있습니다.
이 4가지 주요 요소는 약리학에서 ADME라는 약어로 사용합니다.
출처: Pharmacology, Part 2: Introduction to Pharmacokinetics, Geoffrey M currie, J Nucl Med Technol
PK는 4가지 주요 파라미터들에 대한 시간 경과에 대한 연구로,
신체 내 약물의 농도를 이용하여 측정할 수 있습니다.
하지만, 신체 내의 실질적인 약의 농도는 직접적으로 측정할 수 없기 때문에
혈장 내 약의 농도 (plasma drug concentration)를 이용하여 추정하게 됩니다.
그렇다면, 왜 전혈(whole blood)이 아닌 혈장(plasma) 내 농도를 측정하는 것일까요?
전혈 대신 혈장을 사용하는 이유는 실험의 민감성, 기질 간섭, 단백질 결합, 약물의 이동 등
실험 결과에 영향을 줄 수 있는 여러가지 원인/요인으로 인하여 혈장을 사용합니다.
일반적으로 타겟과의 결합력을 보는 ELISA 실험의 경우, 시료의 색이 영향을 끼치기 때문에 시료인 혈액 내 적혈구 제거가 필수적입니다.
ADME (Apsorption, Distribution, Metabolism, Elimination)
1. 약물의 흡수 (Absorption)
약은 여러가지 경로를 통해 투여 및 흡수됩니다.
비강, 설하선(혀 밑), 구강, 직장(rectal), 흡입, 근육, 정맥 주사, 피하/피부 등을 통해 신체 내로 투여됩니다.
특히, 점막을 통한 약물의 투여의 경우, 체순환으로 약물 이동이 빠르게 진행되고
이는 first-pass metabolism을 피할 수 있다는 장점이 있습니다.
*first-pass metabolism: 약물 대사 현상. 경구 투여 시, 약이 대순환에 도달하기 전 약의 농도가 크게 감소하는 현상을 의미
약의 흡수 시 영향을 주는 요인으로는 투여, 흡수 방식 외에도 혈관 분포도가 있습니다.
혈관 분포도에 따라 약의 흡수 속도가 달라지는데 이는 혈액이나 림프를 통해 약의 주입이 이루어지기 때문입니다.
가장 흡수 속도가 빠른 주입 방법은 직접적으로 정맥에 주사하는 방법입니다.
그 다음으로는 근육, 피하 순서로 느린 흡수 속도를 보입니다.
2. 약물의 분포 (Distribution)
: 약물의 분포는 체순환으로부터 조직까지의 이동을 의미하며, 순환계가 필수적으로 작용합니다.
약은 혈액과 조직 사이의 평형화를 위하여 혈관막을 통과해 자유자재로 이동하고, 이로 인하여 조직 내 약의 농도가 높아지면 혈장 내 약의 농도도 높아지게 됩니다.
약의 분포를 이해하기 위해서 중요한 개념 중 하나는 바로 분포 용적(Volume of Distrubution,Vd)입니다.
"분포 용적(Volume of Distribution, Vd)"
분포 용적(Volume of Distribution)은 약물의 분포에 있어서 중요한 지표입니다.
흡수 과정을 거친 약은 혈류를 따라 이동하다가 조직으로 분포하게 되는데 이러한 분포 정도를 나타냅니다.
Vd는 다음과 같은 공식으로 계산합니다.
체내 약물의 분배 부피(L)=체내 약물의 양(mg)/혈장 내 약물의 농도(mg/L)
1) 일반적인 경우 (일반적으로 0.6-5 L/kg)
혈액 내 약물은 혈장 단백질(알부민, albumin)과 결합하지 않은 free form, 혈장 단백질과 결합한 bound form으로 존재합니다.
혈장 단백질과 결합하지 않은 약인 free form만이 혈관 벽을 통과하여 조직과 혈관 사이를 이동할 수 있게 됩니다.
따라서 Vd는 free form의 이동에 따라 값이 좌우됩니다.
- 중간 수준의 친유성(liphophilic) 물질인 경우
- 혈장 단백질과 조직 내 구성과의 결합력인 중간 정도로 비슷한 수준인 경우
위와 같은 경우가 일반적인 경우에 해당합니다.
2) 낮은 Vd를 가지는 경우 (일반적으로 0.1-0.4 L/kg)
- 혈장 단백질과의 결합이 많은 경우
약이 혈장 단백질과의 결합력이 높은 경우, bound form이 더 많이 존재하게 되고 이로 인하여 조직으로 이동하는 약의 양은 줄어들게 됩니다.
이렇게 되면 혈장 내 약물의 농도가 높기 때문에 위의 공식을 이용하여 위의 일반적인 경우가 비교하게 되면 '혈장 내 약물의 농도'가 크기 때문에 분표 용적인 Vd는 감소하게 되겠죠!
- 이외에도 물질의 크기가 크거나 수용성 물질인 경우, 조직으로의 이동이 어려워 혈장 내 약물의 농도가 높아지기 때문에 낮은 Vd값을 가집니다.
3) 높은 Vd를 가지는 경우 (일반적으로 5-100 L/kg)
- 지용성 약물의 경우
지용성 약물의 경우, 혈관벽을 통과하여 조직으로 이동한 약물이 조직의 지방조직과 결합하게 되고 이로 인하여 지방 조직과 결합한 약은 모세혈관으로의 이동이 불가하여 혈장 내 약물의 농도가 감소하게 됩니다.
2)의 경우와 반대로 공식의 분모인 '혈장 내 약물의 농도'가 작기 때문에 Vd는 증가합니다.
- 간질환 및 콩팥 증후군 환자의 경우
간질환이나 콩팥 증후군을 겪는 환자는 혈장 단백질인 알부민의 생성이 감소합니다.
따라서, 혈액 내 혈장 단백질의 양이 적고, 이로 인하여 혈장 단백질과 결합한 bound form의 수가 적고 free form이 더 많이 조직으로 유입될 수 있게 됩니다. 따라서 '혈장 내 약물의 농도'는 감소하게 되고, Vd는 증가하게 됩니다.
- 물질의 크기가 작아 투과성이 높은 경우
위의 경우들이 높은 Vd를 가지는 경우에 해당합니다.
그렇다면, Vd값이 높을수록 좋은 것일까요?
직관적으로 말하자면, Vd 값의 높고 낮음에 상관없이 무엇을 타겟으로 하는 약물이냐에 따라 다릅니다.
예를 들어,
일부 마취제의 경우 신체에 주입 후 혈류를 타고 뇌까지 약이 도달해야하지만 마취제는 지용성이기 때문에 뇌에 도달하기 전 많은 양의 약물이 조직으로 유입되어 조직 내 지방과 결합하게 되고 이에 따라 약물의 효과를 발휘하기 위해서는 뇌까지 도달할 수 있는 양을 주입해주어야 합니다.
따라서 약의 투여 방식/투여량을 이해하기 위해서 Vd를 아는 것은 매우 중요합니다.
3. 약물의 대사 (Metabolism)
: 체내에서 이후 과정을 위해 약을 처리하는 과정을 말합니다. 약은 대사를 통해 체내 흡수 및 분포 후 가용성이 높은 물질로 전환됩니다.
약물 대사는 위장관(gastrointestinal track), 피부, 혈장, 신장 폐 등의 여러 부분에서 이루어지고, 주요 대사 작용 부위는 간에서 이루어집니다.
간에서 이루어지는 대사 과정은 phase I과 phase II가 있습니다. Phase I 반응은 일반적으로 기질을 산화 과정(oxidation)을 통해 극성 대사 산물로 만들고 이는 phase II 반응으로 이어질 수 있도록 합니다.
4. 약물의 배출/제거 (Excretion/Elimination)
: 약물은 위의 3가지 과정을 거친 후 체내로부터 제거되는데 이러한 과정을 약물의 배출/제거라고 합니다.
땀, 눈물, 침 등에 의해 제거되기도 하지만 가장 일반적으로 신장에서 약물이 제거되는 과정을 거치게 됩니다.
신장에서는 사구체의 수동적인 여과(filatration)이나 세관의 분비에 의해 제거됩니다.
때로는 재흡수가 이루어지기도 합니다.
약물의 제거를 이해하기 위해 중요한 4 가지 개념이 있습니다.
1) Clearance
: 혈장 내 약물의 제거율을 의미합니다.
약의 특성, 혈류, 환자의 조직 상태에 영향을 받고, Vd와 제거율 상수를 곱하여 계산이 가능합니다.
clearance 값은 이전에 체내로 주입된 약물이 제거된 후, 이를 대체할 약의 추가 주입량을 정할 수 있기 때문에 clearance를 이해하는 것이 중요합니다.
2) 반감기, Half-life
: 반감기는 혈청의 약물 농도가 반(50%)으로 감소하는 시기를 의미합니다.
일반적으로 반감기 t는 (0.693xVd)/clearance 공식을 이용하여 계산이 가능합니다.
반감기가 중요한 이유는 약 투여 후 감소되어 추가 투여를 위한 기점이 되기 때문에 중요합니다.
3), 4) First-order kinetics & Zero-order kinetics
: 약의 kinetics은 약물의 대사와 제거 양상을 그래프로 나타내는 것입니다.
이를 이용하여 약물의 반감기를 추정할 수 있습니다.
출처: Medbullet
약의 kinetics에는 두가지 모델이 있는데 바로 first-order kinetics와 zero-order kinetics입니다.
이 두가지 모델을 통해 약이 완전히 제거되는 시간과 일정한 상태를 유지(steady state)하는 시간을 추정할 수 있습니다.
*Steady-state는 약의 주입과 제거가 균형을 이루는 상태를 말하고 시간 변화에 따라 약의 농도가 변하지 않는 상태를 의미합니다.
First-order kinetics는 혈장 내 약물 농도에 영향을 받습니다.
시간이 지남에 따라 혈장 내 clearance가 감소하는 상수 t를 가집니다.
즉, 쉽게 말해 시간이 지날수록 약물이 제거되는 비율이 감소하고, 이는 대부분 약물의 elimination 모델로 사용됩니다.
Zero-order kinetics는 약의 농도에 상관없이 대사와 제거가 일정하게 이루어집니다.
이처럼 약물의 농도와 상관없이 약물이 제거되는 비율이 일정하게 유지되는 모델을 zero-kinetics라고 합니다.
Pharmacodynamics(PD)란?
'약력학'이라고 합니다.
약이 작용하는 부위에서의 약의 농도와 그 결과로 나타나는 약의 효과 사이의 관계를 의미합니다.
쉽게 말해, 약의 농도에 따른 약효에 대한 연구이지요.
약효는 약이 타겟으로 하는 수용체와의 결합에 의해 발생하는 반응을 말합니다.
따라서, 수용체 위치에서의 약의 농도가 중요하지요.
하지만, 이외에도
- 세포 표면의 수용체의 밀도
- 세포 내로 신호를 전달하는 2nd messenger
- 유전자 전사와 단백질 생산을 조절하는 조절 인자
위와 같은 다른 요소들에 의해 약효가 달라지기도 합니다.
약효를 조절하기 위해서 위와 같은 요소들을 고려해야 합니다.
Agonist & Antagonist
위와 같은 반응들로 인하여 약물은 반응을 억제하거나 유도하는 방식으로 약효를 발휘할 수 있고, 이에 대한 연구를 하는 것이 바로 PD입니다.
Dose-response curve
약물의 양이 증가함에 따른 약효를 나타낸 그래프이며 일반적으로 로그 스케일의 그래프를 사용합니다.
EC50
: 최대 약효의 50%인 지점에서의 약물의 농도를 의미합니다.
Potency(효력) & Efficacy(효능)
약물은 potency와 efficacy에 따라 약의 농도에 따른 약효 변화가 달라지게 됩니다.
또는 서로 다른 약물의 efficacy와 potency를 비교하기 위한 개념으로도 이용될 수 있습니다.
마찬가지로 dose-response curve로 설명해보도록 하죠.
위의 그래프에서, 약물 A와 B를 비교해보면,
B의 그래프에서보다 A 그래프에서 최대 약효를 발휘할 수 있는 약물의 농도가 적다는 것을 알 수 있죠.
이는 실질적으로 적은 양의 약을 주입해도 최대 약효를 볼 수 있다는 의미이며, Potency가 A가 더 높다는 것을 의미합니다.
이번에는 약물 A와 C를 비교해보겠습니다.
약물 A와 비교하였을 때 약물 C는 도달할 수 있는 최대 약효가 A에 비해 낮습니다.
즉, 약을 계속 주입해도 최대로 나타나는 약효가 낮다는 것을 의미합니다.
이는 약물 C의 Efficacy가 낮다는 것을 의미하고 그래프를 통해 직관적으로 알 수 있죠.
Therapeutic index & Therapeutic window
약물은 동일한 약이더라도 적용되는 개체에 따라 반응이 다르게 나타날 수 있고,이러한 반응들의 차이를 통해 약물의 치료 범위를 설정할 수 있습니다.
출처: Handbook of Pharmacogenomics and Stratified Medicine, 2014
위의 그래프에서,
약효를 나타내는 dose-response curve는 푸른색,
약물의 독성을 나타내는 dose-response curve를 붉은 색으로 표시했습니다.
그래프에서 푸른색 사각형 범위로 표시된 부분은 Therapeutic window라고도 하며,
부작용 등의 side-effects나 독성 없이 효과적인 치료효과를 나타낼 수 있는 약물의 양의 범위입니다.
Therapeutic index는 약물의 독성을 나타내는 그래프의 변곡점인 LD50과 약효를 나타내는 그래프의 변곡점인 ED50의 비로 계산할 수 있습니다.
근데,
'약물의 독성이나 부작용을 일으키는 범위인 therapeutic window만 알면 되는 것이 아닌가'
이와 같이 생각할 수 있습니다.
Therapeutic index는 위의 표에서도 설명하였듯이,약물의 독성을 판정하는 기준으로, 약물 안정성에 대한 측정치입니다.
하지만, therapeutic window는 범위를 지정하는 것으로 약물에 대한 기준이 될 수 없습니다.
이 때 사용되는 것이, 평균유효량과 반수 치사량의 비로 계산할 수 있는 Therapeutic index인 것입니다.
Therapeutic index = LD50/ED50
따라서, ED50과 LD50의 차이가 클수록 안전한 약물로 평가되게 됩니다.
그렇다면, PK와 PD로 미루어 볼 때,
이상적인 약은 어떤 특징을 가지는 것일까요?
주입 방법이 쉽고,
완전히 체내로 흡수되며,
혈장 단백질과 결합하지 않고 지속적으로 제거되고,
화학적으로 안정하면서, 높은 selectivity와 specificity를 가지고,
높은 결합력과 효력(Potency)과 효능(Efficacy)를 가지면서,
약효가 오래가고,
높은 치료 지수(therapeutic index)를 가지는 약물입니다.
PD는 약효를 평가하고, 약물의 독성을 파악하기 위하여 중요한 연구로,
약물 개발에 있어서 필수적으로 확인해야할 연구입니다.
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임상신경정신약물학 l chapter05_임상 약동학 l 흡수 분포 대사 배설 l 주요 정신작용약물의 개별 약
임상 약동학 - 정신작용약물을 투여한 후 약효가 발현되려면 투여약물이 체내에서 일련의 약리학적 과정을 ...
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임상 약동학
약효의 강도 및 작용시간 등은 수용체 부위에 도달하는 속도나 도달하는 양 등 약동학적 특성과 약력학적 특성에 의해 결정된다.
흡수_Absorption
생체 이용률 (bioavailability) = 소화관 흡수율 X [100-(소화관 벽 + 간) 대사율]/100
- 경구 투여 후 체순환으로 흡수되는 정도는 장점막에서 얼마나 흡수되는지, 이것이 다시 간문맥을 통해 간장을 거치면서 얼마나 대사되는지에 의하여 결정된다. 이는 실질적으로 약물 흡수의 약동학적 지표이다.
- 약물농도 곡선하 면적(Area Under the Curve, AUC)은 약물의 생체흡수율의 정도를 의마하며 체순환에 도달한 활성 약물의 총량을 반영한다. AUC 단위는 농도X시간으로 표시한다.
Tmax는 혈중농도가 최고치에 도달하는 시간으로 흡수 속도와 배설 속도가 같아지는 순간을 의미한다.
Cmax는 투여 후 최고혈중농도로 치료적 반응을 나타낼 정도로 체순환에 충분히 흡수되었는지를 가리키는 지표다.
Cmin은 최소혈중농도로 약물이 약효를 나타낼 수 있는 최소한의 농도를 말한다.
- 치료 영역(therapeutic index)은 독성을 나타내는 농도와 약효를 나타내는 최소유효 혈중농도 사이의 범위를 지칭한다.
분포_Distributuion
- 흡수된 약물이 혈관이나 림프관을 통해서 우리 몸에 필요한 장기나 세포로 퍼져나가는 것을 분포라고 한다.
- 흡수된 약물은 혈액과 각 조직사이의 관문을 통과하여 각 조직으로 분포되어 약효의 발현, 지속적 작용, 조직 축적, 부작용의 발현 등에 관계한다. 속도를 결정하는 주요인자는 각 장기의 혈류량이며, 약물의 지용성과 각 장기의 지방 함유량 등에 의해 장기 내 농도가 평형 상태에 도달할 것인지 결정된다.
약물의 분포에 영향을 미치는 인자
1. 조직에 공급되는 혈액량
2. 혈장단백질과의 친화성
3. 조직 세포막 투과성
4. 조직 세포외액과 조직 세포내액의 pH차
5. 조직 세포내 성분과 약물의 결합성
6. 분자의 크기 및 세포장벽
* 정신작용약물이 혈액에서 뇌조직으로 빠르게 분포하기 위해서는 지질 용해도가 높아야 한다.
지질용해도가 높은 약물을 정맥투여하면 혈액 내로 순환 후 혈액-뇌장벽과 뇌로 빠르게 분포한다. 따라서 정맥투여로 거의 사용되지 않는다.
대사_Metabolism
- 약물이 다른 화학형으로 전환되는 생리화학적(효소적) 과정을 지칭한다.
- 초회통과대사 (first-pass metabolism) : 일차적으로 문맥순환을 거쳐 체순환에 도달하기 전에 간에서 일부 대사되는 과정
간 대사
phase 1 - 간세포의 소포체에 있는 CYP450 효소계가 담당하여 붕괴(*degradation) 또는 비합성 반응(nonsynthetic reaction)이 일어난다.
이중 약물대사에 가장 중요한 효소는 CYP3A4와 CYP2D6이다.
phase 2 - 포합(conjugation) 또는 합성 반응(synthetic reaction)을 일으키는 과정이다.
소장
- 소장의 경우 점막 통과시간이 길고 표면적이 넓으므로 약물 대사에 많은 영향을 주게 된다.
약물 대사 영향 요인
- 연령뿐 아니라 성별, 인종, 질병 상태, 식이, 유전적 요인, 병용 약물 및 영양 상태들도 관여한다.
- 저단백 식사를 계속하면 CYP450 효소계의 활성도가 저하되어 약물대사 활동이 감소한다.
- 자몽 주스의 경우 소장 상피세포 중의 CYP450 3A4를 저하시켜 약물의 대사가 저하된다.
- 병용 약물의 경우 동일한 대사호소계에 의하여 대사되는 약물을 동시에 투여하는 경우, 두 약물의 약물농도 곡선하 면적이 동시에 증가하므로 독성 반응이 증가할 우려가 있다.
그러나 어떤 약물을 투여하면 CYP450 대사 효소의 양을 증가시켜 고유 제거율을 증가되어 약물 제거를 촉진할 수도 있다.
ex) fluoxetine과 aripiprazole을 동시에 투여하면 ARP의 농도가 증가할 수 있다.
배설_Excretion/Clearance
- 흡수된 약물 또는 대사물이 체외로 빠져나가는 과정이다.
- 반감기는 약물의 분포용적에 비례하고 청소율에 반비례한다.
- 지용성 약물은 신속, 광범위하게 재흡수되고, 극성 화합물이나 이온화된 물질은 요로 배설된다.
재흡수가 효율적으로 일어나는 약물일수록 생체 내 반감기가 길어진다.
신장을 통한 배설에 영향을 주는 요인
1. 단백 결합
2. 뇨의 pH/요량
3. 병용약물
4. 약물대사
5. 신질환
- 효과의 지속시간은 혈중농도의 감소와 관련이 있다.
제거 반감기가 긴 약물이 효과 지속시간이 긴 것은 아니다.
혈중 농도의 감소는 초기의 빠른 감소와 후기의 느린 감소로 이루어진다.
초기의 빠른 감소는 분포 반감기에 의해 결정되고, 느린 감소는 제거 반감기에 의해 결정된다.
효과 지속시간은 제거되기 전 분포와 재분포에 의해 의존하게 되므로 제거 반감기보다 분포 반감기에 더 많은 상관관계를 가진다.
대략 4번의 반감기가 지나면 혈중에서 대부분의 약물이 제거된다.
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[약리학] 약동학과 약력학
약물 작용의 과정은 크게 약동학(pharmacokinetics)과 약력학(pharmacodynamics)적 관점에서 설명할 수 있...
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약물 작용의 과정은 크게 약동학(pharmacokinetics)과 약력학(pharmacodynamics)적 관점에서 설명할 수 있다.
약동학은 몸이 약을 어떻게 처리하는지
약력학은 약이 몸에 어떻게 작용하는지
약동학-- 몸이 약을 처리하는 과정은 absorption, distribution, metabolism, excretion의 네 가지 단계로 구분할 수 있다.
Absorption은 세 가지 형태로 일어날 수 있다.
Passive diffusion의 경우 분자의 극성이나 크기에 의해 그 정도가 결정된다.
인지질 막은 소수성이므로 이온화된 물질은 통과하기 어렵다.
carrier를 이용하는 경우 크게 ABC와 SLC로 나눌 수 있는데, 전자는 능동수송이고 후자는 cotransporter이다. 마지막 흡수 방법은 transcytosis이다.
구강투여된 약은 온갖 난관을 뚫고 장에 도착하는데, 이 장에서 흡수 정도를 결정하는 요인으로는 혈류량, GI tract motility, 약의 형태 등이 있다.
우리가 관심이 있는 건, 흡수된 뒤 피를 타고 전신을 순환하는 약의 양이다.
장에서 흡수된 약은 심장으로 가기 전 간문맥을 거쳐야 하는데, 여기서 first pass effect라는 아주 아주 중요한 현상이 일어난다.
인체에 투여한 양과 실제로 전신 순환을 하며 효과를 내는 양은 차이가 나게 되는데, 그 비율을 bioavailability라 부른다.
Bioavailability는 투여 형식에 따라 상당한 차이를 보인다.
예를 들어 정맥으로 직접 투여할 경우(IV) bioavailability는 1이나, 구강투여는 그보다 훨씬 적은 값을 갖는다.
흡수된 뒤에는 몸에 distribution될 차례다.
여기에도 영향을 미치는 5가지 요소가 있는데,
lipid solubility,
blood flow,
tissue binding,
capillary permeability(특히 BBB),
plasma protein binding이 있다.
중요한 개념은 volume of distribution(Vd)이다.
Vd란, 체내에 있는 약을 모조리 희석시켜 혈장 내 농도와 똑같이 만들려 할 때 필요한 용매의 양이다.
Vd가 높은 약이라는 것은 혈관 내에 잔류하는 약이 얼마 되지 않는다는 것이고, 그 말은 대부분의 약은 혈관을 탈출해 주변 조직으로 들어갔다는 말이 된다.
따라서 Vd가 높은 약은 상대적으로 적은 양만 줘도 좋은 효과를 볼 수 있을 것이다.
실제로 Vd에 목표 농도를 곱하면 loading dose를 계산할 수 있다.
약의 혈중 농도에는 transporter들도 영향을 미친다.
예를 들어 rosuvastatin은 OATP1을 통해 hepatocyte로 흡수되고, BCRP를 통해 bile로 배출되는데, cyclosporine은 이 두 transporter에 경쟁적으로 작용한다.
따라서 두 약을 같이 쓰면 rosuvastatin의 혈중 농도가 올라간다.
'대사'라는 말이 어려워보일 수 있지만, 사실 그냥 물에 좀 잘 녹게 만들어서 오줌으로 배출하기 편하게 만든다는 소리다.
이를 위해 물질의 친수성 부위를 노출시킬 수도 있고, 아예 친수성 물질을 턱 붙여버리는 수도 있다.
그런데 재밌게도, 약에 따라서는 오히려 이 기전을 이용해서 복용할 때는 아무 효과가 없다가, 몸이 대사를 하면 그제서야 효과를 발휘하는 경우도 있다.
약물대사는 크게 phase 1과 2로 나뉜다. Phase 1에서는 oxidation, reduction, hydrolysis 등의 과정을 통해 hydrophilic derivative를 만드는 과정이다.
이 과정에 관여하는 , 바로 cytochrome P450(CYP)이다.
물론 아닌 것도 있지만 대부분의 산화 과정은 이 효소를 통해 이뤄지는데, 계속 쓰기 위해서는 P450 reductase에 의한 NADPH의 NADP+로의 변환이 원활이 이뤄져야 한다.
CYP는 매우 다양한 종류가 있으며, CYP 종류별로 잘 대사시키는 약이 있으며, 각 종류의 CYP의 활성 정도는 개인에 따라 차이가 크다.
이게 중요한 이유가, 특정 약을 대사하는 CYP가 잘 작동하지 않는 사람(poor metabolizer, PM)은 그 약이 혈중에 너무 오래 남아 toxic해질 수 있기 때문이다.
CYP의 종류에 따른 특성을 아래 표에 정리했다.
|
CYP 종류
|
대사 약물
|
비고
|
|
CYP2C19
|
Omeprazole, voriconazole
|
아시아인(~20%)이 코카시안(3~5%)보다 PM 비율이 높다.
|
|
CYP2C9
|
Ibuprofen, warfarin
|
코카시안(3~5%)이 아시아인(<1%)보다 PM 비율이 높다.
|
|
CYP2D6
|
Codeine(을 morphine으로 변환)
|
Duplicate gene이 존재해 ultrarapid metabolizer이 존재한다.
|
|
CYP3A4/5
|
별로 안 중요함
|
Induced by St. John's wart
Inhibited by grapefruit juice, ketoconazole
|
Phase 2에서는 transfer enzyme이 UDP-glucuronic acid(UDPGA)와 같은 high energy molecule을 이용해 대상 물질에 친수성 덩어리를 턱 붙여버린다. 다양한 종류의 phase 2 metabolism를 아래 표에 정리했다.
|
Type of metabolism
|
Enzyme
|
High energy molecule
|
|
Glucuronidation
|
UDP-glucuronyl transferase(UGT)
UGT1A1*28의 경우 효율 떨어진다.
|
UDP-glucuronic acid
|
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Sulfate conjugation
|
Sulfotransferase
|
PAPS
|
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Acetylation
|
N-acetyl transferase(NAT)
|
Acetyl CoA
|
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Glycine conjugation
|
Acyl-CoA glycine transferase
|
Benzoyl CoA
|
|
Methylation
|
Methyl transferase
|
SAM
|
|
Glutathione conjugation
|
Glutathione S-transferase(GST)
|
안 중요함
|
아세트아미노펜을 예로 들어 보자.
적정량 복용 시 glucuronidation, sulfate conjugation 등을 통해 수용성 형태로 변환돼 배출된다.
그런데 이 약을 과량 복용할 경우, 미처 phase 2로 진입하지 못한 약물들이 CYP와 반응하며 독성 물질들이 생성되어 간에 심각한 손상이 일어나게 된다.
대사가 된 약들은 최종적으로 배출된다. 배출 경로는 주로 콩팥이지만, enterohepatic cicrulation과 같이 담도를 통하거나 땀 등을 통해 배출되는 경우도 있다. 콩팥이 단위시간당 '청소'하는 혈장의 부피를 renal clearance라 한다
약의 농도가 높을 때는 제거 속도가 일정하다가, 농도가 낮아지면 제거 속도는 농도에 비례하게 된다
앞에서 Vd에 목표 농도를 곱해 loading dose를 얻었다면, clearance에 목표 농도를 곱해 maintenance dose를 얻을 수 있다.
나가는 양만큼 보충해주면 일정하게 유지되는 게 당연하다.
Half life와 steady state에 관해서-중요한 건 steady state에 도달하는 데 걸리는 시간은 halflife에만 의존한다는 사실이다.
투여 간격을 아무리 좁힌다 한들, 축적량은 올라갈지 몰라도 steady state에 도달하는 데 걸리는 시간은 일정하다.
Steady state에 빨리 도달하고 싶으면, loading dose를 높이면 된다.
보통 반감기의 3.3배의 시간이 지났을 때 steady state라 한다.
지수함수라 가정하고 간단한 계산을 해보면, 90% 이상이 유지되는 지점을 steady state라 부르는 것 같다.
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다음으로 약력학에 대해 알아보자. 약이 작용하는 표적 receptor는 크게
physiological receptor, ion channel, enzyme, transporter의 네 가지 종류로 나눌 수 있다.
Physiological receptor이 보통 'receptor'라고 할 때 우리가 떠올리는 것으로써, 여기에는 ligand-gated ion channel, GPCR, kinase linked receptor, nuclear receptor 등이 포함된다.
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약물동태학(1)_약물투여 경로
생물약제학_Biopharmaceutics_물리, 화학, 생물학 등을 적용하여 약물, 제형, 약물작용과의 관계를 규명하...
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경구투여 시 > 위장관을 통해 약물 흡수 > 간문맥 Portal Vein > 간을 직접 통과 (초회통과효과) > 간정맥 Hepatic Vein > 전신순환 Systemic Circulation
초회통과효과_first-pass effect_
약물 대사_간을 통과하면서 생체이용률 감소
_위에서도 100% 흡수되는 것은 아니다_위 상피세포에 의해, 그리고 불완전한 흡수 때문에 생체이용률이 감소하긴한다
> 하지만 간에서의 효소 대사에 의한 BA 감소율이 워낙 크므로 없는것처럼 느껴짐
> 약의 입장에서는 간에서 처음으로 효과가 감소되는 것처럼 여겨짐
> 때문에 보통 초회통과효과라고 하면 간에서 일어나는 것이라고 묵시적으로 여김
> 하지만 초회통과효과가 반드시 간에서만 일어나는 것은 아님을 기억!
_간으로의 혈류가 특정 조건 하에서 감소할 수 있다
Ex_간경변증이 있는 경우 > 약물의 용량을 줄일 필요가 있다
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[복습- 약리학 #1] 약물이 작용하는 원리
1. 약물이 작용하는 원리 [1] 기본 개념 및 용어 -약물명 화학명(Chemical name): 개발자 입장에서 중요, ...
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약물이 작용하는 원리
약력학(Pharmacodynamics)
actions of drug, what a drug dose to the body(메커니즘), 수용체와의 상호작용에 대하여 연구하는 학문.
“약물이 수용체와 결합-> 약물-수용체 복합체-> 신호 전달 -> 생체학적 변화”
-수용체
수용체는 약물의 표적이다.
수용체는 세포 표면이나 세포 내에 존재한다.
거대분자이거나 단백질로 이루어져 있음.
ligand(리간드; 수용체에 결합하는 물질을 일컬음),
세포 바깥에서 처음으로 신호를 만들어내는 물질= first messenger
-->
세포 내부에서 그 신호를 받아 변화를 일으키는 물질= 이차전령물질(Second messenger)
**약물과 수용체의 결합-> 신호전달 -> Effect! 이므로,
①약물이 어느 수용체에 결합하는지
② 수용체가 어떤 역할을 하는지
③ 수용체가 우리 몸에 어디에 존재하는지
이 3가지를 알아야한다.
신호전달의 특성 2가지:
①신호증폭(Signal Amplification): 하나의 신호가 여러 단계를 걸쳐 증폭되는 현상
②수용체의 탈감작과 하향조절(Desensitization and down-regulation): 약물이 수용체에 결합하여도 수용체가 둔해지는 현상을 탈감작, 수용체의 개수가 줄어드는 현상을 하향 조절이라고 한다. ---> “내성”이 일어나는 기전
*약물-수용체 상호작용(Drug-Receptor Interaction) 이론 2가지
①Simple Occupancy Theory: 약물이 수용체와 결합할 수 있는 자리가 4개라고 하자. 그 네 자리가 전부 차면 그 이후로는 투여를 더 하여도 효과가 없음.
②Modified Occupancy Theory: 단순 자리가 아니라, 약물이 수용체와 결합하려고 하는 힘인 결합력(Affinity)과 약물 자체가 가진 고유의 활성정도인 Intrinsic Activity(=효능=Efficacy)에 의해 상호작용이 결정.
-작용제와 길항제
작용제: 수용체 고유 기능을 활성(activate)시키는 정도에 따라
완전 작용제(Full agonists), 부분 작용제(Partial agonists), 역 작용제(Inverse agonists)
작용제= 효현제, 작동제
길항제: 수용체 활성화를 방지 (by endogenous regulatory molecules and drugs)
경쟁 길항제, 비가역(비경쟁적) 길항제, 알로스테리(allosteric) 길항제, 기능적 길항
-용량-반응의 관계
EC50= maximal effect의 1/2 지점에서의 약물 농도
EC50이 적을수록 potency가 높은 약물이다.
표준용량(ED=Effective Dose): 전체 인구집단에 투여했을 때 50%에서 효과가 나타난 그 용량
치료지수(Therapeutic Index)= LD50/ED50
50마리의 쥐가 있다. 그 중 25마리의 쥐가 잠들 때까지 수면제를 투여. -> ED50
계속 용량을 올려 25마리가 죽을 때까지 수면제 투여 -> LD50
Therapeutic response
약동학(Pharmacokinetics)
-흡수:
* 약물 흡수 기전
가. 수동적 확산(농도 고에서 저)
나. 촉진 확산(drug transporter을 통하여 ECF-> ICF)
다. 능동적 수송(ATP를 이용한 수송)
라. 세포 내 이입 및 세포 외 유출(Large drug일 경우에)
★세포막 통과가 중요★
세포막 통과를 결정짓는 요인은 지질친화도이다.
극성:세포막도 charge를 띄기 때문에 이온은 잘 통과하지 못한다.
*약물 흡수에 영향을 미치는 인자
가. pH환경 (산vs 염기): 약물은 약산성이나 염기성인데 주변 pH에 따라 이온화되는 정도가 달라진다.
산성 약물은 산성 환경에서 비이온형이 많아지고, 염기성 약물은 염기성 환경에서 비이온형이 많음.
즉 동일한 산/염기 환경에서 약물이 잘 흡수됨.
-약을 물과 같이 먹는 이유는 약이 정확히 산성/염기성인지 모르기 때문이다.
나. 흡수 부위로의 혈류
다. 총 표면적, 접촉 시간
흡수 부위 주변에 혈관이 잘 발달되어 있고, 접촉한 표면적이 넓고 접촉 시간이 길수록 잘 흡수된다.
라. P-당단백질의 발현: 약은 세포 입장에서는 침입자이므로 세포 표면에 ATP를 써서 약물을 세포 밖으로 퍼내는 P-glycoprotein이 생긴다.
(ATP를 쓰는 이유는 세포 안에서 약물이 저농도이고 밖에서 고농도이기 때문에 능동수송을 해야해서)
생체이용률(Bioavailability)
: 전신 순환에 도달하는 투여약물의 분획
*영향인자
가. First pass hepatic metabolism : 간은 약물이 대사되는 장소이다.
만약 경구투약을 한 경우 약이 소장-> 간으로 이동하는데, 이때 약물이 전신순환에 도달하기 전에 간에서 일부 파괴가 되는 현상이 발생한다.
나. 약물의 용해성
다. 화학적 불안정성
라. 약물 제형: 쉽게 잘 먹을 수 있는지. 너무 쓴 약은 코팅해서 나오는 경우도 있음. 캡슐로 나온 약을 부셔 먹으면 생체이용률에 영향을 줄 수 있다.
-분포 :
plasma에 있던 약물이 혈관 밖 조직의 수용체와 결합하는 과정.(혈류를 통하여 수용체가 있는 장기에 도달하는 것+수용체와 결합)
*약물 분포에 영향을 미치는 인자
가. 혈류
나. 모세혈관 투과도(약물이 혈관을 빠져나갈 때):
charged drug(X), Lipid-soluble drugs(O), Carrier-mediated transport(O)
다. 혈장 단백 및 조직 결합
(약물은 free drug의 형태로만, 혼자서 이동할 수 있다. 혈장단백질과 결합하면 혈관 밖으로 나갈 수 없기 때문에 효과X)
라. 지용성 (약물의 저장 부위: 혈장 단백, 세포 내 저장, 지방 조직)
마. 분포용적 (분포 용적이 크다= 반감기가 길다=지속시간이 길다)
-대사:
대사역학
① 일차역학(first order kinetics): constant fraction of drug is metabolized / unit of time ;;
반감기! 시간 당 일정한 비율만큼 없어짐
-> 모든 약물은 일차 역학을 따른다!
② 영차역학(zero order kinetics): constant amount of drug is metabolized/ unit of time ;;
시간 당 일정한 양만큼 없어짐 ex.술(알코올)
약물 대사의 반응 : 약물의 사이즈가 작고 지질친화도가 크면 신장에서 재흡수되므로, 약물의 사이즈를 크게 만들고 지질 친화도를 작게 하는 것이 목표.
Phase 1- cytochrome 450 system, CYP: cytochrome 450은 간에 있는 약물분해효소로 산화과정을 통하여 화학적으로 약물의 구조를 바꾼다.
Phase 2- 포합반응(Glucuronidation):노출된(깨뜨린) 자리에 붙인다. size 커짐을 유도.
DRUG -> PHASE 1 -> 가수분해 산화 -> PHASE 2 -> 포합.
어떤 drug는 Phase1 없이 바로 Phase2로 가기도 한다.
-배설:
대부분 소변을 통해 배설된다. 일부는 담즙, 피부, 땀, 대변 등으로 배설되기도 함.
약물의 신장 제거
가. 사구체 여과
나. 근위 세뇨관 분비
다. 원위 세뇨관 재흡수
모든 약물은 4번의 반감기가 지나면 steady state에 도달한다. 또 약물 주입을 멈춘 후 4번의 반감기가 지나면 제거된다.
약물의 흡수
약물의 흡수에 대한 총괄적인 내용
- 약물은 흡수과정에서 세포막을 통과해야 하는데, 기본적으로 두 번의 통과를 필요로 한다. 대표적으로 소장을 보면, 약물은 Apical membrane, Basal membrane을 통과해야 함.
- 약물이 생체막을 통과할 때는 인지질 이중층을 그대로 통과하는 단순확산과,
생체막에 있는 단백질 수송체를 통하여 능동 또는 촉진 확산하는 경우가 있다.
- <생체 측의 인자>
피부: 두껍고 여러 층으로 구성된 세포층, 중층편평상피 -> 흡수 HARD
소장, 폐: 얇고 모세혈관까지 한 층의 세포층으로 구성 -> 흡수 EASY
- <약물 측 인자>
지용성, 저분자인 약물: 통과를 잘한다. (생체막인 인지질 이중층을 통과하기 EASY)
수용성 약물: 세포막을 통과하기 힘들며, 수송체의 도움이 필요하다. 통과를 하더라도 소량만 가능
ADME의 Barrier로 작용하는 요소들.
- 흡수: 상피 세포가 약물의 흡수에 있어서 가장 큰 Barrier이다.
보통 소장상피에서는 500Da까지의 약물이, 피부에서는 300Da까지의 약물이 흡수가 가능하다.
- 분포: 분포는 혈관세포 사이의 공극에 의해서 일어날 수 있으며, 이 공극의 크기가 barrier가 된다.
- 대사: CYP450
- 배설: 배설은 사구체에서 일어나는 여과가 중요하며, 이 여과 역시 세포들의 공극에 영향을 받는다.
소장에서의 구조와 약물의 흡수
- 기본적으로 소장 상피세포가 단층으로 되어 있다는 점은 흡수에 유리하지만, tight junction이 있어서 공극을 통한 약물의 이동은 자유롭지 못하다.
그리고 bush border membrane 쪽의 인지질 이중층을 통과함으로써 흡수가 가능하다.
- 흡수는 bush border membrane에서 Basal membrane의 방향으로 이루어지며, basal membrane을 통과한 후에는 모세혈과 세포가 있는데, 이 혈관세포의 창은 넓은 편이라서 비교적 용이하게 된다.
따라서, 약물의 흡수는 bush border membrane에서 Basal membrane의 방향으로 상피세포를 통과하는 것이 가장 중요하다.
약물의 생체막 투과는 크게 수동수송, 능동수송, 막동수송으로 나뉜다.
- 저분자, 지용성 약물은 단순확산을 통해 잘 이동한다.
- 수용성 약물은 인지질 이중층을 통과하기 어려우므로, 세포막의 단백질 통로를 경유하여 통과해야 한다.
따라서 촉진확산, ,1차성 및 2차성 능동수송을 통해 이동한다.
- 고분자 단백질(e.g.탄수화물 복합체, 지질복합체)는 막의 직접적인 함입이 있어야 한다.
약물이 vesicle 형태로 감싸져서 세포 내부로 들어올 수 있다.
약물의 수동 수송에 미치는 요소
지용성(투과도 계수, octanol/water 분배계수)
- 약물의 지용성이 커야, 인지질 이중층을 잘 통과할 수 있다.
비극성(charge, 수소결합)
- 약물이 비극성 즉 charge가 없을 때, 생체막을 더 잘 투과할 수 있으며, 약물의 charge는 pKa와 연관이 깊다. 알칼리성 환경에서는 pKa가 높은 약물이, 산성 환경에서는 pKa가 낮은 약물이 비이온형 즉, 비극성의 형태를 띠어 흡수가 잘 일어난다.
분자의 크기
- 분자의 크기가 작아야 더 잘 흡수가 가능하다.
정리하면, 분자의 크기가 작은 비극성, 지용성 물질이 잘 통과할 수 있다.
일반적으로 약물은 단순확산을 통한 이동이 더 활발하다. (더 주요하다.)
하나의 약물이 두 가지 방법으로도 투과 가능하다
약물의 분자량이 작고, 지용성을 띠기 때문에 단순확산이 주를 이루지만, 혈액 내에서 NH2의 아미노기가 + charge를 띨 수 있고, 이 때는 OCT(organic cation transporter)를 통해 능동수송이 가능함
<단순확산>
- 단순 확산은 분자량이 작은 지용성 약물의 수송에서 잘 일어난다.
- 약물의 확산이 세포 대사 및 온도에 영향을 받지 않으며, 약물 간 상호작용이 없는 것이 특징이다.
- 능동수송을 하는 약물의 경우 약물 간 상호작용이 존재할 수 있으므로, 약물 개발에 있어서는 능동수송을 하는 약물보다는 단순확산을 통해 이동하는 약물을 개발하는 것이 더 유리하다고 할 수 있다.
<약물 분자의 분자량에 따른 주요 수송기전>
200 Da 이하: 주로 세포 사이의 세공을 통해 이동(Paracellular), Transcellular 경로로도 흡수 가능.
300-400 Da(일반적인 임상 약물의 분자량 수준): 지용성이 어느정도 있다면 수동수송
500 Da 이상: 약물의 지용성 수용성 여부에 상관없이 수동 수송은 미미하다.
700 da 이상 약물: 소장 생체막의 투과가 어려워 B.A가 낮으므로 경구제로 개발은 HARD
<세공>
- 소장 상피의 세공은 작아서 저분자 물질만 통과 가능하지만, 모세혈관의 세공은 비교적 큰 편이라서 200-800Da까지 흡수가 가능하다.
따라서 기본적으로 모세혈관으로는 흡수가 잘 되는 구조를 갖고 있다.
- 세공의 크기는 장기마다 달라서 주로 세공이 큰 간과 폐로의 약물 분포가 잘 일어난다.
- 단백결합 약물의 경우, 세공의 통과가 어려우므로 혈중에만 분포하고 장기로의 이동은 free drug만 가능하다. 따라서 다른 장기 및 조직에 작용하는 약물이 단백결합을 한다면, 개발이 적절치 않다.
- 적절한 분배계수를 가지는 약물이 생체막을 통과하기 용이하다.
- 약물의 경우 비전해질(비이온형)이 더 잘 흡수가 가능하므로, 산성약물은 위에서 염기성 약물은 소장에서 흡수가 유리하지만, 소장의 표면적을 고려했을 때 대부분의 약물은 소장에서 흡수된다.
- 세포막에는 Aquaporin과 같은 내재단백질 세공이 존재하며, 4 옹스트롱보다 직경이 작은 분자들은 통과할 수 있다. 대부분의 약물들은 이 세공의 크기보다 크기 때문에, 제한확산을 통한 이동은 잘 일어나지 않는다.
- 세공의 벽은 보통 음전하를 띠고 있으므로, 양전하의 물질은 통과하기 용이한 방면에 음전하의 물질은 통과하기가 조금 더 어렵다는 특징이 있다.
- 세공을 물 분자가 투과하면서, 이온들이나 작은 분자들이 같이 따라오는 현상이 있기 때문에 이를 용매 견인이라고 한다.
<촉진확산>
- Glucose와 같이 세공수송으로 통과하기에는 크지만, 꼭 필요한 물질의 수송이 일어난다.
- 단순확산의 경우 농도구배가 증가함에 따라 flux가 증가하는 직선의 형태를 가지지만, 촉진확산의 경우 Carrier를 매개로 하므로 flux가 직선이 아니는 M-M 속도식에서 saturation이 일어난다.
- 농도구배에 역행하지 않으며, 생체내에서 대사 에너지에 비의존적이다.
- 촉진확산도 그렇게 잘 일어나는 편은 아니기 때문에, 약물의 수송의 주된 경로로 잘 이용되지 않고 있다.
<능동수송>
- 약물의 크기는 보통 glucose보다 크기 때문에 능동수송을 통해 잘 일어난다.
- 능동수송은 에너지를 사용하여 수송하므로, 농도구배를 역행하여서도 수송이 가능하다.
- Carrier의 발현양에는 한계가 존재하므로, 약물의 농도에 따른 flux에서 saturation이 일어난다.
- Active site에 binding하는 구조, 약물의 경우 + charge, - charge에 따라서 수송에 차이를 보이는데OAT, OCT, P-glycoprotein과 같은 수송체에 의한 약물의 수송은 이러한 구조적 특징이외에도 수송체의 발현이 특정 부위에서 잘 일어나는 경우가 있으므로, 특정 부위에서의 흡수가 잘 일어나는 현상이 나타난다.
- 화학적 구조가 유사한 화합물은 경합적으로 억제한다.
- 수송에 에너지가 필요하며, 에너지 대사는 저온에서 저해되기 때문에, 저온에서 약물의 능동수송은 저하된다. (효소 반응의 일반적인 특징이다.)
약물의 수송체
주로 ABC, SLC 이 두가지의 수송체에 의해서 약물의 수송이 일어난다.
ABC(ATP binding cassette transporter) - 에너지를 사용하여 주로 지용성 물질의 수송
SLC(Solute carrier transporter system): 유기 양이온, 유기 음이온의 수송
- 외부의 xenobiotics를 수송
- OAT (Organic Anion Transport), OCT (Organic cation Transport)
- SLC family는 대부분 기질특이성이 낮다. 즉, 구조가 조금 다르더라도 물질의 + charge 또는 – charge에 따라서 수송되는 경향이 있다. (charge에 따른 수송이 잘 일어난다.)
- 기질수송이 높은 수송체는 Nutrients 수송체들이 있다.
OAT에 의해서 수송되는 기질들.
# 대표적인 물질: 구조들을 보면 비슷한 것도 있지만 그렇지 않은 것들도 있다. (기질특이성이 낮다.)
# 발현 분포: 뇌, 간, 심장에 발현이 잘 되어 있으며 가장 많이 발현되어 있고 중요한 부위는 간의 간세포와 신장 세포이 있다.
간세포로 약물이 들어오는 것과 간세포에서 혈액이나 담즙으로 빠져나가는 이동에도 관여하고 있다.
신장에서는 배설과정에서 중요한데, 사구체의 여과를 피하는 물질들이 이와 같은 OAC에 의하여 Tubular cell안으로 들어오고 다시 반대쪽 세포막으로 빠져나감으로써 배설된다.
P-glycoprotein: 동일한 수송체를 사용하여 이동하는 약물의 경우 병용 투여에 대하여 조심할 필요가 있어서, 처방에 주의를 가해야 한다.
장기별로 발현된 transporter 정리
a. 경구 흡수에서 가장 큰 barrier: 수용성약물 또는 지용성이 아닌 약물의 흡수는 transporter을 통해서 이동. OCT를 통해 organic cation 약물이 세포 내부로 들어오게 하고, P-gp는 약물을 퍼낸다.
b. 간세포: OCT, OAT와 같은 organic transporter가 약물을 세포 내부로 들어올 수 있게 한다.
담관 쪽으로는 P-pg가 존재하여 약물을 퍼낸다.
c. 신장의 근위세뇨관: 혈액과 urine 쪽으로 organic transporter가 존재하며, urine 쪽으로는 P-pg가 존재하여 약물을 퍼냄.
d. BBB: BBB에도 약물 수송체가 존재하여 이를 통해 세포 내부로 들어올 수 있지만, 그 수가 많지 않으므로 많은 약물들이 뇌로 들어오기는 어렵다.
지용성이 큰 물질은 생체막을 통과하여 들어올 수 도 있는데 이러한 물질이 P-gp의 기질인 경우 다시 퍼내어지므로 뇌로 약물이 잘 들어가지 않는다.
막동수송
- 요즘의 막동수송은 pinocytosis, endocytosis보다는 receptor mediated endocytosis의 연구가 활발
- 최근 암세포에 많이 발현된 receptor를 target하여 약물을 개발하기도 한다.
[약동학] 약물의 흡수 -경구투여, 경구투여에 관여하는 기관의 구조 및 흡수기전(위, 소장, 대장),
경구 투여 약물이 거치는 기관들 위 1. 위의 특징 - 위는 점막, 근육층, 장막으로 이루어져 있다. - 근육층...
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경구 투여 약물이 거치는 기관들
위
위에서의 흡수
- 모세혈관계를 통해서 위에서도 흡수가 가능하다.
- 위의 pH는 1.2-1.8, 식후에도 3.5-5.0이기 때문에 아주 강한 산성 약물들이 위에서 비이온형으로 존재할 수 있어 흡수에 유리하다.
- 투여되는 약물에 의해서도 위 내 pH가 변동될 수 있다. 제산제를 복용할 경우 위의 pH는 오르게 된다. 따라서 산성 약물을 복용할 때는 흡수가 떨어지게 된다.
- 산성약물의 경우, 위에서의 흡수가 유리하다는 장점도 있지만, 산성약물의 존재로 위의 pH가 너무 낮아져 Acidic한 환경을 만들 수 있기 때문에 위염이나 위통을 수반할 수 있다. 따라서 최근에는 위에서 보다는 장에서 용출되어 흡수될 수 있는 제형이 개발되고 있다. 그래서 장에서만 용출되고 흡수되는 장용정을 이용하여 만들고 있다.
c.f. 위산으로부터 보호할 필요가 있는 약물도 장용정을 만들고 있다. EX_ 둘코락스, 아스피린
소장
1. 소장의 특징
- 대부분의 약물들은 소장에서 흡수가 많이 일어난다.
- 소장에는 많은 Transport system이 있어서 흡수에 유리하다:
소장의 상피세포막에 다양한 약물 수송체와 Nutrients 수송체가 존재한다는 점이다.
또한, OAT, OCT가 있어서 약물 흡수에 유리하다.
2. 소장에서 흡수되는 방법
- 수동수송의 비중이 크다.
소장의 세포막도 인지질 이중층으로 구성되어 있으므로, 지용성이고 분자량이 작은 약물의 흡수가 수동수송을 통해 일어난다.
- 소장에 있는 Carrier와 Active transport:
생체 내에 있는 Epithelial cell barrier중에 소장은 transporter의 발현이 높아 가장 많이 transporter가 있는 장기이다.
주로 소장의 BBM에 다양한 Transporter가 발달되어 있다.
Basal Membrane에도 발달되어 있다.
- 아미노산 펩티드 수용성 비타민을 수송할 수 있는 Transporter
- 약물을 수송할 수 있는 OCT, OAT 역시 존재한다.
- P-glycoprotein(Efflux) 도 존재한다.
- 이러한 특징이 있어 약물의 수송 및 흡수가 소장에서 높다
간에서의 초회효과 (First pass effect)
- 약을 경구투여하게 되면, 위에서 일부 흡수가 되지만 대부분의 약물은 GI Tract의 상피세포에서 흡수되어 혈관계로 모여서, 간 문맥으로 연결되어 있다.
해부학적으로 소장을 통과하는 혈관들은 간 문맥Hepatic portal vein을 통해서 간으로 흘러 들어간다.
그리고 간에서 한 번 대사가 되고나서 간 정맥을 통해서 심장으로 간다.
이 때, 간에서 대사를 거쳐야 전신순환으로 들어가기 때문에 생체이용율 즉, B.A가 감소하게 된다.
이러한 효과를 First pass effect라고 한다.
BA가 50%이상인 약물의 경우 흡수율이 높은 것이고, First pass effect의 효과가 적은 것이다.
대장
1. 대장에서의 구조
- 해부학적으로 보면, 소장보다 굵기는 굵지만 길이는 짧다.
- pH도 소장보다 더 알칼리성이다.
- 소장과의 해부학적 차이점: 미세 융모 구조가 없어서 흡수 표면적이 소장보다 훨씬 적다.
- 소장과 다르게 Transporter system이 존재하지 않고, 단순확산이 일어난다. 따라서 지용성이 큰 약물의 경우 대장에서의 흡수가 유리하다.
- 대장 상피세포의 경우 Tight junction이 소장보다 더 Tight하기 대문에 Mw가 300 Da 이상인 약물의 경우 투과가 잘 일어나지 않는다.
2. 대장에서의 흡수
- 대장 흡수가 소장 흡수보다 일반적으로 더 좋지 않은데(Mw가 더 작은 물질만 흡수가 되고, 약물 수송체가 없어서 지용성 약물만이 흡수가 되기 때문.)
하지만, 유리한 점도 존재한다.
.소장에 흡수되는 약물들은 해부학적으로 간문맥을 거쳐서, First pass effect를 거치게 된다.
즉, 흡수가 되지만 간에서 대사를 받은 후 전신 순환계로 가므로 흡수율이 떨어지는 경향이 있다.
하지만, 직장 중부 및 하부, 대장을 통한 흡수는 간을 통하지 않고 심장으로 곧장 가서 전신순환계로 가게 된다.
따라서, 소장에서 First pass effect로 흡수율이 떨어지는 약물의 경우 대장에서의 흡수도 고려해볼 수 있다.
소장에서의 흡수가 대장에서보다 잘 되는데, 지용성이 큰 약물의 경우 소장에서의 흡수는 문제가 될 수 있다. P-glycoprotein과 같은 Efflux pump가 발달해 있기 때문에 지용성이 큰 약물의 경우 소장에서의 흡수보다 대장에서의 흡수가 유리할 수 있다.
주사제
피하: 지방층에 주사하는 경우, 근육 주사에 비하여 효과의 발현이 느리지만, 약물이 지용성인 경우 유리하다.
폐흡수
- 폐의 상피나 호흡기 점막을 통해 흡수가 일어날 수 있는데 주로, 폐의 상피세포로 흡수가 일어난다.
폐의 상피세포층이 얇아서 흡수에 유리하고, 접촉면적도 넓기 때문에 barrier가 약하고 신속하게 흡수될 수 있는 구조이다.
1. 흡수기전
대부분 단순확산으로 흡수되며, Drug transporter는 거의 없다.
2. 폐의 특징
- 입자 size에 따라서 폐에 도달하는 부위가 다르고 입자가 작을수록, 상피세포의 말단까지 잘 이동하여, 흡수가 잘 된다.
흡수에 또 유리한 점은 대사효소의 발현이 적어서 대사가 많이 일어나지 않으며, first pass effect를 거치지 않으므로, 흡수율이 상대적으로 높을 수 있다.
- 폐포의 구조를 보면, 혈관이 얇고 모세혈관과 맞닿아 있어서 약물의 흡수가 잘 일어날 수 있는 구조를 가지고 있다.
3. 약물의 입자크기와 폐 흡수의 관계
- 크기가 작은 입자가 폐 상피세포까지 들어와서 전신으로의 분포가 가능해진다.
4. 폐흡수의 장점
- 흡수 부위가 넓다.
- Epithelium barrier가 얇다.
- Epithelium structure가 tight하지 않아 permeable하다.
- 혈류양이 많다.
- 분자량이 작은 단백질 약물들까지는 흡수율이 높다.
- First pass effect를 피할 수 있다.
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