2022
https://www.mdpi.com/2072-6694/14/3/553/htm
Advancing Cancer Treatment by Targeting Glutamine Metabolism—A Roadmap
Tumor growth and metastasis strongly depend on adapted cell metabolism. Cancer cells adjust their metabolic program to their specific energy needs and in response to an often challenging tumor microenvironment. Glutamine metabolism is one of the metabolic
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Advancing Cancer Treatment by Targeting Glutamine Metabolism—A Roadmap
종양 성장과 전이는 적응된 세포 대사에 크게 의존합니다.
암세포는 특정 에너지 요구와 종종 까다로운 종양 미세 환경에 대한 반응으로 대사 프로그램을 조정합니다.
글루타민에 대한 많은 혈액 종양 및 고형 종양의 의존성은 글루타민을 트리카르복실산(TCA) 회로로 전달하는 미토콘드리아 글루타미나제(GLS) 활성, ATP 및 NADPH 생성, 글루타티온 항상성 및 활성 산소 종(ROS)의 조절과 관련이 있습니다.
따라서 GLS의 억제를 통해 글루타민 대사를 표적으로 하는 소분자는 동시에 에너지 가용성을 제한하고 산화 스트레스를 증가시킵니다.
하지만, 일부 암은 이 대사 함정을 피하기 위해 대사를 재프로그래밍할 수 있습니다.
따라서 글루타민 억제에만 의존하는 치료 전략의 효과는 제한적입니다.
가속화된 퓨린 및 피리미딘 대사와 향상된 지질 합성은 암세포의 증식 능력에 크게 기여하는 특징입니다.
이러한 요구에 대처하기 위해 암세포는 영양소 획득 모드를 조절하고 대사 경로를 재지정합니다.
포도당, 다양한 아미노산(예: 글루타민, 아르기닌, 세린 및 분지쇄 아미노산(BCAA)), 엽산 및 불포화 지방산의 향상된 플럭스는 변경된 트리카르복실산(TCA) 순환 대사와 함께 이전에 설명되었습니다.
그러나 조절되지 않은 글루타민(Gln) 대사는 뉴클레오타이드, 지질, 비필수 아미노산(NEAA) 합성, 에너지 생성 및 산화 환원 항상성을 포함한 다양한 대사 경로에 대한 기여로 인해 암세포 적합성의 중심으로 인식되었습니다.
2. 글루타민 대사 개요
아미노산 글루타민(Gln)은 인체에서 합성될 수 있으므로 비필수 아미노산(NEAA)으로 간주됩니다.
모든 아미노산 중에서 Gln은 신체에 가장 풍부하며 Gln의 농도는 전체 신체 대사에 따라 다릅니다. .
Gln 합성 예비 단계는 골격근, 폐, 지방 조직에서 발생하며, 세포질에 존재하며 글루타메이트와 암모늄 이온(NH4+)으로부터 Gln 합성을 촉매하는 효소인 glutamate ammonia ligase(GLUL-known as glutamine synthase (GS))에 의해 조절된다
Gln의 이화작용은 미토콘드리아에 있는 글루타미나제(GLS)가 Gln을 글루타메이트로 전환하는 촉매 작용을 하는 장 점막, 면역 세포, 신세뇨관 세포 및 간에서 예비적으로 수행됩니다.
2.1. 장기 의존적 글루타민 운명
Gln의 역할은 기원 조직에 따라 다릅니다.
예를 들어, 근육에서 합성된 Gln은 혈류로 방출되어 아미노 질소로 내장 기관을 지원합니다.
코르티코스테로이드는 Gln 합성을 자극하고 골격근에 의한 Gln 방출을 자극하며, 이는 증가된 Gln 양이 방출될 때 공복, 부상 및 질병과 같은 스트레스 상태에서 볼 수 있습니다.
방출된 Gln의 주요 활용 부위는 위장관과 간입니다.
대장 세포와 장 세포와 같은 위장관의 세포는 포도당 대신 Gln을 주요 호흡 연료로 사용합니다.
이 과정에서 Gln에서 생성된 질소는 암모니아, 알라닌, 프롤린, 시트룰린을 합성하는 데 사용되며 이들은 혈류로 방출되어 간과 신장에서 활용됩니다.
간에서 흡수된 Gln은 간세포의 증식과 에너지 생성을 지원할 뿐만 아니라 포도당 신생합성( 신생 포도당 합성)에 기여합니다.
또한 간은 Gln의 질소를 사용하여 요소 순환 및 요소 형성에 연료를 공급하며, 이는 해독 및 혈액 pH 조절 역할을 합니다.
신장에서 Gln 의존성 암모니아 생성은 중탄산염 생성을 가능하게 하여 신체의 산-염기 균형을 유지합니다 .
신장에 의해 흡수된 Gln은 또한 포도당신생합성에 이용되고 혈당 항상성에 기여합니다.
중요한 것은 림프구, 대식세포, 호중구를 포함한 면역 체계의 세포가 포도당보다 Gln에 더 많이 의존한다는 것입니다.
면역학적 문제는 해당 세포에서 Gln에 대한 수요를 증가시킵니다.
면역 세포는 에너지 생성과 거대분자 합성 모두에 Gln을 사용합니다.
요약하면, Gln 대사는 기관에 따라 조절되며 신체의 광범위한 과정에 기여합니다.
2.2. 세포 수준의 글루타민 대사
세포외 Gln은 원형질막을 통과할 수 없으며 세포에 들어가기 위해 운반체가 필요합니다.
SLC1, SLC6, SLC7 및 SLC38의 4가지 다른 패밀리로 분류되는 총 14개의 그러한 수송체가 있으며, 이들은 모두 세포로의 Gln 유입 또는 세포에서 세포외 공간으로의 유출을 지원할 수 있습니다.
이러한 수송체는 기질 특이성(대부분의 수송체가 다른 중성 또는 양이온성 아미노산의 수송에 기여하기 때문에), 이온 및 pH 의존성, 생리학적 조건 및 암 조건에서의 역할이 다릅니다.
일단 세포에 들어가면 Gln은 Gln 유래 질소 또는 탄소가 활용되는 다양한 대사 경로에 통합될 수 있습니다.
질소 공급원으로서 Gln은 특히 뉴클레오티드(피리미딘 및 퓨린), NEAA 및 글루코사민의 합성에 사용되는 반면 Gln의 탄소는 글루코스 신생합성, TCA 회로 및 글루타티온 대사에 사용됩니다.
DNA와 RNA에 중요한 새로운 뉴클레오타이드 합성은 퓨린과 피리미딘의 조립에 질소와 함께 기여하는 Gln에 의해 지원됩니다.
Gluconeogenesis는 금식을 포함한 다양한 조건에서 신체의 포도당 항상성을 유지하기 위한 중요한 과정입니다.
Gln은 주요 포도당 생성 전구체인 것으로 나타났습니다.
Gln으로부터 포도당 형성 과정에는 두 가지 탈아미노화 단계가 필요합니다.
첫 번째는 GLS에 의해 촉매되어 글루타메이트를 형성하고, 두 번째는 글루타메이트 탈수소효소(GDH)에 의해 촉매되어 α-케토글루타레이트를 합성합니다.
두 가지 GLS 동형이 있는데, 하나는 신장(뇌라고도 함)형(GLS1)으로, 다른 하나는 간형(GLS2)으로 정의됩니다.
획득한 α-케토글루타레이트는 말산으로 대사되는 TCA 회로에 통합됩니다.
말산은 말산 탈수소효소(MDH)에 의해 미토콘드리아에서 추가로 산화되어 옥살로아세테이트로 변환되거나 세포질로 운반되어 MDH의 세포질 형태에 의해 옥살로아세테이트로 전환될 수 있습니다.
얻어진 옥살로아세테이트는 반응 부위에 따라 미토콘드리아 또는 세포질 형태의 포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제(PEPCK)에 의해 포스포에놀피루베이트(PEP)로 탈카르복실화됩니다.
미토콘드리아에서 합성된 PEP는 세포질로 운반되고 세포질 PEP는 포도당신생합성에 사용됩니다.
또는 포도당이 필요하지 않은 조건에서 PEP는 PK(pyruvate kinase)에 의해 pyruvate로 대사될 수 있으며, 이는 추가로 지방 생성 경로에 포함될 수 있습니다.
사실, Gln은 두 가지 경로를 통해 지질 합성의 공급원으로 작용할 수 있습니다.
(1) 피루브산으로의 대사 및 팔미트산 합성의 전구체인 아세틸-CoA의 추가 형성을 포함하는 산화적 경로는 피루브산 탈수소효소 복합체 (PDC)에 의해 촉매되는 반응에서,
그리고 (2) 환원성 카르복실화 반응에서 isocitrate dehydrogenase(IDH)에 의해 촉매되는 α-ketoglutarate 형태의 TCA 회로에 포함되어 구연산염으로 대사되고 지방 생성에 추가로 활용되는 환원 경로에서
주로 NADPH와 활성산소종(ROS)을 중화시키는 환원된 글루타티온(GSH) 분자에 의해 조절되는 산화환원 항상성은 적절한 세포 기능에 중요합니다.
Gln에서 대사된 글루타메이트는 GSH 합성의 첫 번째 단계에서 기질이며, 여기서 γ-글루타밀시스테인은 시스테인 리가아제에 의해 촉매되는 반응에서 글루타메이트와 시스테인으로부터 얻습니다.
또한, Gln에서 생성된 글루타메이트는 알라닌, 아스파르테이트, 프롤린, 세린 및 γ-아미노부티르산(GABA)을 포함한 다른 NEAA의 합성을 위한 기질로 활용될 수 있습니다.
NEAA 아스파라긴은 아스파라긴 합성효소(ASNS)에 의해 촉매되는 반응에서 글루타메이트가 아닌 Gln에서 생성된 유일한 것입니다.
3. 암에서 조절되지 않은 글루타민 대사
에너지 및 바이오 매스 생산 요구 사항을 충족시키기 위해 정상, 비 증식 세포에 비해 암세포에서 Gln 대사가 가속화되므로 수요가 더 높습니다.
관련 분자 및 암 유형의 맥락에서 Gln 관련 조절 장애의 요약은 표 1 에 제공됩니다 .
전반적으로 암세포에서는 합성되거나 혈류에서 얻을 수 있는 Gln에 대한 상당한 수요가 있습니다.
시스템에서 암세포로의 향상된 Gln 수송은 다양한 암 유형에 걸쳐 암 환자에서 관찰된 Gln의 혈장 수준 감소와 관련될 수 있습니다.
표 1. 다양한 암에 걸친 글루타민의 대사 운명에 대한 개요.
able 1. An overview of metabolic fate of glutamine across different cancers.
PathwayInvolved Molecules Cancer Type Study Type References
| Increased glutamine transport | SLC1A5 | Lung cancer | Clinical and in vitro | [63] |
| Breast cancer (TNBC) |
In vitro and in vivo | [64] | ||
| Head and neck cancer | In vitro and in vivo | [65] | ||
| Colorectal cancer | In vitro and in vivo | [66,67] | ||
| SLC6A14 | Pancreatic cancer | Clinical, in vitro, and in vivo | [68] | |
| SLC38A5 | Breast cancer (TNBC) |
Clinical, in vitro, and in vivo | [69] | |
| Pancreatic cancer | Clinical and in vivo | [70] | ||
| Increased glutamine/arginine transport | SLC6A14 | Cervical cancer | Clinical | [71] |
| Colorectal cancer | Clinical | [72] | ||
| Breast cancer (ER+) | In vitro and in vivo | [73] | ||
| Increased glutamine efflux | SLC7A5 | Colorectal cancer (K-Ras mutation) | In vivo | [74] |
| Increased glutaminolysis | GLS1 | Breast cancer | Clinical, in vitro, and in vivo | [75,76,77] |
| Prostate cancer | Clinical and in vitro | [78,79,80] | ||
| Colorectal cancer | Clinical, in vitro, and in vivo | [81] | ||
| Lung cancer | Clinical, in vitro, and in vivo | [82] | ||
| Increased glutaminolysis | GLS2 | Pancreatic cancer | In vivo | [83] |
| Controls glutamine metabolism and ROS level | GLS2 * | Hepatocellular cancer | In vitro | [84,85] |
| Glutamine contributes to antioxidative capacity of cancer cell | GCL | Breast cancer | In vitro and in vivo | [86] |
| Lung cancer | In vitro and in vivo | [87] | ||
| Liver cancer | In vivo | [88] | ||
| GDH1 | Lung cancer | In vitro and in vivo | [89] | |
| Breast cancer | In vitro and in vivo | [90] | ||
| GOT1/GOT2 | Pancreatic cancer | In vitro and in vivo | [91] | |
| GOT2 | Pancreatic cancer | In vitro | [92] | |
| Glutamine contributes to citrate and lipid synthesis through reductive carboxylation (RC) of α-ketoglutarate (αKG) as well as contributing to aspartate and pyrimidine synthesis | IDH2 | Renal cell carcinoma deficient in the von Hippel–Lindau (VHL) tumor suppressor gene | In vitro and in vivo | [93] |
| Renal cell carcinoma and glioblastoma | In vitro | [94] | ||
| Glutamine oxidation maintains TCA cycle | GDH1 | Lung cancer | In vitro and in vivo | [95] |
| Glioblastoma | In vitro | [96] | ||
| Glutamine contributes to de novo nucleotide synthesis | GMPS | Prostate cancer | Clinical and in vitro | [97] |
| GLS1, PPAT, and their ratio PPAT/GLS1 | Lung cancer/potential role in other cancers | In vitro and in vivo | [98] | |
| PPAT and PAICS | Lung cancer | Clinical, in vitro, and in ovo | [99] | |
| NA | Breast cancer with SIRT3 loss | In vitro and in vivo | [100] | |
| Glutamine contributes to de novo asparagine synthesis | ASNS | Different cancer cell lines | In vitro | [101] |
| Lung cancer | Clinical and in vitro | [102] | ||
| Glutamine synthesis | GLUL | Pancreatic cancer | Clinical, in vitro, and in vivo | [103,104] |
| Glioblastoma | Clinical, in vitro, and in vivo | [105] |
Gln 수송을 가능하게 하는 많은 수송체 뿐만 아니라 항포트도 다른 암에 걸쳐 변경된 것으로 밝혀졌습니다[
추가로 Gln 수송체의 종양 특이적 환경이 대사 요구를 충족하도록 조정됨을 시사합니다.
다양한 Gln 수송체의 향상된 발현은 다인자일 수 있으며 암 유형, 병기 및 부위뿐만 아니라 전반적인 대사 균형 및 암과 그 미세 환경 간의 상호 작용에 따라 달라질 수 있습니다.
암세포에서 강화된 Gln 이화작용은 TCA 주기, 글루타티온 대사, 지질 및 NEAA 합성을 공급하기 위해 주로 스트리밍되는 것으로 나타났습니다.
Gln의 추가 처리 및 다양한 경로로의 통합을 가능하게 하는 효소 GLS1은 유방암, 전립선, 결장직장암을 포함한 광범위한 암에서 유의하게 상향조절되는 것으로 보고되었습니다. .
흥미롭게도 다른 글루타미나제 동형체, 즉 GLS2는 악성 형질전환 동안 억제되는 것으로 관찰되었습니다.
또한, GLS2 과발현은 종양 세포 콜로니 형성을 크게 감소시키고 암세포 증식을 억제하여 항종양 기능을 시사합니다.
그러나 GLS2 발현은 췌장암의 저산소 상태에서 향상된 GLS2 발현이 보고되었기 때문에 미세 환경에 크게 의존하는 것으로 나타났습니다.
이러한 연구는 대사 변화에 기여하고 네트워크의 복잡성을 가중시키는 환경 요인의 중요성을 더욱 강조합니다.
강화된 GLS1에서 생성된 글루타메이트는 글루타티온 합성의 기질 역할을 하여 암세포가 획득한 약물 내성에 중요한 특징인 산화 스트레스로부터 암세포를 보호하는 것으로 나타났습니다.
글루타메이트가 기질로 작용하는 글루타티온 합성에서 첫 번째이자 속도 제한 반응을 촉매하는 글루타메이트 시스테인 리가제는 암에서 상향 조절되고 약물 내성과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다.
흥미롭게도 간암에서 glutamate cysteine ligase의 고갈은 글루타티온 수치 감소 및 산화 스트레스에 대한 더 높은 민감성과 관련이 있었으며, 이는 암에서 산화 환원 균형의 중요성을 더욱 강조합니다.
그럼에도 불구하고 글루타티온 대사는 글루타메이트에 의해 지원되는 유일한 경로는 아닙니다[ α-케토글루타레이트 형태의 TCA 회로에 대한 글루타메이트의 향상된 기여가 악성 세포에서 발견되었기 때문에 ].
글루타메이트 대사를 촉매하는 효소의 활성 및 생성된 α-케토글루타레이트의 대사 경로는 암 유형 및 세포의 대사 상태(예: 영양 상태)에 따라 달라지며 암세포에 대한 증식 이점에 최적화되어 있습니다.
TCA 주기에 통합되면 α-케토글루타레이트는 TCA 주기의 방향성(산화적 vs. 환원적)에 영향을 미치는 영양 상태, 증식 속도 및 환경 자극에 조정하면서 다른 경로를 겪을 수 있습니다.
세포 증식에 대처하기 위해 지질 구조를 형성하는 데 필요한 시트르산은 바르부르크 효과를 나타내는 암세포에서 결핍될 수 있으며 α-케토글루타레이트의 환원성 카르복실화에 의해 뒷받침될 수 있습니다.
이 과정에서 미토콘드리아 이소시트레이트 탈수소효소(IDH2)는 α-케토글루타레이트가 이소시트레이트로 대사되는 것을 촉매하고, 이 대사는 시트레이트로 이성질체화될 수 있습니다.
α-케토글루타레이트/시트레이트 비율의 증가는 환원성 카복실화를 나타냅니다 .
저산소 상태에서도 상향 조절되는 것으로 나타났습니다.
저산소 상태에서 환원성 카복실화의 증가와 함께 2-하이드록시글루타레이트(2HG)의 상승된 수준이 감지되었습니다.
흥미롭게도, 2HG는 후성 유전적 변형제이자 강력한 종양 대사 산물로 인식되었습니다.
환원성 카르복실화가 암세포에 의해 자주 사용되지만 산화 경로는 대사 스트레스에 저항하기 위해 다양한 자극에 반응하여 활성화될 수도 있습니다.
예를 들어 Yang et al. 는 피루브산 공급으로 기능하는 미토콘드리아 피루브산 운반체(MPC)의 억제가 GDH 활성화에 기여하여 α-케토글루타레이트가 옥살로아세테이트와 아세틸-CoA를 모두 생성하도록 경로를 다시 지정하여 적절한 TCA 회로 기능을 가능하게 함을 보여주었습니다.
교모세포종 세포에서도 유사한 관찰이 이루어졌으며, 포도당 대사 장애에서 글루타민이 TCA 회로를 공급하고 옥살로아세테이트를 생산하는 것으로 나타났습니다.
마지막으로, 글루타민에 대한 높고 다양한 종양 수요는 Gln 생산이 주로 근육에 의해 지원되는 정상 상태에서 충족하기 어려울 수 있으며, 이는 일부 암에서 Gln 합성 활성화의 필요성을 추가로 시사합니다.
실제로, 예를 들어 췌장암에서 잘못된 혈관 형성과 함께 증식 속도가 증가하면 영양소에 대한 접근이 부족해지고 세포외 단백질 소거와 같은 다른 과정이 활성화됩니다.
또한, 글루타민 합성은 글루타민분해가 아니라 췌장암 및 교모세포종에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌습니다.
GS 활성은 글루타민 제한 하에 있는 교모세포종의 뉴클레오티드 합성과 관련이 있었습니다.
그리고 새로 합성 된 글루타민은 췌장암에서 질소 동화 과정에 필수적인 것으로 나타났습니다.
요약하면, Gln에 의존하는 암세포에서 활성화된 여러 대사 과정이 있습니다.
종양에서 Gln 대사가 변경되는 방식은 다인자이며 암 유형 및 부위, 영양소 접근 및 분자 신호에 따라 다릅니다.
4. 글루타민 대사를 조절하는 주요 성분
4.1. 환경적 요인
종양 조직 성장을 초래하는 빠른 암세포 증식은 산소 요구량을 증가시키며, 이는 기존의 혈관 구조가 떨어져 있거나 혈관 신생 결함으로 인해 산소 공급이 제한되어 저산소증(종양 조직의 낮은 산소 수준)으로 인해 충족될 수 없습니다.
저산소 미세 환경은 대사 재프로그래밍에 연루되어 암 세포 진행과 공격성에 추가로 기여하는 것으로 나타났습니다.
저산소증에 대한 적응은 저산소증 유도 인자 HIF-1α 및 HIF-2α에 의해 조절될 수 있으며, 이는 낮은 산소 수준에 반응하여 암세포에 의해 과발현되고, 이는 차례로 해당과정 및 Gln 대사에 관여하는 대사 유전자를 유도합니다.
HIF-1α는 젖산 생산의 동시 증가와 함께 포도당 의존성 동화 합성을 억제하는 것으로 나타났습니다.
저산소증으로 인한 변화는 TCA 회로에 들어가는 피루브산의 감소를 가져오며,이는 Gln 대사에서 재프로그래밍을 추가로 유발할 수 있습니다. 실
제로, Gln 수송체의 발현에서 향상된 Gln 수송 및 상향 조절이 저산소 상태에서 관찰되었습니다 .
SLC1A5의 발현은 HIF-2α에 의해 조절되고 상향 조절되는 반면, SLC38A1은 HIF-1α에 의해 활성화되고 세포에서 Gln 수준을 조절하는 다양한 전략을 제시합니다.
그러나, 세포 내로 수송된 Gln은 산화 경로가 환원성 카르 복실 화쪽으로 더 많이 변화하는 저산소 세포의 필요를 유지하기 위해 추가로 이용된다
저산소 상태에서 글루타민의 활용이 향상되고 GLS1과 GLS2의 활성화 증가에 의해 촉매되는 글루타민분해가 상향 조절되는 것으로 나타났습니다.
GLS1의 활성화는 결장암 성장에 중요한 것으로 밝혀진 반면, 저산소증으로 활성화된 GLS2는 췌장암에서 발견되었습니다.
또한, Gln 유래 탄소는 α-케토글루타레이트의 형성에 이용되며, 이는 IDH2에 의해 촉매되는 환원성 카르복실화를 거쳐 이소시트레이트를 형성한 다음 시트레이트로의 이성질화를 겪습니다.
주목할만한 것은, 이 대사 상향 조절은 대사 산물로 인식되는 2HG의 합성 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다.
생성된 시트레이트는 추가로 세포질로 수송되어 지방산 합성의 공급원으로 작용하는 아세틸-CoA를 생성합니다.
지질 공급원으로 Gln의 활용은 여러 연구에서 저산소 상태에서 암세포의 증식에 중요한 것으로 인식되었습니다.
흥미롭게도 저산소증은 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1A(CPT1A)와 베타 산화를 억제하여 투명 세포 신세포 암종에서 저장된 물방울 형태로 지질이 축적되는 것으로 나타났습니다.
암세포는 변화된 조건에서 미래의 잠재적 이용을 위해 환원성 카르복실화 하에 생성된 지방산을 저장할 수 있다고 추론할 수 있습니다.
환원성 카르복실화가 저산소 상태에서 종양 성장에 필요한 것으로 나타났음을 감안할 때 이 경로는 유망한 치료 표적으로 간주될 수 있습니다.
그럼에도 불구하고, 저산소 상태에서는 미토콘드리아 호흡 감소에도 불구하고 일부 암에서 글루타티온 합성 외에 ATP 생성을 초래하는 강화된 산화 Gln 대사가 유지될 수 있습니다.
저산소 상태에서 Gln 유래 질소의 운명도 조사되었습니다.
주목할만한 점은 지방 생성을 위한 Gln 유래 탄소의 활용은 질소(암모니아/암모늄) 및 옥살로아세테이트와 같은 부산물을 생성한다는 것입니다.
이 부산물은 제한된 산소 하에서 효과적으로 이화될 수 없고 세포에 유독할 수도 있습니다.
따라서 저산소 상태에서 암세포는 Gln 유래 질소가 디하이드로오로테이트에 통합되는 대체 경로를 활성화합니다.
디하이드로오로테이트의 UMP로의 전환이 방해를 받고 디하이드로오로테이트 축적과 추가 배설이 뒤따르는 것으로 나타났습니다.
관찰된 디하이드로오로테이트 축적은 저산소 상태에서 지방 생성을 위한 향상된 Gln 활용으로 인한 잠재적 독성 질소 부산물을 제거하기 위한 세포 전략을 나타냅니다.
4.2. 종양 유전자 및 종양 억제제가 변경된 글루타민 대사를 제어합니다
종양의 대사 환경은 환경적 요인뿐만 아니라 종양유전자 및 종양 억제인자에 의해 결정됩니다.
예를 들어, 망막모세포종 단백질(Rb), 시르투인 4(SIRT4) 및 p53과 같은 종양 억제제는 다양한 암에서 조절되지 않는 Gln 대사와 관련이 있습니다.
Rb의 고갈은 상향 조절된 SLC1A5 및 향상된 글루타티온 형성을 통한 Gln 흡수의 특정 증가와 관련이 있습니다.
또한, Rb 손실 하에서, TCA 회로에 GLS1 및 Gln 통합에 의해 매개되는 강화된 글루타민분해가 발견되었고 증가된 ATP 생성과 연관되어, 이는 산화 경로의 활성화를 추가로 시사합니다.
유사하게, SIRT4의 손실은 또한 강화된 Gln 수송 및 글루타민분해와 연관되어 폐암 및 유방암의 증식 및 성장 촉진에 기여했습니다.
p53의 역할은 대사 스트레스에 대한 반응과 관련된 세포 대사에 기능이 있는 것으로 나타났기 때문에 최근에 세포 분열을 조절하는 표준 활동을 넘어 성장했습니다.
예를 들어, p53은 낮은 Gln 수준에 반응하여 활성화되는 것으로 나타났습니다.
차례로 SLC1A3(글루타메이트/아스파테이트 수송기) 및 SLC7A3(아르기닌 수입 향상)를 포함한 다양한 수송기의 발현을 촉진하는 것으로 나타났습니다.
다른 수송체의 p53 조절 향상은 암세포가 Gln 결핍에 대한 적응을 촉진할 수 있도록 하는 전략을 제시합니다.
종양유전자의 역할은 Gln 흡수 및 대사 및 악성 형질전환에 대한 Gln 대사의 기여를 제어하는 데 중요한 것으로 확인되었습니다.
예를 들어, 종양유전자 c-Myc는 미토콘드리아 대사를 글루타민분해에 대한 중독으로 재프로그래밍함으로써 Gln 이화작용에 필요한 유전자의 발현을 조정합니다[.
이러한 변화는 GLS1 매개 글루타민분해[] 및 TCA 주기로의 Gln 스트리밍 의 동시 향상과 함께 TCA 주기로의 포도당 혼입 억제와 연결되었습니다 .
흥미롭게도, Gln 합성에 대한 c-Myc의 기여도 보고되었으며, 이는 동화작용 및 이화작용 경로 모두에서 c-Myc가 관여함을 시사합니다 .
잠재적으로 암세포에 의한 Gln 활용을 최대화할 수 있습니다.
Rb 손실이 있는 종양에서 관찰된 표현형과 유사하게, c-Myc 과발현도 SLC1A5를 통한 향상된 Gln 수송과 유사했습니다.
또 다른 종양 유전자인 Kirsten 쥐 육종(K-Ras)도 악성 형질전환과 암 진행에 기여하는 대사 조절 인자로 확인되었습니다.
K-Ras는 GLS1 의존적 방식으로 글루타민분해를 촉진하는 것으로 밝혀졌고 암세포 생존은 Gln 의존적인 것으로 나타났다 .
아미노산과 뉴클레오티드를 포함한 빌딩 블록 합성 및 글루타티온 생성, 이러한 효율적인 대사 프로그램은 한편으로는 성장을 유지하고 다른 한편으로는 산화 스트레스로부터 보호할 수 있습니다.
K-Ras에 의해 유도된 암세포에서 글루타민 이용의 억제로 인한 세포 주기 정지는 아스파르트산염에 의해 역전되어 이 비정규 경로의 중요성을 더욱 강조합니다.
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