암 치료에서 글루타민 대사

2018

https://cdrjournal.com/article/view/2787

Glutamine metabolism in cancer therapy

Glutamine metabolism in cancer therapy

포도당과 글루타민은 암세포가 증식과 성장을 위해 사용하는 가장 중요한 두 가지 영양소입니다. 

해당 경로가 생합성을 위한 ATP 및 대사 중간체를 생성하는 반면, 글루타민 대사는 세포 증식에 ​​필요한 아미노산, 핵산 및 글루타티온을 공급할 수 있습니다. 

암세포의 대사 변형

Uptake

빠른 세포 증식을 보장하기 위해 암세포는 먼저 세포 외 환경에서 영양소 흡수를 증가시켜야 합니다. 

포도당과 글루타민은 암세포가 세포 외 환경에서 흡수하는 두 가지 주요 영양소입니다. 

암세포는 포도당과 글루타민에 쉽게 "중독"되는데, 그 이유는 암 세포가 세포 사멸을 유발할 수 있기 때문입니다. 

포도당과 글루타민의 이화작용을 통해 세포는 거대분자 생산과 ATP 생성을 위한 빌딩 블록과 환원력으로 탄소 중간체를 모두 생산합니다. 

암세포에 의한 포도당 소비의 증가는 Warburg에 의해 처음 기술되었습니다.

그는 암세포가 증식하지 않는 정상 세포보다 10배 더 많은 포도당을 소비하고 산소가 있고 미토콘드리아 호흡이 완전히 기능하는 경우에도 포도당을 젖산으로 전환한다는 것을 확인했습니다. 

소위 "Warburg 효과"(또는 호기성 해당작용)는 잘 알려져 있고 일반적인 대사 표현형이 되어 종양이 세포 성장을 위한 에너지 요구 사항을 충족하도록 합니다

암세포는 외부 자극과 관계없이 포도당 흡수를 증가시키기 위해 발암성 변화를 얻습니다. 

예를 들어, PI3K/AKT 경로는 포도당 수송체 GLUT1 mRNA의 발현과 내막에서 세포 표면으로 의 GLUT1 단백질 의 전위를 모두 촉진 합니다.

또한, AKT는 글루코스 소비를 분기 경로로 유도하기 위해 해당과정의 속도 제한 단계를 촉매하는 헥소키나제 및 포스포프룩토키나제 효소의 활성을 강화 합니다.

따라서 암에서 종종 상향 조절되는 발암성 신호 전달 경로는 포도당 수입을 유도하는 또 다른 공통점을 공유합니다.

높은 글루타민 요구량은 Eagle 이 배양한 HeLa 세포가 다른 아미노산보다 10~100배 더 많은 글루타민을 필요로 한다는 것을 알았을 때 처음 기술되었습니다. 

탄소 공급원으로서 뿐만 아니라 글루타민은 퓨린 및 피리미딘 뉴클레오티드, 글루코사민-6-포스페이트 및 비필수 아미노산과 같은 다양한 질소 함유 빌딩 블록의 새로운 생합성을 위한 질소 공급원이기도 합니다. 

또한, 글루타민은 세포 외 환경에서 필수 아미노산의 흡수에 참여합니다. 

예를 들어, 류신은 글루타민 유출과 결합하여 아미노산 안티포터 LAT1/SLC7A5에 의해 원형질막을 통해 유입됩니다.

실제로, LAT1/SLC7A5 발현은 여러 암 유형에서 증가된 것으로 보고되었습니다.

글루타민 활용의 주요 조절자는 전사 인자 c-myc 이며, 이는 종종 증식하는 세포에서 상향 조절됩니다.

실제로 c-mycSLC1A5/ASCT2와 같은 글루타민 수송체의 전사를 유도하고 글루타민을 글루타메이트로 전환하여 글루타민 흡수를 촉진하기 위해 글루타미나제 1(GLS1) 및 carbamoyl-phosphate synthetase 2 - aspartate transcarbamylase - dihydroorotase(CAD)와 같은 글루타민 이화 효소의 발현도 촉진합니다.

따라서 글루타민 소비는 세포 주기를 조절하는 c-myc 및 E2F 전사 인자의 활성에 의해 뒷받침되어 DNA 복제를 위한 글루타민에 대한 세포 접근을 보장합니다.

생합성을 위한 대사 중간체

Warburg의 원래 아이디어에서 호기성 해당과정이 미토콘드리아 기능 장애의 결과로 발생했다는 것이 밝혀졌지만, 후속 연구에서는 암세포의 미토콘드리아가 여전히 기능적이며 산화적 인산화를 수행할 수 있음을 보여주었습니다. 

빠른 증식에 적응하기 위해 암세포는 빌딩 블록, 중간 대사 산물 및 NADPH와 같은 환원력이 필요합니다. 

해당 과정은 이러한 요구 사항을 강력하게 제공하여 분기 경로로 전환되는 해당 중간체를 제공할 수 있습니다. 

해당 중간체를 사용하는 경로의 두드러진 경우는 오탄당 인산 경로(PPP)입니다. 

포도당으로부터 생성된 포도당-6-인산은 포도당-6-인산 탈수소효소에 의해 산화되어 뉴클레오타이드 합성에 필요한 NADPH와 리보스-5-인산을 생성할 수 있습니다. 

PPP는 종종 종양에서 상향 조절되고 그 효소는 종종 암에서 과발현됩니다.

 

또 다른 중요한 경우는 one-carbon cycle을 통한 세린 및 글리신 대사의 전구체로 glycolytic 3-phosphoglycerate을 사용하는 것입니다. 

여러 연구에서 속도 제한 세린 생합성 효소인 3-phosphoglycerate dehydrogenase를 암호화하는 유전자가 유방암과 흑색종에서 증폭된다는 사실이 밝혀 졌습니다.

glycolytic 3-phosphoglycerate에서 유래된 세린 및 글리신 대사는 뉴클레오티드 합성, DNA 메틸화, 글루타티온 생산 및 NADPH 생성과 같은 세포 성장에 이점을 제공합니다.

 

모든 분지 경로를 공급한 후, 해당 작용의 과잉은 젖산으로 전환되어 해당 작용을 위한 충분한 NAD+ 풀을 보존하고 과잉 NADH로 인한 트리카르복실산(TCA) 주기 억제를 방지합니다. 

여전히, 피루브산의 일정 비율은 미토콘드리아로 들어가고, 이 피루브산으로부터 TCA 회로에서 생성된 시트르산의 많은 부분은 미토콘드리아 트리카르복실레이트 운반체를 통해 세포질로 분비될 것입니다. 

일단 세포질에서 시트레이트는 아세틸-CoA 및 옥살로아세테이트로 변환되고, 이는 미토콘드리아 아나플러시스를 위해 말레이트로 변환됩니다.

구연산염 유래 아세틸-CoA는 지질 생합성 및 단백질 아세틸화의 전구체로 사용됩니다.

 

해당 중간체 외에도 TCA 회로 중간체는 생합성 전구체 축적에도 사용됩니다. 

첫 번째 예는 시트르산 유래 아세틸-CoA로, PI3K/AKT 매개 ATP 시트르산 분해효소(ACLY) 효소에 의해 생산이 증가합니다.

둘째, TCA 회로는 옥살로아세테이트의 아스파르테이트 및 아스파라긴 또는 α-케토글루타레이트의 프롤린 및 아르기닌과 같은 비필수 아미노산 합성을 위한 대사 전구체도 제공합니다. 

그런 다음 아스파테이트를 뉴클레오티드 생합성에 사용합니다. 

실제로, 아스파르테이트 합성을 가능하게 하는 것은 세포 증식에서 산화적 인산화의 필수적인 역할입니다.

구연산염이 세포질로 방출되기 때문에 TCA 주기 중간체 풀의 유지에는 보충 작용이라고 하는 추가 유입이 필요합니다. 

성장하는 세포의 주요 보조제 공급원은 글루타민입니다.

c-myc로 형질전환된 세포 에서 글루타민 결핍은 TCA 주기를 방해하고 세포 사멸을 유도할 수 있으며, 이는 옥살로아세테이트 또는 α-케토글루타레이트를 첨가함으로써 구제될 수 있습니다.

글루타민 유래 α-케토글루타레이트는 구연산 생성을 유지하기 위해 옥살로아세테이트로 산화됩니다. 

저산소 상태 또는 특정 발암성 조건에서 α-케토글루타레이트는 포도당 유래 아세틸-CoA가 충분하지 않을 때 세포질 아세틸-CoA를 생성하기 위해 구연산염으로 직접 전환될 수 있습니다(역 TCA 주기를 따름) 

암세포에서의 글루타민 활용

글루타민은 혈액에서 가장 풍부한 유리 아미노산이며 순환 농도는 약 0.5mmol/L 입니다.

비필수 아미노산임에도 불구하고 글루타민은 생리학적으로 암세포 증식에 ​​필수적인 탄소와 질소 공급원입니다. 

위에서 논의한 바와 같이, 글루타민 흡수는 특히 c-myc 와 같이 조절되지 않은 종양 유전자 및 종양 억제 인자가 있는 암세포에서 증가합니다. 

글루타민은 GLS, CAD 또는 glutamine fructose-6-phosphate amidotransferase(GFAT)를 비롯한 다양한 효소에 의해 이화됩니다. 

보조제 공급원으로서 글루타민은 미토콘드리아 글루타민분해를 통해 α-케토글루타레이트로 전환됩니다. 

글루타민은 먼저 효소 GLS에 의해 촉매되는 비가역적 반응에서 글루타메이트로 탈아미드화됩니다. 

그런 다음 글루타메이트는 효소 GLUD1/glutamate dehydrogenase(GDH) 또는 여러 아미노전이효소에 의해 α-케토글루타레이트로 탈아미노화되어 다른 비필수 아미노산을 생성합니다. 

그 후, α-케토글루타레이트는 미토콘드리아 시트레이트 풀을 보충하기 위해 TCA 회로에 들어갑니다. 

GLS는 글루타미노분해의 속도 제한 효소로, 그 조절이 엄격하게 제어됩니다. .

GLS1은 그 생성물인 글루타메이트에 의해 억제됩니다.

GDH 활성은 또한 종양 세포에서 증가합니다. 

신호전달의 관점에서 볼 때 핵심 아미노산인 류신은 GDH의 알로스테릭 활성제로서 α-케토글루타레이트 생성을 유도하고 글루타메이트 축적에 의한 GLS 억제를 방지합니다.

위에서 논의한 바와 같이, 글루타민은 수송체 SLC1A5에 의해 수입되는 반면, 류신은 글루타민을 세포 밖으로 내보내는 양방향 항포터 SLC7A5를 통해 흡수됩니다. 

따라서 글루타민은 류신과 함께 글루타민분해를 조절 합니다 [그림 1] .

그림 1. 암세포에서 글루타민의 다양한 용도. 

글루타민은 SLC1A5와 같은 수송체를 통해 세포에 들어갑니다. 

일단 세포 내부에 들어가면 글루타민은 뉴클레오티드 생합성에 직접 기여할 수 있거나(예: CAD를 통해) GLS에 의해 글루타메이트로 전환됩니다. 

또한 GDH의 보조 활성화제인 류신을 수입하기 위해 세포 외부로 내보낼 수도 있습니다. 

그런 다음, 글루타메이트는 GDH에 의해 α-KG로 전환될 수 있습니다. 

글루타메이트는 GCL과 같은 다양한 효소의 활성을 통해 글루타티온 합성에 기여할 수 있습니다. 

아미노산 합성은 글루타메이트를 α-KG로 전환시키는 아미노트랜스퍼라제(예: GOT)에 의해 지원됩니다. 

 

글루타민 유래 α-KG는 TCA 회로에 들어가 세포를 위한 에너지를 생성하거나 환원성 카르복실화를 통해 역방향으로 진행하여 지질 합성의 대체 공급원을 제공할 수 있습니다. 

더구나, α-KG는 히스톤 및 DNA 메틸화를 조절하는 디옥시게나제 효소(예: JHMD 및 TED)의 공동 기질입니다. 

 α-KG: α-ketoglutarate; CAD: carbamoyl-phosphate synthetase 2 aspartate transcarbamylase, and dihydroorotase; CTP: CTP synthetase; GCL: glutamate-cysteine ligase; GLS: glutaminase; GDH: glutamate dehydrogenase; GOT: glutamate-oxaloacetate transaminase; JHMD: Jumonji C histone demethylases; TED: TET DNA demethylases

글루타민은 ATP 의존적 방식으로 글루타메이트와 암모니아 사이의 축합 반응을 촉매하고 글루타민을 생성하는 GLUL/글루타민 합성효소(GS)를 통해 세포에 의해 합성될 수 있습니다. 

포유류에서 GS는 대부분 간, 뇌 및 근육에서 발현됩니다. 

GS는 간세포 암종(HCC)의 마커인 것으로 밝혀졌으며 이의 상승된 발현은 간세포암종 환자의 전이 가능성을 향상시킬 수 있습니다 

탄소 기증자

TCA 회로에 글루타민 유래 탄소를 incorporation(결합)하는 것은 세포의 생체 에너지 요구와 생합성 전구체에 필요합니다. 

글루타민 유래 α-케토글루타레이트는 이소시트레이트 탈수소효소(IDH)에 의해 매개되는 환원성 카르복실화를 통해 지방산 합성을 촉진할 수 있습니다. 

IDH는 이소시트레이트의 산화적 탈카르복실화를 촉매하여 α-케토글루타레이트를 생성합니다. 

이 효소가 이소시트레이트와 α-케토글루타레이트 사이의 가역적 반응을 촉매하기 때문에 환원성 카르복실화라고 하는 역반응이 일어나서 미토콘드리아 결함에서 TCA 회로 중간체를 유지할 수 있습니다. 

새로운 증거에 따르면 미토콘드리아 기능 장애 또는 저산소 상태에서 암에서 지질 생합성 및 산화환원 항상성에 대한 환원성 카르복실화를 매개하는 글루타민의 역할이 보고되었습니다. 

질소 기증자

글루타민에는 α-질소와 γ-질소라고 하는 두 개의 환원된 질소 원자가 있습니다. 

뉴클레오타이드 합성 수준에서 글루타민은 퓨린 합성 효소의 질소 공여자입니다. 

산화 환원 항상성 제어

종양 형성 동안 암세포는 지속적으로 산화 스트레스에 직면합니다. 

산화 항상성을 유지하기 위해 세포는 항산화 능력을 증가시켜야 합니다. 글

루타민 대사는 세포의 항산화 메커니즘에서 중요한 역할을 합니다. 

글루타민 유래 글루타메이트는 글루타메이트-시스테인 리가제 및 글루타티온 합성 효소에 의한 시스테인 및 글리신과의 축합을 통해 글루타티온 합성에 사용됩니다. .

더욱이, 시스틴은 세포외 시스테인 공급원이므로 시스틴 흡수는 xCT 항포터를 통한 글루타메이트의 유출에 의해 촉진됩니다. 

일단 세포 내부에 들어가면 시스틴은 시스테인으로 전환되고, 이는 글루타티온에 통합됩니다. 

실제로, xCT의 약리학적 억제는 활성산소종(ROS) 수준을 증가시키고 종양 성장을 억제합니다.

그러나 다른 조사에서는 xCT 과발현이 글루타민 또는 포도당에 대한 세포 의존성을 향상시키는 것으로 나타났습니다.

이러한 연구는 글루타민 대사를 길항함으로써 영양소 유연성의 조절자로서 xCT 항포터의 새로운 기능을 확인했습니다. 

마지막으로, 글루타민 산화는 NADPH를 생성하는 말산 효소에 탄소를 공급하여 산화 환원 항상성을 지원합니다. 실제로, 증식하는 세포에서 NADPH는 지질 합성뿐만 아니라 산화 글루타티온(GSSG)의 환원에도 사용되어 세포를 산화 스트레스로부터 보호합니다 [ 59 ] .

염색질 구성

글루타민 대사는 세포 성장을 위한 빌딩 블록과 에너지를 생성할 뿐만 아니라 염색질 조직을 조절하는 것을 포함하여 세포 조절 캐스케이드를 위한 보조 기질을 생성합니다. 

TET 및 JMJ 계열의 효소는 히스톤 및 DNA 탈메틸화를 촉매하고 이러한 효소의 부산물인 숙시네이트 축적에 의해 억제됩니다.

히스톤과 DNA 메틸화의 조절에서 글루타민 유래 α-케토글루타레이트의 역할에 대한 한 가지 예는 IDH1/2의 신형 ​​돌연변이입니다.

더욱이 숙시네이트 탈수소효소(SDH)의 기능 상실 돌연변이는 세포의 숙시네이트 수준을 증가시켜 DNA 탈메틸화를 억제하고 종양 형성에 기여합니다.

마지막으로, 고형 종양의 핵심 영역에서 낮은 글루타민은 감소된 α-케토글루타레이트 수준으로 인해 히스톤 과메틸화를 유도하여 흑색종 세포에서 세포 역분화 및 치료 내성을 초래합니다.

따라서, 글루타민 대사는 염색질 구조 변형에 대한 α-케토글루타레이트 및 숙시네이트의 기여를 통해 유전자 발현에 역할을 한다.

암에서의 글루타민 중독

글루타민에 대한 암세포의 높은 수요로 인해 글루타민 대사는 세포 생합성 및 세포 성장을 유지하기 위해 고도로 조절됩니다. .

글루타민 획득을 향상시키는 첫 번째 메커니즘은 글루타민 흡수를 유도하는 것입니다. 

다른 글루타민 수송체, 특히 c-myc 또는 E2F 에 의해 제어되는 SLC1A5/ASCT2가 알려져 있습니다 . 

SLC1A5는 삼중 음성 유방암 환자에서 높게 발현되며, 이는 종양 보유 마우스의 낮은 생존율과 관련이 있습니다.

게다가, SLC38A1/SNAT1 및 SLC38A2/SNAT2와 같은 다른 수송체는 SLC1A5/ASCT2의 고갈을 보상하여 글루타민 흡수에 기여할 수 있습니다.

 

글루타민분해효소인 GLS와 GDH의 발현과 활성도 엄격하게 조절됩니다. 

GLS는 생성물인 글루타메이트 또는 무기 인산염에 의해 억제됩니다. 

폐암에서 과발현되는 Sirtuin 5(SIRT5)는 GLS의 숙시닐화를 감소시켜 암모니아 생성과 암모니아 유도 자가포식을 조절합니다 

 

세포외 글루타민 수준이 제한되면 일부 암세포주는 글루타민 결핍으로 인한 세포 사멸을 피하기 위해 GS 발현을 유도할 수 있습니다.

 GS는 유방암이나 교모세포종과 같은 일부 암에서 과발현되어 세포 증식을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다.

GS 전사는 PI3K-PKB-FOXO 경로 , c-myc 및 Yap1/Hippo 경로와 같은 다양한 발암성 경로에 의해 활성화됩니다 .

 

글루타민 중독은 암세포가 글루타민 제한 조건에서 세포 사멸을 겪거나 글루타민 대사가 억제될 때 나타납니다. 

빌딩 블록과 에너지를 위해 글루타민 이화작용에 의존하는 많은 암세포가 글루타민에 중독되는 것으로 보고 되었습니다.

글루타민 중독 세포는 DNA 손상 증가, ROS 과잉 생산 또는 감소된 환원/산화 글루타티온(GSH/GSSG) 비율과 관련하여 감소된 생존을 나타내거나 심지어 세포 사멸을 겪습니다. 

이러한 맥락에서 발암성 전사인자 c-myc 는 글루타민 중독의 유도에 중요한 역할을 합니다 .

함께, 이러한 결과는 이 표현형이 글루타민분해효소 억제제의 사용 또는 L-아스파라기나제와 같은 글루타민 고갈을 유도하는 치료를 통해 암 치료로 활용될 수 있음을 시사했습니다.

 

반대로, 일부 세포 유형은 GS의 발현으로 인해 글루타민 독립성을 나타냅니다. 

실제로 신경교종 세포는 GS의 활성을 통해 글루타메이트로부터 글루타민을 합성하여 글루타민 결핍 동안 세포 증식을 유지할 수 있습니다.

또한, 이러한 세포는 글루타메이트 및 글루타민 합성을 위한 α-케토글루타레이트를 충분히 제공할 수 있는 TCA 순환 중간체 보충의 공급원으로 포도당을 사용합니다. 

그러나 글루타민 합성에 필요한 유리 암모니아의 출처는 명확하지 않습니다. 

또는 일부 세포 유형은 아스파라긴을 사용하여 글루타민 중단 에 적응할 수 있습니다.

아스파라긴은 실제로 세포외 아미노산, 특히 세린, 아르기닌 및 히스티딘의 교환에 중요한 역할을 합니다.

아스파라긴은 아스파라긴 합성효소를 통해 글루타민에서 합성되지만 글루타민 결핍 동안 암세포가 대사 요구에 적응하는 방법은 아직 밝혀지지 않았습니다.

글루타민 대사 및 mTORC1 경로

글루타민 대사와 라파마이신 복합체 1(mTORC1) 경로의 포유동물 표적은 서로 다른 메커니즘을 통해 긴밀하게 연결되어 있습니다. 

글루타민 및 기타 아미노산에 의한 mTORC1의 활성화는 Rag GTPase 경로에 의해 매개됩니다. 

또한, 글루타민은 글루타민 분해를 통해 mTORC1을 활성화하기 위해 글루타민을 지원하는 류신의 수입을 위한 유출 용질의 역할을 합니다. 

또한, 글루타민과 류신은 협력하여 글루타민분해를 통해 α-케토글루타레이트를 생성하며, 이는 궁극적으로 mTORC1을 활성화합니다. 

암 성장에서 글루타민분해-PHD-mTORC1 축의 역할을 강조합니다. 

 

글루타민분해와 mTORC1 사이의 이러한 긍정적인 연결과 일치하여, GS의 FOXO 매개 발현은 리소좀 전위를 차단함으로써 mTOR 신호전달을 억제합니다.

이 메커니즘은 영양 결핍 동안 자가포식을 유지하는 데 중요합니다. 

따라서 mTORC1은 양방향으로 글루타민 가용성을 감지합니다.

글루타민을 사용할 수 있는 경우 mTORC1은 α-케토글루타레이트 생성을 통해 활성화됩니다. 

그러나 mTORC1은 글루타민 생성이 촉발되면 비활성화됩니다.

글루타민 대사와 mTORC1 사이의 연결은 추가적인 연결 분기를 나타냅니다.

글루타민은 또한 아미노산 기아 동안 자가포식 유발 mTORC1 복원에 역할을 하기 때문입니다.

따라서 자가포식에 의해 지원되는 글루타민 재활용은 제한적인 조건에서 mTORC1을 재활성화하기에 충분합니다.

그러나 역설적이게도 영양 제한 동안 장기간의 글루타민분해 활성화는 영양 결핍 동안 mTORC1의 불균형한 활성화를 유도하고 세포자멸사를 촉진합니다.

이러한 유형의 대사 유도 세포 사멸은 영양 불균형 동안 글루타민 대사 및 mTORC1(일반적으로 증식 촉진 유도자로 알려짐)의 종양 억제 역할을 지원하는 "glutamoptosis"라고 합니다. 

glutamoptosis 동안 autophagy의 mTORC1 매개 억제는  autophagic cargo protein인 sequestosome1/p62(SQSTM1/p62)의 축적으로 이어집니다. 

그런 다음 SQSTM1/p62는 Caspase 8과 상호 작용하고 이를 활성화하여 세포 사멸을 유발합니다. 

놀랍게도, 라파마이신에 의한 mTORC1의 억제는 아미노산 기아 시 세포 생존을 촉진했으며, 이는 일부 종양 세포에서 관찰되는 라파마이신 치료에 대한 내성을 부분적으로 설명할 수 있습니다.

 

반대로 mTORC1은 다른 메커니즘을 통해 글루타민 대사를 조절할 수 있습니다. 

GLS와 GDH는 모두 mTORC1 경로에 의해 조절됩니다. 

mTORC1에 의한 글루타민 대사의 조절은 세포 유형에 따라 다르며 더 많은 설명이 필요합니다. 

또한, mTORC1은 글루타민 수송체 SLC1A4 및 SLC1A5 발현을 제어하여 전립선암에서 안드로겐 수용체 신호전달 시 글루타민 흡수를 촉진합니다.

흥미롭게도, 글루타민 수송체를 통한 글루타민 플럭스가 mTOR 신호전달을 활성화한다는 증거가 있습니다 [ 98 ] .

 

요약하면, 글루타민 섭취와 신진대사는 mTOR 신호 전달과 밀접한 관련이 있습니다. 

두 경로 모두 많은 암에서 상향 조절되기 때문에 글루타민 대사와 mTORC1 신호 전달을 모두 표적으로 하는 전략은 세포 성장 및 증식에 대한 상승 효과를 보여주었습니다.

치료 응용

글루타민 대사에 대한 암세포의 의존성을 감안할 때, 글루타민 흡수에서 글루타민 촉매 효소에 이르기까지 글루타민 대사에 대한 표적 치료법이 개발되었습니다.

 GLS의 억제는 다양한 암에서 GLS의 조절 장애로 인해 주목을 받았습니다. 

실제로, GLS 억제제는 968 및 비스-2-(5-페닐아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸 설파이드(BPTES)에 대한 전임상 모델 또는 심지어 임상 모델에서 유망한 종양 억제 활성을 보여주었습니다.

.GLS 억제제 외에도 GDH 억제제 및 아미노트랜스퍼라제 억제제와 같은 글루타메이트의 α-케토글루타레이트로의 전환을 목표로 하는 전략도 유방암 및 신경모세포종의 전임상 모델에서 평가 되었습니다.

 

그럼에도 불구하고 대부분의 화합물은 아직 전임상 평가 단계에 있거나 높은 세포 독성으로 인해 직접 폐기되었습니다. 

또한, 글루타민 대사에 대한 표적 요법에 대한 치료 내성의 일부 제한이 보고되었습니다. 

피루베이트 카르복실라제의 유도는 종양 세포가 글루타민 대신 포도당 유래 피루베이트를 사용하여 글루타민 비의존적 성장을 유도할 수 있도록 합니다.

또한, GS 활성을 통한 글루타메이트 유래 글루타민 생산은 글루타민 중독을 극복하고 글루타민분해 억제제에 대한 내성을 촉진하는 또 다른 기전이 될 수 있습니다 .

그러나 글루타민 대사 억제제와 다른 경로 억제제 간의 병용 요법은 더 강한 세포자멸사 반응을 유도하고 항종양 효능을 향상시켰다. 

예를 들어, 교모세포종 다형성 세포주에서 mTOR 억제는 글루타민 대사의 보상적 상향조절을 유도하여 mTOR 억제제 내성을 촉진합니다. 따라서,

mTOR 및 GLS의 결합된 억제는 이종이식 마우스 모델에서 상승적인 종양 세포 사멸 및 성장 억제를 초래 하였다.