암 치료에서 식물 유래 활성 성분의 역할과 작용 기전

2022

https://www.mdpi.com/2073-4409/11/8/1326/htm

Role of Plant-Derived Active Constituents in Cancer Treatment and Their Mechanisms of Action

 

Role of Plant-Derived Active Constituents in Cancer Treatment and Their Mechanisms of Action

고대부터 식물 기반 의약품은 임상에서 사용되어 왔으며 부작용이 거의 없는 좋은 결과를 가져왔습니다.

빈크리스틴, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 커큐민, 콜히친, 리코펜은 유망한 항암 효과를 보여주었습니다. 

RAS/RAF/MEK/ERK 경로를 활성화할 수 있는 VEGF 수용체 경로와 PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MEK/ERK , signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways를 포함한 여러 하향 경로를 활성화하는 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체 경로를 비롯한 여러 경로가 암 발병에 관여합니다 . 

활성산소종(ROS)은 Akt/mTOR 및 AMPK 신호전달 시스템을 활성화하여 암을 유발할 수 있습니다.

Wnt/β-catenin은 또한 여러 암의 발병에 역할을 합니다.

파이토케미칼의 항암 활성에 대한 몇 가지 중요한 암 유발 경로와 표적이 그림 2 에 나와 있습니다.

그림 2. 암과 관련된 중요한 세포 기전과 식물 화학 약물의 작용 기전.

혈관 내피 성장 인자 및 섬유아세포 성장 인자와 같은 성장 인자는 각각의 수용체와 결합하여 인산화를 일으키고 PI3K/Akt, PLCγ 및 STAT 경로와 같은 다운스트림 신호 전달 경로가 활성화됩니다. 

Akt는 NF-κB 신호 전달 및 mTOR 경로의 활성화를 담당하는 IKK를 활성화합니다. 

IKK는 저산소증 유발 인자를 조절하여 세포에 효과를 발휘합니다. 

ROS는 소포체 스트레스를 유도하여 Akt 및 AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK) 경로를 활성화합니다. 

AMPK는 종양 억제 전사 인자(FOX O)를 활성화하고 mTOR의 작용을 억제합니다. 

Wnt 단백질은 프리즐드 수용체에 결합하여 β-카테닌 복합체(파괴 복합체)를 파괴함으로써 글리코겐 합성효소 키나제-3β(GSK-3β)를 억제합니다. 

β-카테닌은 세포질에 축적되고, 핵으로 이동하고 세포 증식을 유도하여 Wnt 조절 유전자를 활성화하여 암을 촉진합니다. 

서로 다른 파이토케미컬은 서로 다른 표적에 작용하여 항암 활성을 나타냅니다.

 

베르베린, 커큐민, 크로세틴, 콜히친, 진저롤, 리코펜, 캠페롤, 레스베라트롤, 빈크리스틴, 빈블라스틴과 같은 생리활성 화합물은 놀라운 항암 잠재력을 보여주었습니다[

 

 

 

Table 4. Phytochemicals with activity against different number of cancer types.

Sr #      Phytochemicals                                                                         Effective against Number of Cancer Types

1	Lycopene	10
2	Baicalin, Corosolic acid, Plumbagin, Shikonin, Thymoquinone	9
3	Erianin, Evodiamine, Gallic acid, Gossypol	8
4	Apigenin, Curcumin, Luteolin, Oridonin, Resveratrol, Silibinin	7
5	Other phytochemicals	≤6

 

Table 5. List of phytochemicals approved by the FDA or in clinical trials for various types of cancer.

Sr #        Phytochemicals  Source   Cancer Type   Development StageStatus        Trade Name         NCT Number

1	Vincristine	Catharanthus roseus	Acute leukemia	FDA approved	1963	Oncovin	NA
2	Paclitaxel	Taxus braciola	Late-stage pancreatic cancer	FDA approved	2013	Abraxane®	NA
			Advanced non-small cell lung cancer	FDA approved	2012	Abraxane®	NA
			Metastatic breast cancer	FDA approved	2005	Abraxane®	NA
3	Curcumin	Curcuma longa	Prostate cancer	Phase 3	Recruiting, 15 June 2021	Biocurcumax (BCM-95) ®	NCT03769766
			Cervical cancer	Phase 2	Not yet recruiting, 25 June 2021	Curcugreen (BCM-95) ®	NCT04294836
			Pancreatic cancer	Phase 2	Recruiting, 2020	NA	NCT00094445
			Gastric cancer	Phase 2	Not yet recruiting, 13 January 2022	Meriva®	NCT02782949
			Breast cancer	Phase 1	Recruiting, 23 February 2021	NA	NCT03980509
4	Lycopene	Solanum lycopersicum	Prostate cancer	Phase 3	Completed, 23 January 2018	NA	NCT01105338
5	Resveratrol	Polygonum cuspidatum	Multiple myeloma cancer	Phase 2	Terminated (collecting more data) 27 February 2019	SRT501	NCT00920556
			Colon cancer	Phase 1	Completed, 14 June 2017	SRT501	NCT00920803
			Neuroendocrine cancer	NA	Completed, 18 November 2019	NA	NCT01476592
6	Capsaicin	Capsicum annuum	Breast cancer	Phase 3	Recruiting, 29 December 2021	Qutenza®	NCT03794388
			Head and neck cancer	Phase 2	Recruiting, 5 August 2021	Qutenza®	NCT04704453
			Prostate cancer	Phase 2	Not yet recruiting, 16 January 2014	Cayenne	NCT02037464
7	Chlorogenic acid	Etlingera elatior	Lung cancer	Phase 2	Recruiting, 26 November 2018	NA	NCT03751592
8	Colchicine	Colchicum autumnale	Liver cancer	Phase 2	Recruiting, 11 February 2020	Colchicine	NCT04264260
9	Genistein	Glycine max	Prostate cancer	Phase 2	Temporarily suspended, 4 December 2020	NA	NCT02766478
			Colorectal cancer	Phase 2	Completed, 10 May 2019	Bonistein	NCT01985763
			Prostate cancer	Phase 2	Completed, 6 August 2019	Novasoy 400	NCT01036321
			Bladder cancer	Phase 2	Completed, 10 June 2021	NA	NCT00118040
10	Camptothecin	Camptotheca acuminata	Solid tumor	Phase 2	Completed, 28 May 2020	CRLX101	NCT00333502
			Stomach and esophageal cancer	Phase 2	Completed, 1 February 2018	CRLX101	NCT01612546
			Advanced non-small cell lung cancer	Phase 2	Completed, 28 May 2020	CRLX101	NCT01380769
11	Piperine	Piper nigrum	Prostate cancer	Phase 2	Not yet recruiting, 3 November 2021	NA	NCT04731844
12	Silibinin	Silybum marianum	Prostate cancer	Phase 2	Completed, 31 March 2014	Silibin-Phytosome	NCT00487721
13	Quercetin	Allium cepa	Squamous cell carcinoma	Phase 2	Recruiting, 28 October 2021	NA	NCT03476330
14	Epigallocatechin gallate	Camellia sinensis	Colon cancer	Phase 1	Recruiting, 15 December 2021	Teavigo™	NCT02891538
			Esophageal cancer	Phase 1	Recruiting, 10 September 2021	NA	NCT05039983

3.1. 임상 시험의 중요한 항암 파이토케미컬과 그 구조-활성 관계 데이터

과학 보고서에 따르면 파이토케미칼은 상당한 항암 특성을 가질 수 있습니다. 1940년에서 2014년 사이에 승인된 약의 약 50%가 천연 공급원에서 직간접적으로 얻은 것입니다.

다양한 유형의 암에서 시험관 내 및 생체 내에서 우수한 잠재력을 보인 현재 임상 시험 중인 몇 가지 중요한 파이토케미컬이 아래에 설명되어 있습니다.

3.2. 커큐민

Curcuma longa 에서 추출한 커큐민은 Bcl-2, pRB, cyclin D1, mTOR, NF-κB 및 p65의 발현을 감소시키면서, p16, p21, p53, Bax, EIK-1, Erk, c-Jun N-terminal kinase, Early growth response protein 1, caspase-3, -8 -9을 포함한 다양한 유전자와 그 산물의 발현을 증가시킵니다.

 

커큐민의 강력한 항산화 특성은 항암 활성을 포함한 많은 의약 작용을 담당합니다. 

대부분의 천연 항산화 화학물질은 페놀 또는 디케톤 화합물입니다. 그러나 커큐민은 단일 분자에 페놀성 하이드록시 그룹과 -디케톤 그룹이 모두 있는 몇 안 되는 항산화 화합물 중 하나입니다.

 

커큐민은 페놀계 그룹에서 H 원자를 기증하는 고전적인 페놀계 사슬을 끊는 항산화제로 생각됩니다.

3.3. 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)

EGCG는 유방암에서 레티노이드 X 수용체-알파와 같은 종양 억제 유전자의 발현을 회복시켜 궁극적으로 Zap-70과 같은 다른 고친화성 단백질에 결합하여 유방암을 예방할 수 있는 녹차의 주성분이다.

EGCG는 또한 DNA 손상 및 AMPK 신호 전달을 유도하고 Notch1, MMP-2/9 및 β-카테닌 발현을 억제함으로써 폐암, 결장암 및 전립선암에 효과적인 것으로 밝혀졌습니다.

 

카테킨의 강력한 항산화 효과는 퀴논 및 세미퀴논 합성을 통해 달성되며, 이는 주변 방향족 고리에서 원자 또는 단일 전자 이동으로 페놀 그룹의 산화를 포함합니다

3.4. 제니스테인

강력한 항암 화합물인 제니스테인은 대두, 렌즈콩, 병아리콩 및 콩에서 분리할 수 있습니다. 

그것은 결장암에서 pro-apoptotic 효과를 나타내며 Bax와 p21을 상향 조절하고 topoisomerase II와 NF-κB를 차단하며 glutathione peroxidase와 같은 항산화 효소의 발현을 증가시키는 다양한 기능을 가지고 있습니다 .

 

제니스테인은 여러 생물학적 표적과 상호작용하는 것으로 밝혀진 천연 플라보노이드입니다. 

경구 투여 후 비활성 대사 산물로의 빠른 분해와 체내에서의 빠른 배설은 제니스테인을 화학 치료제로 사용하는 주요 단점입니다.

3.5. 리코펜

리코펜은 토마토, 붉은 당근, 수박, 붉은 파파야에서 발견되는 생생한 붉은 색소입니다. 

이는 Erk 단백질인 Bcl-2의 발현을 억제하여 위암 및 췌장암에서 PI3K/Akt 경로를 표적화하는 데 핵심적인 역할을 합니다. 

유방암, 자궁내막암, 전립선암 및 결장암에서 리코펜은 항산화 효소 GSH, GPxn 및 GST를 상향 조절하고 독소로 인한 산화 손상을 제거합니다. 

리코펜은 JNK 및 NF-κB와 같은 수많은 세포 신호 전달 경로를 방해함으로써 배양물 및 동물 모델의 종양에서 HT-29 세포의 성장 및 진행에 영향을 미치는 것으로 입증되었습니다. 

리코펜은 또한 JNK 및 NF-κB 활성화를 억제하고 COX-2, IL-1, IL-6, IL-10 및 iNOS의 생성을 억제하여 인간 SW480 결장암 세포의 침윤, 전이 및 증식을 방지합니다.

 

카로티노이드는 친전자체/항산화 반응 요소(EpRE/ARE) 전사 경로를 활성화하여 2상 효소의 발현을 촉진했습니다. 

2상 해독 효소는 암 위험을 최소화하기 위한 핵심 생물학적 방법입니다.

그러나 리코펜과 같은 카로티노이드는 소수성이며 친전자성 그룹이 부족하여 Nrf2 및 EpRE/ARE 시스템을 직접 활성화할 가능성이 없습니다. 

EpRE/ARE 시스템의 리코펜 활성화에서 활성 매개체는 카로티노이드 산화 산물입니다. 

연구자들은 카로티노이드(리코펜)의 생체 내 대사에서 잠재적으로 생성될 수 있는 일련의 설명된 모노 및 디 아포카로티노이드를 사용하여 EpRE/ARE 활성화에 대한 주요 구조-활성 규칙을 발견했습니다.

 

3.6. 레스베라트롤

자연적으로 발생하는 폴리페놀인 레스베라트롤은 땅콩, 뽕나무, 포도, 블루베리 및 빌베리에서 발견됩니다. 

Bax 및 p53의 발현을 증가시키고 NF-κB, AP-1, Bcl-2, MMP, 사이클린, COX-2, 사이클린 의존성 키나제 및 사이토카인. 레스베라트롤 은 MAP 키나제 인산화를 감소시켜 혈관신생을 방해하고 VEGF를 억제하는 것으로 알려져 있습니다.

 

전립선암과 유방암에 대한 3상 임상시험 중인 커큐민, 라이코펜, 캡사이신은 암 치료의 유망한 후보물질이다. 

케르세틴, 제니스테인, 실리비닌 및 EGCG는 다양한 유형의 암에 대한 임상 시험 또는 치료를 진행 중입니다.