지질 대사를 표적으로 하는 천연 화합물의 치료 의미

2019

Treatment implications of natural compounds targeting lipid metabolism in nonalcoholic fatty liver disease, obesity and cancer

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6643217/

Treatment implications of natural compounds targeting lipid metabolism in nonalcoholic fatty liver disease, obesity and cancer

 

 

대사 질환 치료를 위한 지질 대사를 표적으로 하는 천연 화합물의 분자 메커니즘  

 

ACAT1, 아세틸-CoA 아세틸트랜스퍼라제1; ACAD1, 아실-CoA 탈수소효소 1; ACC, 아세틸-CoA 카르복실라제; ACOX1, 퍼옥시솜 아실-코엔자임 A 옥시다제 1; AMPK, 아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나제; C/EBPα, CCAAT/인핸서 결합 단백질 α; CPT-1, 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제-1; CYP2E1, 시토크롬 P450 2E1; FASN, 지방산 합성효소; HMGR, 3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 환원효소; HSL, 호르몬 민감성 리파제; PGC-1α, 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 γ 공동활성화제-1 알파; PPARα, 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 α; PPARγ, 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 γ; SCD1, 스테아로일-코엔자임 A 불포화효소 1; SREBP-1, 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1.

2.1. Terpenoids and lipid metabolism

Table 1

Structure of terpenoids and their mechanisms of action targeting lipid metabolism

 

Terpenoids            StructureEffect on lipid metabolism           Research modelsReferences

Betulinic acid		SCD-1 ↓	in vitro	Potze L et al. 2016 24
		SREBP1 ↓	in vitro	Quan HY et al. 2013 28
		AMPK ↑	in vitro	Quan HY et al. 2013 28
Ursolic acid		AMPK ↑	in vivo	Lodi, A., et al.2017 34
		PPARα ↑	in vitro	Jia Y et al. 2011 32
		LXR-SREBP1c pathway ↓	in vitro	Jia Y et al. 2011 32
Andrographolide		SREBP, FASN, SCD ↓	in vitro	Chen CC et al. 2016 38; Chen X et al. 2017 41
		CREB, C/EBPβ, PPARγ ↓	in vivo	Jin L et al. 2012 39
Shizukaol D		AMPK ↑	in vitro	Hu R et al. 2013 42
		PPARα, PGC-1α ↑	in vitro	Vega RB, Huss JM and Kelly DP 2000 44
Ginsenoside Rb1		AMPK, perilipin ↑	in vitro in vivo	Yu X et al. 2015 48
		Cytochrome P-450 monooxygenase ↓	in vivo	Jenner AM and Timbrell JA 1994 49

AMPK, adenosine monophosphate- activated protein kinase; FASN, fatty-acid synthase; LXRα, liver X receptor α; PGC-1α, peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1 alpha; PPARα, peroxisome proliferator-activated receptor α; SCD1, stearoyl-coenzyme A desaturase 1; SREBP-1, sterol regulatory element binding protein 1.

 

2.1.1 베툴린산(BetA)

BetA는 식물 유래 5환형 루판 트리테르펜입니다. 이것은 완전히 이해되지는 않았지만 미토콘드리아 의존적 방식으로 여러 종양 유형에서 세포자멸사를 유도합니다. 

최근 BetA는 SCD-1의 활성을 억제하여 미토콘드리아 지질인 카디오리핀(CL)의 포화 수준을 향상시키는 것으로 보고되었습니다.

CL은 기능뿐만 아니라 미토콘드리아 미세구조에 영향을 미치며, CL 포화도의 변경은 미토콘드리아 형태의 변화, 시토크롬 C의 방출 및 세포 사멸유도로 이어 집니다.

 

지단백질 리파아제는 지단백질 대사에 중요한 역할을 하며 세포 지질 축적에 기여합니다 26 . 

BetA는 대식세포 유래 지단백질 리파아제의 발현을 약화시키고 아마도 단백질 키나아제 C(PKC)/세포외 신호 조절 키나아제(ERK)/c-Fos 경로의 억제를 통해 세포 지질 축적을 감소시킵니다.

 

SREBP1은 FA, 인지질 및 트리아실글리세롤의 합성을 매개합니다.

SREBP1 활성을 감소시키고 CaMKK를 활성화하며 인산화에 의해 AMPK 활성을 상향 조절하여 지방 생성 및 지질 축적을 감소시킵니다. 

BetA는 CaMKK/AMPK/SREBP1 신호 전달 경로를 조절하여 간 지방증을 감소시키는 데 사용될 수 있습니다 .

 

BetA는 또한 발암 및 전이 진행에 대한 억제 작용을 나타냅니다.

인간 자궁경부암 세포 에서 (PI3K)/Akt 신호전달을 하향 조절하여 세포자멸사를 촉진 합니다. 

 

그것은 부분적으로 다양한 종양 세포에서 과발현되는 SCD-1의 억제를 통해 세포 사멸을 유도 합니다. 

전반적으로 BetA는 SCD-1, SREBP1 및 AMPK를 포함한 여러 지질 대사 회로의 중요 노드를 직간접적으로 조절하여 대사 질환을 약화시키는 효과를 발휘합니다.

2.1.2 우르솔산(UA)

UA는 cAMP 의존성 PKA 경로를 통해 지방분해를 자극하는 것으로 보입니다. 그것은 지방 ATGL을 상향 조절하고 세포질에서 지질 방울로 HSL의 전위를 촉진합니다. 

HSL은 지방분해를 위한 속도 제한 효소이며 또한 TAG 가수분해를 촉매합니다 31. 

UA는 PPARα 수준을 증가시켜 FAO를 향상시키고 간 X 수용체(LXR)-SREBP1c 경로를 억제하여 지방 생성을 감소시킵니다. 

UA는 아마도 FA 합성을 억제하고 FA 흡수 및 산화를 강화함으로써 간세포의 세포 내 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수치를 낮춥니다 .

 

UA는 또한 암의 치료 및 예방을 위한 대체 의학으로 사용될 수 있습니다. 인간 T24 방광암 세포에서 UA에 의한 AMPK의 활성화는 성장 억제 및 증가된 세포자멸사에 기여합니다 . 

전립선암에서 UA와 레스베라트롤의 조합은 AMPK 인산화를 증가시키고 포유류 표적 라파마이신 복합체 1(mTORC1) 34 의 활성을 감소시킵니다 . 

2.1.3 Andrographolide

labdane diterpenoid인 Andrographolide는 andrographis paniculata 의 뿌리줄기에서 추출됩니다 . Andrographolide는 시험관 내 에서 SREBP 경로의 억제를 통해 세포 지질 축적을 감소시키는 것으로 보고되었습니다

andrographolide는 FASN, ACC 및 SCD와 같은 중요한 동화 효소와 CREB, C/EBPβ 및 PPARγ를 포함한 전사 인자를 억제하여 지방 생성을 방해함으로써 대사 질환을 지연시킬 수 있습니다.

2.1.4 Shizukaol D

Shizukaol D는 chloranthus japonicas 에서 분리된 sesquiterpenoid 이며 AMPK를 활성화하고 중성지방과 콜레스테롤 수치를 감소시키는 것으로 나타났습니다

AMPK 활성화는 ACC의 인산화 및 불활성화와 MCD의 인산화를 일으켜 malonyl-CoA 수준과 FA 합성을 감소시킵니다. 

더욱이, 감소된 말로닐-CoA는 CPT-1에 의해 매개된 미토콘드리아로 장쇄 FA의 수송을 촉진하여 FAO를 증가시킨다.

AMPK는 또한 SREBP1c를 하향 조절하여 FASN 및 SCD-1을 비롯한 지방 생성에 관여하는 효소의 발현을 약화시켜 단일불포화 FA 수준을 감소시킵니다. 

AMPK의 활성화 는 PPARα 및 PPARγ coactivator-1 alpha(PGC-1α)의 유전자 발현을 증가시켜 FAO 의 확대로 이어집니다 . 

따라서 시즈카올 D는 AMPK 의존성 기전을 통해 지질 축적을 억제하는 데 중요한 역할을 하며 대사 질환 치료를 위한 유망한 후보 물질로 개발될 수 있습니다.

2.1.5 Ginsenoside Rb1

전통 한약재인 인삼에서 분리한 사환식 트리테르페노이드 화합물인 Ginsenoside Rb1은 비만에 대한 활성을 나타내며 생체 내 인슐린 감수성 을 개선합니다 45 , 46 .

지방세포 지질 방울의 표면에 위치한 단백질인 perilipin페리리핀은 지방분해 조절에 중요한 역할을 합니다 . 

이 단백질은 지방 세포에서 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 유도 지방분해를 억제하여 간에서 트리글리세리드 합성에 사용할 수 있는 유리 FA(FFA) 및 글리세린 수준을 감소시킵니다. 

Ginsenoside Rb1은 지방 세포 에서 perilipin 발현을 상향 조절하여 간 지방 축적을 완화하고 지방 세포 지방 분해를 억제할 수 있습니다. 

 

2.2. Flavonoids and lipid metabolism

Table 2

Structure of flavonoids and their mechanisms of action targeting lipid metabolism

 

FlavonoidsStructure Effect on lipid metabolism           Research models                                  References

Nobiletin		HSL, AMPK ↑	in vivo	Tung YC et al. 2016 58
		CPT1, ACOX1 ↑	in vitro	Lone J, Parray HA and Yun JW 2017 60
Tangeretin		PPARα ↑	in vitro	Miyata Y et al. 2011 62
		PPARα, PPARγ ↑	in vitro	Goldwasser J et al. 2010 68
Naringenin		CPT-1, UCP-2 ↑	in vivo	Cho KW et al. 2011 66
		SREBP-1c, HMGR ↓	in vitro	Mulvihill EE et al. 2009 69; Goldwasser J et al. 2011 70
Hesperetin		PPARα, PPARγ ↑	in vitro in vivo	Yang MY et al. 2015 71
			in vitro in vivo	Yang MY et al. 2015 71
Luteolin		mTOR/SREBP, FASN ↓	in vitro	Brusselmans K et al. 2005 72; Lim W et al.
		CPT-1, AMPKα ↑	in vitro	Liu JF et al. 2011 73
Quercetin		FABP1, AMPK, LXRα ↑	in vitro	Guzmán C et al. 2013 79
		CYP2E1 ↓	in vivo	Porras D et al. 2017 80
		PPARγ, C/EBPα ↓	in vitro	Ahn J et al. 2008 77
Baicalin		SREBP-1c, FASN ↓	in vivo	Zhang J et al. 2018 [82]; Guo HX et al. 2009 [83]
		ACC ↓	in vivo	Zhang J et al. 2018 [82]; Guo HX et al. 2009 [83]
Hispidulin		PPARα, Acsl1, CPT1α ↑	in vitro in vivo	Wu X and Xu J 2016 [84]; Han M et al. 2018 [85]
		Acat1, Acad1, HMGCS2 ↑	in vitro in vivo	Wu X and Xu J 2016 [84]; Han M et al. 2018 [85]

ACAT1, acetyl-CoA acetyltransferase1; ACAD1, acyl-CoA dehydrogenase 1; ACC, acetyl-CoA carboxylase; ACOX1, peroxisomal acyl-coenzyme A oxidase 1; AMPKα, adenosine monophosphate-activated protein kinase α; C/EBPα, CCAAT/enhancer binding protein α; CPT-1, carnitine palmitoyltransferase-1; CYP2E1, cytochrome P450 2E1; FASN, fatty-acid synthase; HMGCS, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase; HMGR, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase; HSL, hormone-sensitive lipase; LXRα, liver X receptor α; mTOR, mammalian target of rapamycin; PGC-1α, peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1 alpha; PPARα, peroxisome proliferator-activated receptor α; PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor γ; SCD1, stearoyl-coenzyme A desaturase 1; SREBP-1, sterol regulatory element binding protein 1; UCP-2, uncoupling protein 2.

 

오렌지, 자몽, 베르가못, 귤과 같은 감귤류는 감귤류 플라보노이드의 좋은 공급원입니다 53 . naringenin, hesperetin, eriodictyol, nobiletin 및 tangeretin과 같은 감귤류 플라보노이드는 지질 대사 조절 및 간 apoB 분비 억제에 관여합니다 54 , 55 . 그들은 인간의 혈중 콜레스테롤 및 중성지방 감소와 관련이 있으며 56 간 지방증을 약화시킬 수 있습니다 57 .

2.2.1 Nobiletin

Nobiletin 투여는 지질 이화작용을 촉진하고 지질 축적을 약화시킵니다 58 . 

Nobiletin은 HSL과 ACC의 인산화를 증가시켜 HSL을 활성화시키고 ACC를 비활성화시킵니다.

(ACOX1)은 과산화소체 FA 이화작용 및 FAO에 관여하는 미토콘드리아 단백질 입니다. 

Nobiletin은 또한 CPT-1 및 ACOX1 발현을 증가시키고 AMPK 활성화를 통해 FA의 β-산화를 강화 합니다. 

Nobiletin은 지방 조직에서 지질 이화 작용을 가속화할 수 있으며 비만 예방 및 치료를 위한 천연 후보 물질로 간주될 수 있습니다 61 .

2.2.2 Tangeretin

Tangeretin은 PPARα를 활성화할 수 있지만 3T3L1 지방세포 의 세포 내 지질 축적에는 영향을 미치지 않습니다 . 

Tangeretin은 TAG의 세포 축적을 감소시킬 수 있으며, 이는 증가된 β-산화 의 결과입니다 .

2.2.3 Naringenin

자몽의 플라바논인 Naringenin

Naringenin은 PPARα 및 PPAR' 리간드 결합 도메인을 활성화하여 FAO를 증가시키고 FA 및 콜레스테롤 합성을 감소시킵니다.

또한, naringenin은 간 SREBP-1c를 감소시켜 공복 상태에서 간 지방 생성을 감소시키는 것으로 보고되었습니다 69 .

 

2.2.4 Hesperetin

S. edule 싹 추출물의 주성분인 Hesperetin 은 지질 대사에 영향을 미치는 PPARα 및 PPARγ를 활성화할 수 있습니다. HepG2 세포에서 올레산 유도 지질 축적을 억제하고 간 지방 생성을 감소시키는 것으로 보고되었습니다. 

고지방식이 유도 동물 모델에서 카페인산과 함께 헤스페레틴 처리는 지방 조직 지방을 약화시키고 AMPK를 상향 조절하여 지방 생성 효소의 발현을 감소시키고 지방 분해를 자극함으로써 지방간을 예방했습니다 71 .

2.2.5 루테올린

루테올린은 FAO를 촉진하고 FA 합성을 억제하여 지질 수준을 감소시킵니다. Brusselmans 등 은 루테올린이 전립선 및 유방암 세포에서 FASN 활성을 억제함으로써 지방 생성을 감소시킨다고 보고했으며, 이는 성장을 억제하고 세포자멸사를 유도하는 능력과 관련이 있습니다 72 . 

Liu et al 은 루테올린이 HepG2 세포에서 지질 저하 효과를 나타내는 것으로 나타났는데, 이는 CPT-1의 상향 조절 및 SREBP-1c 및 FASN의 하향 조절 때문일 수 있습니다. 

이것은 AMPKα의 인산화 및 활성화와 ACC의 비활성화에 기인할 수 있습니다 .

루테올린은 또한 인지질과 콜레스테롤 합성에 억제 효과를 발휘합니다

루테올린 치료는 지질 동화 과정을 차단함으로써 암 예방 및 치료에 이점이 있을 수 있습니다.

2.2.6 케르세틴

FASN 활성의 억제를 통해 전립선 및 유방암 세포에서 지방 생성의 강력한 억제제로 작용합니다 72 . 또한 PPARγ 및 C/EBPα 활성을 억제하고 3T3-L1 세포에서 AMPK를 활성화하여 지질 합성을 억제 합니다.

 

따라서 케르세틴은 지질 축적을 감소시키고 NAFLD 및 암에 대한 우수한 치료 잠재력을 가질 수 있습니다 81 .

2.2.7 바이칼린

바이칼린은 scutellaria baicalensis georgi 의 뿌리에서 추출한 플라보노이드입니다 . 

여러 연구에 따르면 바이칼린은 SREBP-1c와 FASN을 하향 조절 하고 생체 내에서 ACC의 인산화를 자극하여 FAO를 강화하여 지질 합성을 억제합니다 82 , 83 .

2.2.8 Hispidulin

Hispidulin(4',5,7-trihydroxy-6-methoxyflavone)은 한약재인 saussurea involucrate 에서 추출한 플라보노이드 입니다.

Wu 등 은 히스피둘린이 PPARα 작용제로 작용하고 장쇄 아실-CoA 합성효소 1(Acsl 1), CPT1α, 아세틸-CoA 아세틸트랜스퍼라제1(Acat1), 아실-CoA 탈수소효소 1 과 같은 FAO와 관련된 유전자의 발현을 증가시킨다고 보고했습니다. Acad1) 및 HMG-CoA 신타제 2(HMGCS2) .

 

또한, 히스피둘린은 AMPK 및 ERK1/2의 증가된 인산화와 관련된 PPARγ의 활성화를 통해 간세포 암종 세포 성장 및 전이를 억제합니다 . 

따라서, 히스피둘린은 저지혈증 기능 외에도 FAO를 표적으로 하여 암 치료에 기여할 수 있습니다.

 

3. 결론

작용 기전의 관점에서 볼 때, 천연 화합물의 각 종에 대한 표적의 다양성과 특이성에도 불구하고, 분자 표적은 주로 CPT-1, FASN 및 ACC를 포함하여 지질 수송, 전환 및 이용을 제어하는 ​​결절nodal 대사 효소에 초점을 맞추고 있습니다. 

표적의 또 다른 부류는 지질 대사 프로그램을 시작하는 전사 인자와 SREBP-1, PPARα, PPARγ 및 C/EBPα와 같은 공동 조절자입니다.