(중복)암세포의 지질 대사 리모델링: 전사 인자를 표적으로 하는 전략

2021

https://lipidworld.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12944-021-01593-8.pdf

 

How cancer cells remodel lipid metabolism: strategies targeting transcription factors

지질 대사의 재프로그래밍은 지질 조절 장애 및 관련 효소 프로필의 변경이 전이 및 치료 내성과 같은 악성 표현형 및 발암 신호와 밀접하게 관련되어 있기 때문에 암세포의 특징으로 점점 더 인정을 받고 있습니다.
이 리뷰에서 우리는 지질의 중요성과 암 지질 대사에 관련된 전사 인자를 뒷받침하는 최근 발견을 설명합니다.

 

암은 단백질, 핵산, 지질과 같은 많은 세포 구성 요소를 필요로 하는 세포 증식의 근본적인 장애입니다.
암세포는 대사를 변경하여 이러한 빌딩 블록의 원천으로 대사 중간체를 축적합니다.
가장 잘 알려진 대사 변화는 포도당 흡수와 해당 분해의 악화를 포함하는 바르부르크 효과입니다.
 정상적인 조건에서 포도당은 해당과정을 거쳐 피루브산을 생성합니다.
tricarboxylic acid cycle and oxidative phosphorylation (트리카르복실산 회로와 산화적 인산화)는 adenosine triphosphate의 형태로 에너지를 추출합니다.
그러나 산소가 없을 때 포도당은 피루브산으로 대사되고 과량의 포도당은 젖산으로 전환됩니다.
암세포는 산소가 있는 상태에서도 Warburg 효과를 선호하는 경향이 있어 산화적 인산화 감소와 함께 포도당 흡수 및 소비가 증가합니다.
일반적으로 관찰되는 또 다른 대사 변화는 글루타민 대사입니다.
암세포에 의한 글루타민 소비는 뉴클레오티드, 아미노산 및 지질을 합성하기 위해 탄소와 amino-nitrogen(아미노-질소)를 제공합니다..
암의 세 번째 특징은 변경된 지질 대사입니다.
 지질 대사의 변화는 암세포의 다른 변화보다 덜 주목을 받았지만 최근 연구에서는 지질 재프로그래밍과 암 진행 사이의 관계가 입증되었습니다.
지질은 콜레스테롤(CHO), 지방산(FA) 및 그 파생물(예: 모노-, 디-, 트리글리세리드[TG])을 포함하는 미세 생체 분자의 한 종류입니다.
지질은 세포막 합성, 에너지 생산, 세포 내 신호 전달 경로 활성화와 같은 다양한 생화학적 기능을 세포에서 발휘합니다.
예를 들어, glycerol-lipid은 에너지 합성에 사용되는 저장된 지질인 반면, glycerophospholipid은 세포막의 구조적 구성요소로 사용됩니다.
또한, sphingolipid은 세포 성장, 분화 및 세포자멸사와 같은 다양한 생물학적 과정을 조절하는 신호 분자 역할을 합니다.

고도로 증식하는 세포는 비정상적으로 높은 지질 공급을 필요로 하기 때문에 지질 구성 및 대사의 변화는 암 공격성의 특징으로 간주됩니다(예: 유방암, 결장암, 간암 및 전립선암).
실제로, FA 프로파일과 TG 및 CHO 수준은 다양한 암 환자의 조직 및 혈장에서 변화합니다.
저밀도 지단백질(LDL)과 같은 지단백질도 암 환자의 혈장에서 더 높습니다.
 중요하게도, 암세포는 전사 인자 의존적 조절을 통해 새로운 합성에서 지질의 대부분을 얻는 반면, 대부분의 정상 세포는 순환하는 외인성 지질에서 지질을 얻습니다.
전사 인자는 고도로 증식하는 세포 조건에 적응하는 데 필요한 유전자 표현을 담당합니다.
최근 연구에 따르면 여러 질병이 전사 인자의 변화와 관련이 있음이 입증되었습니다.
예를 들어 Boyadjiev et al. 인간 발달 장애 및 선천적 결함의 1/3이 전사 인자를 인코딩하는 기능 장애 및 유전자 돌연변이에 기인할 수 있다고 보고했습니다.
또한 164개의 전사 인자가 277개의 질병에 직접적으로 관련되어 있습니다.
 암에서, 1571개의 후보 발암성 단백질 목록을 1988년 인간 전사 인자 및 조절인자 목록과 비교하여 294개의 전사 인자가 확인되었으며, 이는 알려진 모든 종양 유전자의 약 19%에 해당합니다.
또한 지질 대사에 관여하는 전사 인자에 의한 조절 시스템의 미세 조정은 암세포가 까다로운 미세 환경에 적응하는 데 도움이 됩니다.
예를 들어, 암에서 지방 생성 유전자 발현의 상향 조절은 sterol regulatory element-binding proteins (스테롤 조절 요소 결합 단백질(SREBP)의 증가된 발현 및 활성화의 결과입니다.
carbohydrate-response element-binding protein (탄수화물 반응 요소 결합 단백질)(ChREBP)로 인한 과도한 탄수화물 섭취와 고혈당은 TG로 에너지를 저장하고 종양 진행을 촉진합니다.
전사 인자는 약물을 사용할 수 없는 표적이지만 전사 인자(구조 포함)와 DNA 결합 역학에 대한 고급 이해는 암 퇴치를 위한 전략을 제공할 수 있습니다.
이 리뷰에서 우리는 전사 인자의 관점에서 지질 대사에 대한 포괄적인 통찰력에 초점을 맞추고 암세포에서 지질과 면역 체계 사이의 복잡한 상호 작용을 강조합니다.
우리는 지질 및 지질 관련 전사 인자가 항암 면역 요법의 효과적인 치료 표적으로 작용할 가능성이 있다고 제안합니다.

 

암세포에서 지질의 역할

원형질막의 지질

세포막에는 수백 개의 지질과 단백질이 포함되어 있습니다.
그들은 지질 뗏목으로 알려진 sphingolipid-CHO가 풍부한 막 뗏목으로 구성됩니다.
특히, 지질 포화는 포화 지방산(SFA) 및 단일불포화 지방산(MUFA)의 증가 및 다중불포화 지방산(PUFA)의 감소와 결합된 새로운 지방 생성을 향한 지질 흡수의 결과입니다.
SFA는 PUFA에 비해 지질 과산화 경향이 적습니다.
또한 SFA는 막 유동성을 감소시켜 암세포의 사멸 수용체, 세포 사멸 자극 및 전이를 변화시킵니다.
전반적으로 이러한 변화는 암세포에 생존 혜택을 제공합니다.

신호 분자로서의 지질

지질은 세포내 및 세포외 메신저 역할을 합니다.
그들은 악성 행동의 강력한 중재자가 될 수 있습니다.
스핑고지질은 세라마이드(ceramide)와 스핑고신(sphingosine)을 포함하는 지질의 일종으로 암세포 생존에 다양한 역할을 한다[7].
예를 들어, 스핑고신에서 생성되는 sphingosine-1-phosphate은 signal transducer and activator of transcription 3(STAT3) 및 바르부르크 효과를 모두 활성화하여 세포 증식과 종양 악성 종양을 증가시킵니다.
Phosphoinositide는 phosphoinositide 3-kinase(PI3K)/Akt/라파마이신(mTOR) 신호 전달 축의 포유동물 표적의 중심 매개체입니다.
PI3K는 phosphatidylinositol (PI; 4,5) P2를 PI(3,4,5) P3으로 빠르게 전환시켜 Akt를 모집 및 활성화합니다.
PIP3는 또한 phosphatase 및 tensin homolog(PTEN)의 기질이며, PTEN은 암에서 가장 빈번하게 돌연변이되거나 결실된다.
여러 암에서 증가된 수준의 lysophosphatidic acid 수용체가 설명되었습니다. 이러한 증가된 수준은 세포 침습성에 기여합니다.
lysophosphatidic acid은 lysophospholipase autotaxin에 의해 생성됩니다. G-단백질 결합 수용체에 결합하여 세포 증식 및 종양 침습성을 활성화합니다.
Prostaglandin E2는 Ras 경로를 활성화하고 세포 증식을 유도하는 eicosanoid이며, 이는 불량한 예후와 관련이 있습니다.
따라서 지질은 여러 세포 신호 전달 과정에 관여하며, 그 중 많은 부분이 종양 발생과 관련이 있습니다.

단백질 조절제로서의 지질

지질은 동적 지질 번역 후 변형에 의해 단백질을 조절합니다.
이러한 변형 중에서 palmitoylation는 중요한 신호전달 종양단백질의 기능에 필수적이기 때문에 상당한 관심을 끌었다.
 예를 들어 Wnt와 Wnt의 세포내 샤페론 Wntless 사이의 상호작용을 촉진하기 때문에 Wnt 분비를 위해 팔미토일화가 필요하다.
주요 종양단백질 Ras는 또한 팔미토일화되어 Ras의 막 국소화를 촉진합니다.
표피 성장 인자 수용체 팔미토일화는 PI3K/Akt 신호 전달을 촉진하여 폐암에서 세포 증식을 유도합니다.
 지질 관련 번역 후 변형의 또 다른 유형은 farnesyl group (파르네실기)가 표적 단백질에 공유적으로 부착된 프레닐화(prenylation)입니다.

prenyltransferase를 표적으로 하는 약물은 전임상 시험에서 사용되었습니다.

여러 고형암에서 보호 효과를 나타냅니다.
Guanosine triphosphate (GTP) 효소(예: 세포 분열 주기 42, G-단백질 결합 수용체, Ras 및 Pho)는 막 결합 및 활성화에 중요한 프레닐화될 수 있습니다.
실제로, 프레닐트랜스퍼라제의 deletion (결실)은 Ras 패밀리와 원형질막 사이의 결합을 억제합니다. 

이것은 Ras로 인한 폐 종양 형성을 지연시킵니다.
암에서 지질의 역할은 그림 1에 나와 있습니다.

 

 

 

암에서의 지질 재프로그래밍

악성 종양 표본과 일치하는 정상 조직 간의 지질 프로필의 차이는 지질이 잠재적인 진단 바이오마커임을 나타냅니다.
예를 들어, Qiu et al.은 간세포암종(HCC) 환자의 혈장 샘플에서 인지질 구성을 조사했습니다.
그들은 SFA와 MUFA의 증가를 감지했습니다.
그러나 그들은 PUFA가 HCC 환자의 혈장에서 감소한다는 것을 발견했습니다..
방광암, 림프종 및 결장직장암 환자에서 리놀레산의 감소와 골관절염의 증가가 발견되었습니다.
결장직장암에는 양성 대응 조직에 비해 다양한 리소인지질(lysophospholipid)이 풍부하게 존재합니다.
또 다른 연구에서는 결장직장암 환자에서 TG, 스테아르산, 미리스트산, 팔미트산 및 골관절염의 수준이 감소한 것으로 나타났습니다. .
총 인지질과 PUFA는 해당 환자에서 증가했습니다.
림프구성 백혈병이 있는 어린이는 혈청 TG와 LDL 수치가 더 높습니다.
유사하게, 혈장 CHO 및 LDL은 대조군보다 유방암 환자에서 더 높다.
Thysell et al. 골 전이가 있는 전립선암 환자에서 다른 조직 및 정상 뼈에서 골 전이가 있는 다른 유형의 암 환자보다 더 높은 수준의 CHO가 입증되었습니다.
암에서 지질 프로필의 변화는 표 1에 나와 있습니다.
극성 지질, 다중 인지질 및 기타 대사 산물도 전립선암 세포주에서 상향 조절됩니다.
다른 연구에서는 높은 수준의 SFA 및 MUFA가 유방 및 흑색종 세포 계통의 높은 전이 가능성과 관련되어 있음을 보여주었습니다.
Diglyceride는 전이성 골육종 세포에서 과발현됩니다. diglyceride 표적화는 세포 이동을 감소시켜 특정 지질의 약리학적 표적화가 치료가 될 수 있다는 단서를 제공합니다.
다양한 암의 지질 프로필 변화는 표 1에 요약되어 있습니다.

암에서 지방 생성 효소의 비정상적인 수치

암세포가 필요로 하는 지질의 90% 이상이 새로운 합성에서 유래된 것으로 보고됩니다.
이러한 공개된 연구 결과와 일치하게, 암세포는 종종 FA와 CHO의 합성에 관여하는 새로운 지방 생성 효소의 상향 조절을 나타냅니다.
예를 들어, adenosine triphosphate citrate lyase와 acetyl-coenzyme A carboxylase는 대부분의 암에서 상향조절되고 활성화됩니다.
 지방산 합성효소(FASN)는 대사성 종양 유전자인데, 유방, 전립선, 결장, 폐, 방광, 난소, 위, 자궁내막, 신장, 피부, 식도 및 혀를 포함한 다양한 고형 종양에서 FASN의 상승된 수준이 검출되기 때문입니다. .
또한, FASN의 상향 조절은 가장 공격적인 종양을 가진 환자에서 좋지 않은 결과와 관련이 있습니다.
암세포에서 비정상적으로 상승된 CHO 수준은 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase로 인해 발생합니다.
3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase의 높은 발현은 유방암 환자의 불량한 병리학적 특징 및 생존과 관련이 있습니다.
 전반적으로, 비정상적으로 높은 수준의 지질 및 지방생성 효소는 여러 암의 발달, 진행 및 불량한 예후와 유의하게 연관됩니다.

 

암에서 지질 대사 재배열로 이어지는 전사 인자

ChREBP

식이에서 얻은 포도당 및 기타 단순당은 대사되어 FA 합성을 위한 아세틸-CoA를 제공합니다.
이 과정에서 MLXIPL 유전자에 의해 암호화된 ChREBP는 과잉 포도당을 간에서 지방으로 전환시키는 전사 매개체 역할을 합니다.
ChREBP는 간-형 피루베이트 키나제, FASN 및 아세틸-코엔자임 A 카르복실라제와 같은 해당 및 지방 생성 유전자의 탄수화물 반응 요소에 결합합니다.
이러한 상호 작용을 통해 ChREBP는 탄수화물의 지방 생성  유도를 조정합니다.
증가된 간 포도당 축적 및 감소된 간 FA는 야생형 마우스와 비교하여 ChREBP 녹아웃 마우스에서 검출됩니다.
ChREBP는 다양한 유형의 암 발병에 중요한 역할을 합니다. 

siRNA에 의한 ChREBP 녹다운은 결장암 세포에서 호기성 해당과정과 지질 합성을 상당히 억제합니다.
또한 ChREBP 녹다운은 p53을 활성화하고 세포 주기 정지를 유도하며 생체 내에서 결장암 성장을 감소시켜 ChREBP에 대한 발암 기능을 나타냅니다.
Glucose transporter 1은 간세포암종 환자에서 유의하게 증가하며, 그 발현은 ChREBP와 양의 상관관계가 있습니다.

대조적으로, ChREBP 단백질과 아세틸-CoA 생산을 비활성화하는 pyruvate dehydrogenase kinase 2 유전자 사이에는 반대의 연관성이 관찰되었습니다.
암세포는 pyruvate의 축적보다 pyruvate의 acetyl-CoA로의 전환을 선호합니다.
ChREBP 단백질이 종양 악성종양과 양의 상관관계가 있음을 고려하면, 이러한 결과는 ChREBP/MLXIPL의 발암성 역할이 포도당이 지방으로 전환되는 결과임을 보여줍니다.

FXR

NR1H4 유전자에 의해 암호화되는 Farnesoid X 수용체(FXR)는 원래 farnesol 대사산물에 의해 활성화되는 핵 수용체로 확인되었습니다.
그러나 보다 최근의 연구에서는 FXR이 다양한 대사 효소를 조절함으로써 CHO/담즙산 항상성의 유지에 기여하는 내인성 담즙산 수용체라는 것이 밝혀졌습니다.
담즙산은 식이 지방과 스테로이드의 흡수를 촉진하는 주요 인자를 구성하기 때문에 대사 질환에서 FXR의 기능은 잘 정립되어 있습니다.
예를 들어, FXR이 없는 마우스는 혈청 CHO 및 TG 수준이 상승합니다. 

그러나 그들은 또한 감소된 지방 세포 크기와 고지방식이(HFD) 유발 비만에 대한 보호 효과를 보여줍니다.
생쥐에서 장내 FXR의 유전적 고갈은 장과 혈청에서 세라마이드 수준의 감소로 인해 HFD 유발 인슐린 저항성과 지방간을 현저하게 감소시킵니다.
FXR이 결핍된 마우스는 HFD로 유발된 비만에 내성이 있지만, 비알코올성 지방간염 마우스 모델에서 FXR 작용제는 염증과 섬유화로부터 간을 보호합니다.
유사하게, FXR은 여러 암의 발병기전에 중요한 역할을 합니다. 

FXR 기능의 상실은 장의 지방 흡수를 촉진하고 상승적으로 간암 발생을 증가시킨다.
생쥐에서 HFD로 유도된 담즙산 축적은 FXR 기능을 억제하고 결과적으로 결장직장암의 진행으로 이어진다.
대조적으로, 선택적 작용제에 의한 장내 FXR의 활성화는 HFD 조건에 관계없이 결장 세포 성장을 제한한다.
 뼈에서 분리된 지질은 유방암 세포의 이동을 유도합니다. 

FXR은 골유래 지질의 이러한 종양 유발 효과를 조절하고, 결국 유방 종양 세포의 뼈로의 전이를 조절합니다.
Anakk et al. FXR의 손실은 담즙산 대사를 방해한다고 보고했습니다. 

이것은 Yes 관련 단백질의 활성화와 후속 간암 발생으로 이어진다.
FXR 매개 대사 경로에 대한 연구는 주로 담즙산 신호 전달에 중점을 두었기 때문에 암에서 FXR에 의해 조절되는 메커니즘은 추가 조사가 필요합니다.

LXR

 

간 X 수용체(LXR)는 염증, 알츠하이머병 및 암 치료의 흥미로운 표적이었습니다.
LXR은 핵 수용체(예: PPAR, FXR 및 RXR)와 관련이 있으며 NR1H3(LXRα) 및 NR1H2(LXRβ)의 서브패밀리로 분류됩니다.

LXRα는 주로 간 조직에서 발현되는 반면[70], LXRβ는 대부분의 조직에서 발현된다.
 LXR은 SREBP1c 및 ChREBP 단백질의 업스트림입니다. 

해당 작용을 직접 조절하고 지방 생성을 증가시킵니다.
야생형 마우스와 비교하여 LXR 녹아웃 마우스는 SREBP1c, FASN 및 스테아로일-CoA 불포화 효소1(SCD1)을 포함한 주요 지방 생성 유전자의 수준 감소와 TG 생성 감소를 보여줍니다.
LXR은 다양한 암에서 항암 효과를 발휘하는 CHO 센서입니다.
 LXR 매개 유전자의 손실은 세포의 지질 함량을 높이고 암세포 생존율을 높입니다.
유사하게, LXR 작용제는 교모세포종에서 외인성 CHO 흡수를 방지합니다.
교모세포종 세포는 성장을 위해 높은 수준의 CHO를 필요로 하기 때문에 LXR 작용제는 종양 세포 사멸을 촉진합니다.
또 다른 LXR 작용제는 전립선암 세포에서 원형질막의 원자력 현미경 스캐닝은 LXR 자극 후 더 얇은 지질 뗏목을 드러냈습니다.
따라서 LXR 작용제는 이종이식된 누드 마우스와 세포 배양 모두에서 전립선암 세포의 성장을 억제합니다.
 또한, LXR의 활성화는 유방암 세포에서 지방 생성 유전자(예: SREBP1c, SCD1 및 FASN)의 발현을 감소시킵니다.
LXR 작용제는 이후에 세포 주기 유전자를 억제하여 LXR에 대한 항증식 역할을 나타냅니다.
그러나 LXR 길항제는 Warburg 효과와 지방 생성을 모두 억제하여 결장암, 폐암 및 전립선암 세포에서 세포 사멸을 유도합니다. 

특히, 이러한 길항제는 비악성 세포에 독성 효과가 없습니다.
LXR 작용제와 길항제가 서로 다른 효과를 보인다는 점을 감안할 때 항암제로서의 LXR(NR1H3, NR1H2) 전략 개발은 신중히 고려되어야 한다.

PPAR

Peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs)는 표적 유전자의 프로모터에 있는 peroxisome proliferator 반응 요소에 결합하여 유전자 발현을 조절하는 전사 인자이다.
조직 분포 및 리간드 특이성에 따라 PPAR은 -α, -β/δ 및 -γ의 세 가지 핵 수용체 하위 유형으로 나뉩니다.
PPARα는 주로 간, 신장, 심장 및 근육과 같이 FA β 산화율이 ​​높은 조직에서 발현됩니다.
PPARβ/δ는 대부분의 조직에서 편재적으로 발현되고, PPARγ는 주로 지방 조직에서 발현된다.

 

이 PPAR isoforms는 다양한 방식으로 지질 대사를 조절합니다. 

PPARα는 영양소 결핍 시 주요 에너지 생성 인자이며 FA β-산화에 참여합니다.
또한 PPARα는 간 아포지단백 A-I 및 C-III를 하향 조절합니다.
또한 지단백질 리파제 유전자 발현을 증가시켜 혈장 TG를 감소시킵니다.
 PPARβ/δ는 glucose 6-phosphate dehydrogenase 활성을 유도하고 근육에서 FA β-산화를 증가시키며 백색 지방 조직에서 FA의 방출을 억제합니다.
식이 유도 비만 마우스에서 PPARβ/δ의 활성화는 혈청 인슐린 및 TG 농도를 정상화합니다.
그것은 또한 제2형 당뇨병의 치료를 위한 새로운 표적으로 작용합니다.

유사하게, PPARβ/δ는 FA-유도 β-세포 기능 장애로부터 췌도를 보호합니다.
PPARγ는 FA를 에스테르화 및 TG로 축적하도록 유도함으로써 에너지 저장을 촉진합니다.
PPARγ 작용제인 rosiglitazone의 식이보충은 비만 마우스에서 제2형 당뇨병을 억제하지만 rosiglitazone을 장기간 투여하면 간 지방증이 현저하게 악화된다.
또한 PPAR과 암 사이에 임상적으로 또는 전임상적으로 관련된 관계가 관찰되었습니다.
21개 암 환자의 범암 데이터 세트는 변경된 PPAR 신호가 수많은 종양 세포 지질 대사 관련 경로를 조절하지 않아 환자 생존에 직접적인 영향을 미친다는 것을 보여줍니다.
 더욱이, PPARα 작용제를 먹인 마우스는 체중이 감소하고 간암 발병률이 증가했습니다.
 PPARδ는 ATP 결합 카세트 수송체 1(ABCA1) 유전자를 조절하여 전립선암 세포의 이종이식 종양 성장을 유도합니다. ABCA1은 CHO 유출 관련 유전자입니다.
PPARδ는 ABCA1 mRNA와 막 CHO 발현의 수준을 직접적으로 증가시키며, 이는 종양 성장에 뒤따릅니다.
 PPARγ는 여러 암에서 종양 억제 및 발암 효과가 있습니다.
폐암 세포에서 PPARγ 매개 지질 합성은 미토콘드리아 활성 산소 종 스트레스를 강력하게 유도하고 종양 억제에 기여합니다.
또한, PPARγ의 화학적 활성화는 지방산 결합 단백질 4(FABP4) 발현을 증가시키며, 이는 폐암 세포에서 세포 내 활성 산소 종의 증가된 수준을 동반합니다.
PPARγ에 의해 유도된 FABP4 및 지단백질 리파아제 유도는 폐암 및 신장암 환자의 더 나은 예후를 초래합니다.
대조적으로, PPARγ와 Nur77 사이의 상호작용은 유방암에서 길항적 역할을 합니다. 

Nur77은 CD36 프로모터 및 FABP4에 PPARγ를 모집하여 이들 유전자의 전사를 억제하여 FA 흡수 및 세포 증식을 방지합니다.
PPARγ는 Nur77에 물리적으로 결합하여 Nur77의 ubiquitin ligase Trim13 매개 유비퀴틴화를 촉진하여 유방암을 악화시킨다.
특히, 식이 FA는 PPAR에 직접 결합하고 PPAR을 활성화시키는 합성 작용제의 효과를 모방합니다.
이러한 방식으로 PPAR은 식이 지질에서 파생된 FA 신호를 감지하고 암 진행을 촉진하는 지질 조절제 역할을 합니다.
예를 들어, HFD는 마우스의 종양 세포 성장 및 결장직장암 세포의 간 전이를 촉진합니다.
그러나 마우스에서 PPARδ의 제거는 Nanog 및 CD44의 발현과 함께 HFD의 효과를 완전히 억제하여 PPAR이 암 진행에 대한 HFD의 종양 유발 효과를 매개한다는 것을 보여줍니다.

SREBP

지질 항상성은 SREBP 전사 인자에 의해 조절됩니다. 

SREBP는 30개 이상의 유전자 발현을 직접 활성화합니다. 

그들은 또한 CHO, FA 및 TG의 합성 및 흡수에 기여합니다. S

포유류 게놈은 SREBP1a, SREBP1c 및 SREBP2의 세 가지 SREBP isoform을 암호화합니다.

SREBP1a는 LDL 수용체, CHO 및 FA 합성에 관여하는 유전자를 포함하여 모든 SREBP 반응성 유전자의 강력한 활성제입니다.

SREBP1c는 FA 합성과 관련된 유전자의 발현을 우선적으로 향상시킵니다.

또한, 세포는 CHO에 대한 수요 증가가 있을 때 CHO 합성을 활성화하기 위해 SREBP1a와 -2를 모두 생성합니다.
최근 연구에 따르면 SREBP는 암에서 지질 대사를 조절합니다. 

전사 수준에서 SREBP의 억제는 난소암 환자에서 지방 생성 유전자의 발현과 지질 흡수를 약화시킵니다. 

이러한 맥락에서, SREBP 유전자의 침묵은 시험관 내 및 생체 내에서 난소 종양 성장, 혈관 형성 및 지질 함량을 억제합니다.

Li et al등은 SREBP 단백질 분해의 약리학적 억제는 FA 및 CHO 대사를 조절하여 HCC 진행을 감소시킨다고 보고했습니다.

지질 대사를 억제하는 것 외에도 SREBP 성숙의 억제는 튜불린 중합과 유사분열 방추 조립을 교란시켜 암세포 증식과 이동을 감소시킵니다.
SREBP는 또한 암세포에 생존 이점을 제공합니다.

암세포는 성장을 위해 높은 수준의 CHO를 사용하기 때문에 SREBP에 의한 LDL 수용체 상향 조절은 세포 사멸을 예방합니다.

또한 SREBP는 SFA와 불포화 장쇄 FA의 비율을 변경하여 활성 산소 종과 소포체 스트레스로부터 암세포를 보호합니다.

SFA는 PUFA보다 지방 독성이 적기 때문에 SREBP는 암세포가 가혹한 미세 환경에서 생존할 수 있도록 합니다.

이러한 발견은 SREBP와 그 규제 시스템이 잠재적인 치료 표적이 될 수 있음을 강조합니다.

암에서 지질 관련 전사 인자의 역할은 그림 2에 나와 있습니다.

 

 

지질 대사를 표적으로 하는 치료 전략

지질 자체가 암에 대한 유망한 효과를 보였습니다.

여기에서는 전사 인자와 지질 관련 효소 및 지질을 표적으로 하는 치료 약물에 대한 간략한 개요를 나열했습니다.

FXR을 표적으로 하는 약물

GW4064는 HCC 및 췌장암 세포에서 NF-κB 및 N-cadherin을 활성화하여 세포 증식 및 침입을 증가시키는 합성 FXR 작용제입니다.

그러나 FXR을 표적으로 하는 일부 약물은 종양에 대한 보호 효과를 나타냈습니다.

FXR 길항제인 guggulsterone은 NF-kB를 조절하여 간암과 췌장암에서 이동을 억제한다.

FXR을 표적으로 하는 약물의 유효성은 암 조직의 유형에 따라 다르기 때문에 특정 장기에 대한 치료법을 설계해야 합니다.

LXR을 표적으로 하는 약물

LXR 억제제인 ​​SR9243은 Warburg 효과와 지방 생성을 억제하고 암세포의 세포 사멸을 유도하지만 비악성 세포에는 독성이 없습니다.

Pommier et al등이 연구한 LXR 활성화제 T0901317은 Akt 경로를 하향 조절하고 생체내 및 전립선암 세포에서 세포자멸사를 유도한다.

LXR 작용제 GW3965는 LDL 수용체를 분해하고 ABCA1 CHO 유출 수송체의 발현을 증가시켜 세포 사멸을 유도합니다.

 

PPAR을 표적으로 하는 약물

PPARα 작용제인 fenofibrate는 흑색종과 섬유육종에서 종양 성장과 혈관신생을 억제합니다.

유방암에서 fenofibrate는 전사 수준에서 Mcl-1 및 Bcl-xl을 하향 조절하고 Bok 및 Bax를 상향 조절하여 화학 요법 감수성을 촉진합니다.

fenofibrate는 Warburg 효과를 방해하고 adenosine monophosphate-activated protein kinase(AMPK)-mTOR 경로를 조절하여 구강암 세포의 이동을 감소시키고 생체 내 전립선 종양의 자가포식을 촉진합니다.

PPARδ의 유전적 억제는 종양 성장을 억제합니다
그러나 일부 연구에서는 PPARβ/δ 작용제의 항암 활성을 보고했습니다.

thiazolidinedione(glitazone이라고도 함)은 새로 개발된 PPARγ의 합성 리간드입니다.

기계적으로, thiazolidinedione은 PPARγ에 직접 결합하여 형태 변화를 일으키고, 전사 기구를 활성화시킨다. PPARγ 작용제는 임상적으로 항당뇨제로 사용되어 인슐린을 감작시키고 혈당 농도를 낮추는 효과가 있다

대사 작용 외에도 thiazolidinedione은 악성 세포주(예: 결장암, 간암 및 췌장암)에서 cyclin-dependent kinase를 표적으로 하여 세포사를 유도합니다.

Thiazolidinedione은 교모세포종, 지방육종, 폐암 및 전립선암에서 평활근 세포에서 내피 성장 인자의 방출을 감소시키고 혈관 신생을 억제합니다

티아졸리딘디온은 암세포가 지방세포로 전이분화되도록 하여 종양의 침습과 전이를 방지합니다.

PPARγ 길항제인 T0070907 및 GW9662는 방광암 세포에 대한 보호 효과가 있습니다.

그러나 PPAR을 표적으로 하는 약물은 환자에게 유익한 효과에 대해 결정적이지 않다.

임상 시험은 더 많은 연구가 필요합니다.

SREBP를 표적으로 하는 약물

Silibinin은  SREBP1 인산화를 증가시키고 핵 전위를 억제합니다.

유방암 세포에서 실리비닌은 에스트로겐 수용체-α를 억제하고 에스트로겐 수용체-β를 상향 조절하여 자가포식을 촉진합니다.

Silibinin은 인간 폐암 세포에서 urokinase-plasminogen activator와 matrix metalloproteinase-2의 생성을 감소시켜 세포 침범을 억제합니다.
Betulin, fatostatin 및 nelfinavir는 SREBP의 활동을 억제하고 항종양 특성을 가지고 있습니다.

베툴린은 인터루킨-6 및 -1β와 같은 종양 촉진 사이토카인을 하향 조절함으로써 디에틸니트로사민 유도 간세포암종의 진행을 극적으로 감소시킨다는 것을 발견했습니다.

파토스타틴은 시험관 내 및 생체 내(예: 교모세포종, 골육종, 유방암 및 전립선암) 모두에서 세포 증식 및 침입을 억제합니다.

넬비나비르는 처음에 인간을 대상으로 한 HIV 치료제로 식품의약품안전청의 승인을 받았고 현재 골수종, 교모세포종, 췌장암, 폐암에 대한 임상 2상 시험을 진행 중이다.

시험관 내에서 nelfinavir는 지방육종과 전립선암 세포에서 세포 증식을 억제합니다.

 

지질 대사를 표적으로 하는 약물

FASN 억제제는 많은 연구의 주제였으며 임상 시험에 들어간 약물 중 하나는 TVB-2640입니다. 

TVB-2640은 폐암, 난소암, 유방암 등 여러 종양 유형에 걸쳐 상당한 항암 활성을 보였다.

FASN을 표적으로 하는 또 다른 화합물인 C75는 FA 산화를 직접적으로 증가시키고 유방암 세포의 S기 동안 세포자멸사를 초래한다.

Cerulenin은 난소암에서 에스트로겐 수용체의 transactivation을 감소시키고 결장암의 간 전이를 억제하며 in vivo와 in vitro 모두에서 암세포의 사멸을 유도한다.

Orlistat은 1999년 FDA로부터 비만 관리용으로 승인된 약물이다.

Orlistat는 소포체 스트레스를 유도하여 유방암, 결장암 및 전립선암 세포에서 세포자멸사를 증가시킨다

 

아세틸-CoA 카르복실라제(ACC) 억제제의 사용에 대한 전임상 연구가 진행 중입니다. 

Soraphen A는 전립선암 세포에서 세포 성장 정지 및 세포 독성을 유도합니다[.

ND-646은 ACC의 알로스테릭 억제제로, in vitro 및 in vivo에서 비소세포성 폐종양 성장을 억제한다. ACC의 또 다른 알로스테릭 억제제인 ​​TOFA는 유방암, 결장암, 폐암 및 난소암의 미토콘드리아에서 proapoptotic protein을 방출하여 세포 사멸을 유도합니다.

 

SCD1 억제제 A939572는 소포체 스트레스를 유도하고 투명 세포 신세포 암종에서 세포 사멸을 향상시킵니다.

A939572는 PI3K/Akt 경로의 인산화를 감소시키고 생체 내에서 폐암 세포의 세포 활력을 유의하게 억제한다.

CAY10566으로 SCD1을 차단하면 HCC에서 AMPK 신호 전달을 비활성화하여 세포 사멸을 유도합니다.

 

CHO 합성을 표적으로 하는 것은 또 다른 잠재적인 접근이 될 수 있습니다. 

스타틴은 β-hydroxy β-methylglutaryl-CoA reductase(HMGCR) 억제제이며 시험관 내 및 생체 내에서 유망한 결과를 보여주었습니다.

스타틴은 지질 대사를 억제하고, 3129명의 인간 역학 연구에서 스타틴의 사용은 다양한 암(예: 방광, 유방, 결장, 신장, 폐, 피부, 췌장 및 전립선암)의 발병률과 재발을 감소시킵니다.

또 다른 CHO 합성 억제제인 ​​simvastatin도 Akt 경로를 억제하고 전립선암 세포에서 세포자멸사를 유도합니다[.

그러나 최근의 암에 대한 메타분석에서 스타틴이 암 치료에 미치는 유의한 효과는 나타나지 않았으며, 이는 CHO를 표적으로 하는 약물의 임상적 사용이 신중하게 고려되어야 함을 시사한다.

 

지질 흡수를 표적화하는 문제는 CD36 및 FABP에 초점을 맞추고 있습니다.

FABP5는 중쇄 및 장쇄 FA에 결합하여 암세포의 핵으로 운반합니다.

FABP5 활성제인 EI-05는 지질 방울과 인터페론-β 생성을 향상시켜 염증 동안 대식세포의 항종양 활성을 더욱 촉진합니다.

 

지질 관련 약물의 목록은 표 2에 요약되어 있습니다.

 

Table 2 List of lipid-related drugs

Target	Drug	Phase of development	Cancer type
FXR	GW4064	Preclinical	Eesophagus, liver and pancreatic cancer
	Guggulsterone	Preclinical	Liver and pancreatic cancer
LXR	GW3965	Preclinical	Glioblastoma
	LXR-623	Phase I	Glioblastoma
	SR9243	Preclinical	Colon cancer
	T0901317	Preclinical	Prostate cancer
PPARα	Fenofibrate	Preclinical	Breast, oral and prostate cancer, Melanoma
	Wy-14,643	Preclinical	Breast, colon, lung and liver cancer
PPARβ/	SR13904	Preclinical	Lung cancer
δ	GW0742	Preclinical	Melanoma
PPARγ	Thiazolidinedione	Phase III	Colon, pancreatic, liver and breast cancer, Liposarcoma
	GW9662	Clinical	Bladder cancer
SREBPs	Sibilinin	Preclinical	Breast, head and neck, lung, and prostate cancer
	Betulin	Preclinical	HCC
	Fatostatin	Preclinical	Glioblastoma, osteosarcoma, breast and prostate cancer
	Compound 24	Preclinical	Glioblastoma
S1P/S2P	Nelfinavir	Phase II	Glioblastoma, liposarcoma, myeloma, lung, pancreatic, and prostate cancer
FAS	TVB-2640	Phase II	Lung, ovarian and breast cancer
	C75	Preclinical	Breast, colon, ovarian, and prostate cancer
	Cerulenin	Preclinical	Colon and ovarian cancer
	Orlistat	Approved for anti- obesity	Breast, colon and prostate cancer
ACC	Soraphen A	Preclinical	Prostate cancer
	ND-646	Preclinical	Lung cancer
	TOFA	Preclinical	Breast, colon, lung, and prostate cancer
SCD	A939572	Preclinical	Clear cell renal cell carcinoma, Lung cancer
	CAY10566	Preclinical	Colon and ovarian cancer, glioblastoma, melanoma, HCC
HMGCR	Statin	Approved	Many cancers
	Simvastatin	Preclinical	Prostate cancer
CD36	ABT-510	Phase I	Glioblastoma, melanoma and renal cell carcinoma
FABP5	dmrFABP5	Preclinical	Prostate cancer
	SBFI-102 and SBFI- 103	Preclinical	Prostate cancer
	EI-05	Preclinical	Breast cancer

 

식이 지질과 암

과도한 칼로리 섭취와 비만은 암 공격의 높은 위험과 관련이 있기 때문에 많은 연구에서 암 치료의 잠재적 표적으로 식이 조절에 초점을 맞추었습니다.

HFD는 많은 질병에서 일반적인 병원성 인자로 간주되어 왔습니다.

그러나 최근 연구에서는 식이 지방의 효과가 개별 FA의 구성에 달려 있음을 확인했습니다.

SFA는 발암과 긍정적인 관련이 있는 반면, n-3 PUFA는 암에 대한 보호 효과가 있을 가능성이 더 높습니다

암 진행에 대한 MUFA 및 n-6 PUFA의 영향에 관한 데이터는 논란의 여지가 있습니다.
n-3 PUFA의 보호 효과는 수많은 암세포주에서 확인되었습니다. 

Docosahexaenoic acid 은 항암 활성에 관여하는 주요 n-3 PUFA입니다. 

시험관 내 연구에 따르면 Docosahexaenoic acid 은 Akt 및 Wnt 경로를 조절하여 암세포 증식과 방사선에 대한 내성을 억제합니다.

도코사헥사엔산은 STAT3/핵인자 카파 B(NF-kB) 축과 M2 대식세포 분극을 조절하여 암의 공격성을 완화합니다.

동물 연구의 결과는 식이성 n-3 PUFA가 세포자멸사를 증가시키면서 증식과 혈관신생을 감소시킨다는 것을 보여줍니다.

n-3 PUFA가 풍부한 식단은 게놈 DNA 메틸화와 Wnt, Akt 및 mTOR 신호전달을 억제합니다.

이것은 억제된 암 성장으로 이어집니다.

암 위험에 대한 n-3 PUFA의 유익한 효과는 인간 연구에서도 나타났습니다.

다른 코호트 연구에서는 유방암, 결장암 및 자궁내막암에 대한 n-3 PUFA의 보호 효과가 나타났습니다.
암 발병 위험에 대한 MUFA 및 n-6 PUFA의 효과는 일치하지 않습니다. 

식이 n-6 PUFA는 악성 조직에서 유의하게 더 높았고 전립선 발암과 관련이 있었습니다.

반면, 모든 유형의 암에 대한 2020년 메타 분석에서는 n-6 PUFA가 발암성과 관련이 없는 것으로 나타났습니다.

Kim et al.에 의해 수행된 또 다른 2020 메타 분석. 는 n-6 PUFA의 섭취가 암 위험과 유의미한 관련이 없음을 보여주었습니다.

그러나 n-6 PUFA의 혈중 농도는 암 위험과 반비례했습니다.

MUFA와 관련하여 OA(oleic acid?) 처리는 단백질 수준에서 HIF-1을 증가시키고 세포 생존을 매개할 뿐만 아니라 HCC 세포에서 콜로니 및 스페로이드 형성을 매개합니다.

OA는 유방암 세포에서 PI3K/Akt 경로와 NF-κB 활성을 조절하여 이동을 증가시킵니다.
또한 높은 올리브 오일 식단은 마우스에서 HeLa 이종이식편의 세포 성장과 전이를 촉진합니다.

대조적으로, OA 치료는 HER-2 발현을 억제함으로써 유방암 세포의 세포 성장을 감소시킨다.

OA는 혀 편평 세포 암종에서 Akt/mTOR 경로를 억제하여 세포 사멸과 자가포식을 유도합니다.

Li et al 등은 세포 생존 및 이동에 대한 OA의 다양한 효과는 AMPK 의존성으로 인해 발생한다고 보고했습니다.

연구에 대한 메타 분석에서는 올리브 오일 섭취와 종양 위험 사이에 부정적인 연관성이 있음을 밝혔습니다

올리브 오일에는 항염증 및 항산화 특성을 가진 여러 생리학적 물질이 포함되어 있기 때문에 암 연구에 대한 추가 메타 분석은 총 MUFA와 암 위험 사이에 부정적인 관계가 있음을 보여주었습니다.

대조적으로, Liss et al등은 MUFA 섭취는 전립선암의 위험을 증가시킨다고 결정했습니다.
식이 지질, 특히 n-3 PUFA 보충제는 임상 결과를 개선합니다. 

환자가 지질 구성의 정도를 조절하면 암 치료의 잠재적 후보가 될 수 있습니다.

암세포에서 지질과 면역계의 상호작용

암세포에서 지질 매개 면역 체계 조절

암과 유사하게 면역 반응의 영향은 개인의 지질 구성에 따라 다릅니다.

N-3 PUFA는 전염증성 사이토카인에 대항하여 항산화 및 항염증 특성을 나타내는 반면, n-6 PUFA는 면역 세포에서 전염증 효과를 발휘합니다.

수지상 세포의 과도한 n-3 PUFA는 MHC(Major Histocompatibility Complex Class) 클래스 I 유사 분자인 CD1d의 발현을 상향 조절합니다. 

자연 살해 T 세포는 CD1d에 의해 제시되는 지질 항원을 인식하고, n-3 PUFA는 최적의 자연 살해 T 세포 활성화를 차단하고 종양 진행에 부정적인 영향을 미친다.

매우 긴 사슬 FA 식이율이 높고 혈청 매우 긴 사슬 FA 수준이 낮은 환자는 면역 억제 종양 미세 환경을 나타냅니다.

단쇄 (Short- chain) FA는 regulatory T cell (조절 T 세포) 빈도를 증가시키고 CD4(+) T 세포 및 항원 제시 세포에 영향을 주어 손상된 면역 반응을 회복합니다.

CHO와 관련하여 세포 수용체 신호 전달은 CHO 수준 증가에 의해 향상됩니다.

CHO 에스테르화 효소의 억제제는 CD8(+) T 세포의 활성을 증가시켜 프로그램된 사멸 1(PD-1) 차단에 기반한 암 면역 요법의 효능을 향상시킨다.
단백질 지질화 (Protein lipidation)(예: myristoylation, prenylation and palmitoylation)는 암 진행을 담당하는 면역 관련 분자의 반응을 다시 연결할 수 있습니다.
예를 들어, myristoyltransferase 억제제는 세포 생존에 중요한 초기 B 세포 수용체 신호 전달 이벤트를 방지합니다.

이 억제제는 Src 계열의 분해를 유도하고 B 세포 림프종 세포의 사멸을 이끈다

인간 암세포에서 RAS 신호전달은 anti-endoplasmic reticulum stress effect (항소포체 스트레스 효과)가 있습니다.

RAS 프레닐화의 억제는 소포체 스트레스를 강화하고 결장암 세포의 CD8(+) T 세포 매개 세포 사멸을 유도합니다.

팔미토일화는 리소좀 분해를 차단하여 프로그램된 죽음 리간드 1(PD-L1)을 안정화합니다.

팔미토일-트랜스퍼라제 DHHC3의 침묵은 유방암과 대장암 세포의 항암 면역을 활성화시킨다.

또한, DHHC3의 고갈은 선천 면역 세포(항종양 M1 유사 대식세포 및 자연 살해 세포)의 모집을 강화하고 원발성 종양 및 전이성 폐 집락의 크기를 감소시킵니다.

팔미토일화는 인터페론 감마 수용체 1 및 MHC 클래스 I 신호 전달 경로를 안정화할 수 있습니다.

이러한 방식으로 팔미토일화는 T 세포 면역을 강화하고 대장암 체크포인트 치료의 민감도를 증가시킬 수 있습니다.

지질 및 체크포인트 억제제

PD-1, PDL-1 및 분화 클러스터 152와 같은 면역 체크포인트는 세포 사멸로부터 면역 체계를 보호하는 면역 세포의 분자입니다. 

암세포는 면역 체계의 공격을 피하기 위해 면역 체크포인트를 사용합니다. 

따라서 암의 면역 환경을 표적으로 하는 약물이 적용되고 있다. 

이러한 약물을 체크포인트 억제제라고 합니다.
최근 연구에 따르면 지질 대사는 항암 면역 반응의 조절자가 될 수 있습니다. 

예를 들어, 단쇄 FA는 체크포인트 억제제에 유익한 효과가 있습니다. 

흑색종 환자의 대변 및 혈장 샘플은 단쇄 FA의 높은 수준이 PD-1 억제제(니볼루맙 및 펨브롤리주맙)에 대한 양성 반응과 관련이 있는 것으로 나타났습니다

분석에 따르면 매우 긴 사슬 FA 수치가 낮은 종양은 성공적인 면역 관문 억제를 회피합니다.
암 세포와 면역 세포 사이의 대사 상호관계는 중요한 결정 요인입니다.

따라서 면역 체계에서 지질 대사를 표적으로 하는 것은 암에 대한 새로운 치료법을 만들어낼 것입니다.

논의

전사인자의 높은 발현은 불량한 예후와 관련이 있으며, 종양유전자의 약 20%가 전사인자로 확인되었다.

지질 매개 조절 외에도 발암과 관련된 많은 전사 인자에는 NF-kB, STAT3 및 activator protein 1과 같은 염증 단백질이 포함됩니다.

또한, 종양 미세 환경 단백질(예: 저산소증 유발 인자)은 종양 세포가 저산소증 및 영양 결핍에서 생존하도록 도와 종양 발생에 기여합니다.

핵 수용체가 에스트로겐 및 프로게스테론과 상호작용함에 따라 에스트로겐 수용체-α는 유방암, 난소암 및 전립선암의 신호 전달 경로를 활성화합니다.

암에서 잘 확립된 다른 전사 인자는 상피-중간엽 전이 및 증식 표지자입니다.
β-catenin/Wnt 신호전달은 이동을 자극하고 사이클린 D 및 c-Myc 전사 인자와 같은 다운스트림 표적을 활성화합니다.
Myc family는 cyclin-dependent kinase와 E2F의 전사를 활성화시켜 세포 증식을 유도한다.

E2F는 세포주기 전환의 G1-S 단계를 조절하는 데 중요한 역할을 하는 E2F1-8과 같은 8개의 유전자를 포함하는 전사 인자 패밀리입니다.

PI3K/Akt, Wnt/Hedgehog 및 MAPK 경로를 포함한 많은 생존 신호는 E2F와 밀접하게 연관되어 있으며 종양에서 과활성화된 E2F는 나쁜 예후와 관련이 있습니다.
암 연구는 암 진행에서 지질 대사의 중요한 역할을 밝혀냈습니다. 

그러나 다음과 같은 기존 과제가 있습니다. 

1) 지질 및 지질 관련 전사 인자의 수준이 암 유형에 따라 다릅니다. 

2) 약물이 환자에게 유익한 효과에 대해 결정적이지 않았습니다. 

약물은 신중하게 표적화되어야 하며 더 나은 암 관리를 위해 더 많은 연구가 수행되어야 합니다.