식이 파이토케미컬로 암 줄기 세포 표적화 - 약물 조합 재포지셔닝

2018

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383518304403

Targeting cancer stem cells with dietary phytochemical - Repositioned drug combinations

Targeting cancer stem cells with dietary phytochemical - Repositioned drug combinations

식이 파이토케미컬(커큐민, 레스베라트롤, 에피갈로카테킨 갈레이트)은 CSC를 표적으로 합니다.•

재배치된 약물(메트포르민, 니클로사미드, 티오리다진)은 CSC를 표적으로 합니다.

 8개 중 5개(커큐민, 레스베라트롤, EGCG, 제니스테인 , 메트포르민)는 "많은 주요 경로와 메커니즘을 동시에 표적화할 수 있는 저독성 '광범위' 치료 접근법의 개념을 탐구하는 핼리팩스 프로젝트"에 나열되어 있습니다. 

 

그림 2. 암 줄기 세포 치료에 대한 내성의 주요 메커니즘.

 

인간 CSC는 백혈병에서 처음 발견된 후 고형 종양 에서 특징지어졌습니다 . 

일련의 메커니즘을 사용하는 CSC는 기존의 암 치료에 둔감하지만 이러한 메커니즘은 식물화학물질 및 약물의 표적이 될 수 있습니다(나중에 설명됨). ( 치료에 대한 CSC 내성의 주요 메커니즘은 그림 2 를 참조하십시오.)

CSC는 정지 상태일 수 있으며 느린 증식 특성을 나타낼 수 있습니다.

그들은 게놈 불안정성 에 의해 활성화되고 히스톤 데아세틸라제 를 통한 후성유전학적 변형 에 의해 조절되는 효율적인 DNA 복구 시스템을 소유할 수 있습니다.. 

생존을 위한 신호 전달 경로 가 활성화될 수 있습니다(Hedgehog, Wnt, Notch, PI3K, NFκB). 

CSC는 높은 수준의 항세포자멸사 분자를 가질 수 있습니다. 

약물 내성의 경우, 약물 유출을 위한 ATP 결합 카세트(ABC) 막 수송기의 높은 수준 발현을 갖는 약물 수송기의 활성화 및 약물 대사 활성을 위한 효소 ALDH( 알데하이드 탈수소 효소 )가 모두 검출되었습니다. 

또한, 그들의 환경은 활성 산소 종 (ROS)이 적어 방사선 치료에 덜 민감합니다.

 

한 가지 주목할만한 CSC 관련 기능은 상피 세포가 극성을 잃고 접착력이 떨어지는 과정인 상피-중간엽 전이(EMT)입니다.

이러한 변화로 세포는 "줄기" 특성을 지닌 침습성, 이동성 및 중간엽 유사체가 됩니다. 

이 과정에는 전사 인자(Snail, Twist)의 활성화와 마커 단백질(E-to N-cadherin)의 변화가 포함됩니다.

배아 발생 에서 처음 관찰된 EMT는 암세포 에서 배아의 특징이 다시 나타나는 것으로 여겨져 왔습니다 . 

이 과정은 가역적이며 종양 이질성 및 전이에 대해 CSC와 연결되었습니다. 

CSC에 대한 EMT 참여는 활발한 연구 중입니다.

 

표 1. 선택된 파이토케미컬의 샘플 임상 시험.

Cancer Type  Identifier no.  Year  No.Trial title     Intervention     Phase

Breast Cancer	NCT00852332	2009	100	Docetaxel With or Without a Phytochemical in Treating Patients With Breast Cancer	Curcumin Taxotere	II
Colorectal Cancer	NCT01333917	2010	40	Curcumin Biomarkers	Curcumin C3	I
Colonic cancer	NCT01490996	2012	51	Combining Curcumin With FOLFOX Chemotherapy in Patients With Inoperable Colorectal Cancer (CUFOX)	Curcumin C3 Chemotherapy	I/II
Prostate cancer	NCT02095717	2014	50	Multicenter Study Comparing Taxotere Plus Curcumin Versus Taxotere Plus Placebo Combination in First-line Treatment of Prostate Cancer Metastatic Castration Resistant (CURTAXEL)	Curcumin Taxotere	II
Prostate Cancer	NCT02064673	2014	600	Adjuvant Curcumin to Assess Recurrence Free Survival in Patients Who Have Had a Radical Prostatectomy	Curcumin	III
Colorectal Cancer	NCT02439385	2015	44	Avastin/FOLFIRI in Combination With Curcumin in Colorectal Cancer Patients With Unresectable Metastasis	Curcumin Avastin/FOLFIRI	II
Neoplasms	NCT02944578	2017	40	Topical Curcumin for Precancer Cervical Lesions	Curcumin	II
Solid Tumor	NCT00098969	2004	40	UMCC 2003-064 Resveratrol in Preventing Cancer in Healthy Participants (IRB, 2004–535)	Resveratrol	I
Colon Cancer	NCT00256334	2005	11	Resveratrol for Patients With Colon Cancer	Resveratrol	I
Adenocarcinoma of the Colon	NCT00433576	2006	20	Resveratrol in Treating Patients With Colorectal Cancer That Can Be Removed By Surgery	Resveratrol	I
Breast Cancer	NCT00676793	2004	32	A Study of the Effect of Polyphenon E (Green Tea Extract) on Breast Cancer Progression	Polyphenon E	II
Cervical Cancer	NCT00303823	2005	98	Green Tea Extract in Preventing Cervical Cancer in Patients With Human Papillomavirus and Low-Grade Cervical Intraepithelial Neoplasia	Tea catechin extract	II
Barrett Esophagus	NCT00233935	2005	55	Defined Green Tea Catechin Extract in Preventing Esophageal Cancer in Patients with Barrett's Esophagus	Catechin Extract	I
Carcinoma	NCT02029352	2014	42	Topical Green Tea Ointment in Treatment of Superficial Skin Cancer	Sinecatechins 10%	II/III
Lung Neoplasms	NCT02577393	2015	53	Study of Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) for Esophagus Protection in Patients With Lung Cancer Receiving Radial Radiotherapy	EGCG	II
Colon Cancer	NCT02891538	2017	50	Chemopreventive Effects of Epigallocatechin Gallate (EGCG) in Colorectal Cancer (CRC) Patients	EGCG	I
Bladder Cancer	NCT00118040	2005	60	Phase II Study of Isoflavone G-2535 (Genistein) in Patients With Bladder Cancer	Genistein	II
Breast Cancer	NCT00290758	2006	126	Genistein in Preventing Breast Cancer in Women at High Risk for Breast Cancer	Genistein	II
Prostate Cancer	NCT01036321	2009	71	Phase II Clinical Trial of Purified Isoflavones in Prostate Cancer: Comparing Safety, Effectiveness	Purified isoflavones	II
Non-small cell lung cancer	NCT01628471	2012	20	MTD Determination, Safety and Efficacy of the Decitabine-Genistein Drug Combination in Advanced Solid Tumors and Non-Small Cell Lung Cancer	Genistein Decitabine	I/II
Carcinoma	NCT02567799	2015	36	BIO 300 Non-Small Cell Lung Cancer Study (NSCLC)	BIO300 Paclitaxel Carboplatin Radiotherapy	I/II

From https://clinicaltrials.gov/including year started and number of participants.

 

Table 2

암 줄기 세포(CSC)에서 식이 파이토케미컬 및 재배치 약물에 대한 세포 표적을 선택합니다.

Signaling pathway    Curcumin Resveratrol     EGCG    Genistein    Metformin  Niclosamide  Thioridazine  Chloroquine
Hedgehog	+		+	+				+
Wnt	+	+	+		+	+
Notch	+		+	+	+	+
Kinases	+	+		+	+	+	+	+
Inflammation
NFκB	+	+	+	+	+	+
IL-6	+	+
STAT 3	+	+	+	+		+		+
Epigenetics
Micro RNA	+		+		+
SIRTUIN		+			+
Drug resistance
Efflux	+		+	+				+
ALDH	+	+
Metabolism
AMPK		+	+		+		+
ROS		+		+	+	+
No Anchorage
Spheroids	+	+	+	+	+	+	+	+
EMT	+	+	+		+	+
Metastasis	+			+			+
Apoptosis	+	+		+	+	+	+	+
Autophagy	+	+			+		+	+
Differentiation	+			+	+		+	+
Drug Synergy	+		+	+	+	+	+	+

 

 추가 CSC 표적화 파이토케미컬 및 용도 변경 약물

우리는 CSC를 표적으로 하는 4가지 파이토케미컬과 4가지 약물에 대해 논의하고 파이토케미컬-약물 조합의 새로운 접근 방식에 대해 가장 유망한 것으로 봅니다. 

 

다른 식이 파이토케미컬에는 

사과, 크랜베리, 양파와 같은 일반적인 과일 및 채소에서 발견 되는 플라보놀 인 케르세틴 ; 

브로콜리, 콜리플라워 및 케일과 같은 십자화과에서 발견 되는 이소티오시아네이트 인 설포라판 ; 

십자화과 야채의 또 다른 화합물인 indole-3-carbinol; 및  cucurbitacin I, from cucumber(오이).

비식 이 파이토케미컬에는 한약재 인 피버퓨 식물의 파르테놀리드 ( Tanacetum parthenium ) ,

중국 전통 의학 의  thunder god vine 의  celastol (Tripterygium wilfordii )이 포함 됩니다 , 

한방 약용 식물 의 베르베린 ( Coptis chinensis ), 

한방 약용 식물 Sophora flavecens 의 oxymatrine , 

밀크 씨 슬 ( Silybum marianum ) 의 실리빈 (silibinin ) , 

cotton plant (genus Gossypium) 의  gossypol 

유사하게, CSC를 표적으로 하는 기존 약물의 목록이 확장되고 있습니다. 

 

다른 용도로 사용되는 약물로는 항알레르기제 트라닐라스트 ,

콜레스테롤 저하제 스타틴 (심바스타틴 및 로바스타틴),

항알코올제 디설피람 이 있습니다

 

CSC-표적화 식물화학-약물 조합에 대한 도전

도전 과제의 경우 안전 문제부터 시작합니다.

Generally Regarded as Safe (GRAS) status의 식이 파이토케미컬은 분명히 안전합니다. 

 

예를 들어, 커큐민을 암 환자에게 4개월 동안 3600mg/day로 투여했을 때 경미한 부작용만 관찰되었습니다. 

40명의 지원자에게 4주 동안 매일 800mg의 EGCG를 경구 투여한 결과 경미한 부작용만 발생했습니다. 

10명의 지원자에게 5g의 레스베라트롤을 단회 경구 투여한 결과 경미한 부작용만 발생했습니다.

 

FDA의 사전 승인을 받아 용도 변경 약물도 안전할 것으로 예상됩니다. 

개별 화합물은 안전하지만 선택된 상승적 CSC 표적화 식물화학-약물 조합의 경우 약동학 및 약력학이 정보가 부족하기 때문에 기능, 독성 프로필이 여전히 필요합니다. 

현재 임상 시험에서 유용한 데이터를 얻을 수 있습니다. ( 피토케미컬 임상 시험 은 표 1 을 참조하십시오.)

 

파이토케미칼의 분자 표적은 정밀 조사를 받고 있습니다. 

최근 발견에 따르면 난잡함(다중 표적)은 세포막의 교란으로 인해 여러 막 단백질 기능의 변경을 초래합니다.

폴리페놀 파이토케미칼의 이러한 다중 표적 특성은 치료 개발을 방해합니다.

왜냐하면 high throughput drug screening assays에서 파이토케미컬(커큐민, 레스베라트롤, EGCG 및 제니스테인 포함)은 비특이적 억제로 인하여 "pan-assay interference compounds"(PAINS) 및 "무효 대사 만병 통치약=invalid metabolic panaceas(IMP)"으로 알려져 있기 때문입니다.

그 명칭이 사실일 수도 있지만, 식물화학물질(예: 커큐민)이 유전자 발현에 전반적인 변화를 일으킬 것이라는 사실은 단순한 비특이적 단백질 상호작용 이상의 것이 있음을 보여줍니다.

그럼에도 불구하고, 단백질 또는 핵산 수준 에서 특이적이든 비특이적이든 다중 표적 상호작용 은 정상 줄기 세포가 보존되는 한 CSC 표적화에서 플러스가 될 것입니다.

 

추가적인 문제는 생체 내 식물화학적 생체이용률과 제품 품질입니다. 

일부 폴리페놀 화합물 의 경우 생체 내 영향은 중요하지만 시험관 내에서 관찰된 것보다 덜 두드러집니다.

생체 이용률 문제는 파이토케미컬(커큐민 포함)의 효과를 증폭시키는 향신료 후추( Piper nigrum )의 피페린 과 같은 강화 화합물로 해결되었습니다 . 

생체이용률은 커큐민용 나노입자 및 니클로사미드용 미셀 과 같은 제형 및 특수 전달 시스템에 의해 도움이 될 수 있습니다.

커큐민은 우리가 생체 이용률을 향상시키기 위한 조치를 고안한 예입니다. 

 

공복 상태의 마우스에 대한 경구 위관 영양법을 통해 우리는 생체 내 효과를 입증했습니다: 

(쥐의 간에서 염증성 iNOS의 커큐민 억제(유익한 결과) 및 원생동물 기생충 질환인 쥐의 visceral leishmaniasis의 악화(해로운 결과))

 

또 다른 관심사는 파이토케미칼 공급원의 신뢰성입니다. 

예를 들어 Sabinsa의 Curcumin C3 Complex와 같은 curcumin과 Mitsui Norin의 Polyphenon E 와 같은 EGCG와 같이 일관되고 순수한 파이토케미컬이 필수적 입니다(일부 임상 시험에서 사용됨, 표 1 참조 )

(합성 화합물과 같은 용도 변경 약물은 이 문제가 없습니다.)

 

또 다른 접근 방식은 더 나은 유사체 및 유도체(예: 디플루오르화 커큐민 및 다양한 클로로퀸 유사체)의 합성이지만 이 검토의 범위를 벗어납니다.

 

파이토케미컬 연구 결과의 불일치는 또 다른 문제입니다. 

curcumin이 쥐의 신경교종에서 SP를 억제한다는 것을 발견한 반면, Shi et al. (2015)는 커큐민 유도 인간 신경교종 CSC를 발견했습니다.

Kakaralaet al. (2010)은 커큐민이 유방 CSC와 정상 인간 유방 줄기 세포를 모두 억제하여 CSC와 정상 줄기 세포 모두에 영향을 미친다고 보고했습니다.

이러한 차이는 투여량, 치료 기간, 사용된 화합물의 등급 및 안정성 또는 기타 실험 조건의 변화에 ​​기인할 수 있습니다.

폴리페놀 파이토케미컬은 활성산소종 (ROS) 에 대한 항산화 능력 을 가지고 있지만 특별한 조건에서는 산화촉진 능력을 보입니다.

ROS는 일반적으로 해롭지만, ROS를 너무 많이 제거하면 과학자들이 식품 산업에 경고한 것처럼 신체 기능을 방해합니다.

 

용량과 관련하여 hormesis의 개념은 용량-반응 곡선의 기본 특성이 선형도 임계값도 아닌 U자형 또는 J자형임을 시사합니다. 

저용량 자극 반응은 항상성 장애에 대한 과잉 보상을 나타내는 호르메틱 효과 입니다. 

이상 용량 반응이 관찰됩니다. 

고농도에서 파이토케미컬은 독성이 있을 수 있는 반면, 아독성 용량은 적응 스트레스 반응을 유발할 수 있습니다. 

호르메틱 작용 메커니즘은 파이토케미칼의 많은 건강상의 이점을 뒷받침하는 것으로 제안되었습니다.

레스베라트롤의 보호 효과는 마우스 결장암 모델 에서 저용량에서만 관찰되지만 고용량에서는 관찰되지 않습니다.

genistein 에서도 유사한 용량 효과가 나타납니다 .

 

용도 변경 약물의 경우 대부분의 연구 결과가 CSC 표적화를 나타내며 불일치가 있습니다. 

Sanchoet al. (2015) 메트포르민 내성 췌장 CSC 및 Xin et al. (2016)은 메트포르민 내성 간 CSC를 보고했습니다.

이 연구에서 메트포르민의 유효 용량은 다른 약물이나 식물 화학 물질보다 훨씬 높습니다. 

또한 Asiedu et al. (2018)은 환자 유래 세포주 와 암세포주 모두에서 메트포르민 반응의 이질성을 보고했습니다.

 

클로로퀸은 심각한 신장 손상을 일으키는 "자가포식의 양날의 검"입니다.

예상치 못한 부작용을 초래하는 화합물의 다면발현 특성인지 여부는 여전히 불분명합니다. 

용도 변경 약물의 경우 CSC 틈새 시장에 도달할 수 있는지 확인하기 위한 연구가 필요합니다.

7 . 결론

병용 치료는 암 화학 요법 에서 오랜 역사를 가지고 있습니다 .

4가지 식물화학물질(커큐민, 레스베레스트롤, EGCG, 제니스테인)과 4가지 약물(메트포르민, 니클로사미드, 티오리다진, 클로로퀸)을 권장합니다. 

 

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2021

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33563159/

Targeting Cancer Stem Cells with Repurposed Drugs to Improve Current Therapies - PubMed

Targeting Cancer Stem Cells with Repurposed Drugs to Improve Current Therapies

결과: CSC에 작용하는 약물에는 당뇨병(메트포르민 및 티아졸리딘디온),

기생충 질환(클로로퀸, 니클로사미드, 메벤다졸 및 피르비늄),

정신병 장애(티오리다진, 클로미프라민 및 페노티아진),

알코올 중독(디설피람),

지질 장애( 스타틴),

염증성 질환(트라닐라스트, 아우라노핀, 아세트아미노펜 및 셀레콕시브),

항생제(아지트로마이신)

diabetes (metformin & thiazolidinediones),

parasitic diseases (chloroquine, niclosamide, mebendazole & pyrvinium),

psychotic disorders (thioridazine, clomipramine & phenothiazines),

alcoholism (disulfiram),

lipid disorder (statins),

inflammatory diseases (tranilast, auranofin, acetaminophen & celecoxib),

antibiotics (azithromycin), 

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2019

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31111530/

Repurposing drugs as pro-oxidant redox modifiers to eliminate cancer stem cells and improve the treatment of advanced stage canc

Repurposing drugs as pro-oxidant redox modifiers to eliminate cancer stem cells and improve the treatment of advanced stage cancers

 

초점은 산화촉진 과부하를 유발하는 오래된 약물의 용도 변경을 탐색하여 화학요법에 대한 내성 발병을 극복하고 특히 전이성 암에 대한 화학요법 반응을 향상시키는 것입니다.

용도 변경에 적합한 미국 식품의약국 승인 약물의 우수한 예는 강력하고 특이적인 티오리덕타제 억제제인 ​​아우라노핀과 비스테로이드성 소염제인 셀레콕시브입니다.

최근 두 약물은 주로 과도한 미토콘드리아 활성 산소 종을 촉진하여 전이성 암 세포와 암 줄기 세포(CSC)를 선택적으로 표적화하고 죽이는 것으로 나타났습니다.

따라서 진행된 단계의 전이성 암 세포 및 CSC의 세포내 산화환원 시스템을 표적으로 하는 것은 프로그램된 세포 사멸을 위한 고유 경로를 활성화하기 위해 산화촉진 스트레스의 과부하를 촉진할 수 있습니다.

 

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2015

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25625193/

Antibiotics that target mitochondria effectively eradicate cancer stem cells, across multiple tumor types: treating cancer like

Antibiotics that target mitochondria effectively eradicate cancer stem cells, across multiple tumor types: treating cancer like an infectious disease

재미있게, FDA 승인 항생제의 여러 부류는 알려진 "부작용"으로 미토콘드리아 생합성을 억제하며, 대신 "치료 효과"로 활용할 수 있습니다. 

이 분석을 바탕으로 FDA 승인 약물의 4~5가지 클래스를 사용하여 12가지 다른 암세포주에서 8가지 다른 종양 유형(유방, DCIS, 난소, 전립선 , 폐, 췌장, 흑색종 및 교모세포종(뇌)). 미토콘드리아를 표적으로 하는 이 5가지 종류의 항생제에는 에리트로마이신, 테트라사이클린, 글리실사이클린, 구충제 및 클로람페니콜이 포함됩니다. 

개념 증명으로 아지트로마이신, 독시사이클린, 티게사이클린, 피르비늄 파모에이트 및 클로람페니콜과 같은 각 약물 클래스의 한 항생제에 대한 기능 데이터가 제공됩니다. 

 

중요한 것은, 이들 약물 중 다수는 정상 세포에 대해 무독성이어서 항암 요법의 부작용을 감소시킬 가능성이 있습니다. 

따라서 우리는 여러 종양 유형에 걸쳐 FDA 승인 항생제를 항암 요법으로 용도 변경하여 암을 전염병처럼 치료할 것을 제안합니다. 

 

이러한 약물 종류는 특히 종양 재발 및 원격 전이 예방에 중점을 둔 예방 연구를 위해 고려되어야 합니다. 

마지막으로, 독시사이클린과 아지스로마이신(암 관련 감염을 표적으로 하지만 암 세포는 대상이 아님)에 대한 최근 임상 시험은 암 줄기 세포를 박멸하는 능력이 아직 평가되지는 않았지만 암 환자에게 이미 긍정적인 치료 효과를 보여주었습니다.

 

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2021

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32107991/

The "Big Five" Phytochemicals Targeting Cancer Stem Cells: Curcumin, EGCG, Sulforaphane, Resveratrol and Genistein - PubMed

The "Big Five" Phytochemicals Targeting Cancer Stem Cells:

Curcumin,

EGCG,

Sulforaphane,

Resveratrol 

Genistein

 

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