엑소좀 ncRNA를 조절하는 항종양 천연물

2022

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.1006114/full

Natural products exert anti-tumor effects by regulating exosomal ncRNA

Natural products exert anti-tumor effects by regulating exosomal ncRNA

 

천연물과 엑소좀 비암호화 RNA(ncRNA)는 다양한 조절 기전을 통해 항암 효과를 발휘하는데 이는 연구 의의가 크다. 

엑소좀은 세포간 통신의 한 형태이며 종양 세포의 대사에 관여하는 세포간 신호 분자로 작용할 수 있는 ncRNA를 포함합니다. 

이 리뷰는 암 예방 및 치료에서 엑소좀 ncRNA의 작용 기전을 설명하기 위해 엑소좀 ncRNA를 조절함으로써 활성 성분이 암 예방 및 치료에 역할을 할 수 있는 천연 제품의 몇 가지 예를 보여줍니다.

 

엑소좀은 유전적으로 연결되어 암 발달 및 진행에 관여하는 ncRNA를 포함하는 다양한 세포에서 방출되는 유기체의 내인성 구성요소입니다.

또한, 약물과 같은 다양한 물질을 세포에 전달하는 전달 시스템 역할을 할 수 있습니다. 

최근에는 엑소좀 ncRNA의 조절을 통한 천연물의 작용 기전을 자세히 설명하는 연구가 증가하여 항암 효과를 생산하고 있습니다.

 

엑소 좀 ncRNA는 암 진행을 조절합니다

엑소좀은 기능적으로 정상 또는 비정상 세포에서 파생물 형태로 분비되는 작은 소포체로 세포 간의 소통 수단이다. 

엑소좀에는 DNA, miRNA, lncRNA 및 단백질과 같은 많은 물질이 포함되어 있습니다.

엑소좀은 지질 이중층 구조를 가지고 있으며, 엑소좀의 생성은 세포 내외 및 미세 환경을 포함하는 여러 메커니즘에 의해 조절됩니다. 

연구원들은 혈액, 타액 및 소변과 같은 다양한 체액에서 엑소좀의 존재를 감지했습니다. 

엑소좀의 특징적인 구조 단백질인 CD9, CD63, CD81, TSG101 및 HSP70은 엑소좀의 구조적 구성에 관여합니다. 

또한 annexin, RAB 단백질 계열 및 flocculins는 생합성 및 융합에 관여합니다.

 

엑소좀의 생산과정은 세포막이 함입되어 엔도좀이 형성되어 다낭체(MVB)를 형성하고, 최종적으로 세포 외부로 분비되어 엑소좀이 된다.

엑소좀의 구조와 분비 방식은 그림 1 과 같다 . 

 

엑소좀의 내용물은 기능에 따라 다르며, 엑소좀의 기원은 그 내용물에 따라 구분할 수 있다.

엑소좀에는 질병 치료에 중요한 lncRNA, circRNA, snRNA, miRNA 등 생물학적 기능을 가진 다양한 ncRNA가 풍부합니다. 

생물학 및 기타 연구 분야의 발전으로 게놈 ncRNA가 점점 더 주목받고 있습니다.

PubMed 검색은 그림 2 와 같이 지난 10년 동안 ncRNA와 관련된 많은 과학적 연구를 보여줍니다 . 

 

NcRNA는 DNA에서 전사되지만 단백질로 번역되지 않는 RNA 분자입니다. 

NcRNA는 비기능적이라고 생각되었지만 최근에는 기능성 ncRNA가 고차 염색체 역학, 배아 줄기 세포 분화, 텔로미어 생물학 및 세포내 구조에서 중요한 역할을 하고 있습니다. 

암에 대한 진단 및 치유 바이오마커 또는 치료 표적으로서의 ncRNA의 잠재적 특성 또한 광범위하게 연구되었습니다.

 

종양 세포는 RNA 유도 유전자 침묵 복합체(RISC)를 형성하는 엑소좀 ncRNA를 분비하며, 이는 수용체 세포에서 높은 속도로 mRNA를 효과적으로 침묵시키고 전사체를 재프로그래밍합니다.

 

exosome-encapsulated ncRNA 중 miRNA는 표적 전령 RNA(mRNA)의 3' untranslated region(UTR) 상보적인 서열에 결합하여 post-transcriptional 유전자 발현을 조절하는 보편적인 non-coding single-stranded RNA 입니다 .

특정 miRNA의 발현과 간섭은 암 발달과 진행에서 miRNA의 역할을 연구하는 데 사용할 수 있습니다.

MiRNA 는 세포 발달, 증식, 세포자멸사, 노화, 발암, 지질 대사 및 바이러스 감염과 밀접한 관련이 있습니다.). 

종양 형성 동안 과발현된 miRNA는 종양유전자로 작용할 수 있으며, 반대로 저발현된 miRNA는 종양 억제 유전자로 간주됩니다. 

 

miRNA는 엑소좀 사이에 무작위로 존재하는 것이 아니라 모세포가 지배하는 특정 분류 메커니즘에 의해 특정 엑소좀으로 향한다는 점을 언급할 가치가 있습니다. 

따라서 암 진단 동안 정상 조직과 종양 조직 사이에 엑소좀 miRNA 발현에 상당한 차이가 있으며, 이는 표적 암 치료에 적용하기 위해 설계된 miRNA 특이적 바이오마커를 만듭니다.

 

엑소좀 lncRNA는 또한 종양 치료에 도움을 주기 위해 종양의 바이오마커 역할을 할 수 있습니다. 

엑소좀 AFAP1-AS1은 AUF1에 결합하고 ERBB2 번역을 촉진하여 트라스투주맙 내성을 유도할 수 있습니다. 

따라서 AFAP1-AS1의 수준은 트라스투주맙 내성 및 유방암 치료를 예측하는 데 사용될 수 있습니다.

 

결과적으로, 종양 세포 엑소좀에서 ncRNA에 대한 연구는 종양의 진단 및 치료에 매우 중요합니다.

 

그림 1 엑소좀의 구조와 분비 방식.

 

 

표 1 종양 엑소좀 ncRNA에 영향을 미치는 천연물의 상세한 예.

 

그림 3 천연 약물은 엑소좀 ncRNA를 조절하여 TME를 개선합니다.

 

 

천연 약물은 엑소좀 ncRNA를 조절하여 TME를 개선합니다.

종양 세포와 그 미세 환경은 기능적 전체이며 둘 다 서로 상호 작용하여 종양 형성을 촉진합니다.

TME는 종양 성장, 대사 및 전이에 중요한 역할을 하며 심지어 항암제의 치료 효과에도 영향을 미칩니다.

최근에는 도 3 에 상세히 나타낸 바와 같이 천연물이 TME를 간섭하여 항암 효과를 발휘하는 경우가 증가하고 있다 .

 

천연 약물은 혈관 신생을 억제하기 위해 엑소 좀 ncRNA를 조절합니다

혈관신생은 암 발병에 중요하며 종양에 대한 영양소 획득의 주요 수단입니다. 

혈관 공급이 없으면 종양의 직경이 2mm를 초과하지 않습니다.

이는 부적절한 영양 및 산소 공급으로 인한 대사 불량의 결과입니다.

연구에 따르면 혈관신생의 억제가 종양 성장과 전이를 억제할 수 있음이 입증되었습니다.

따라서 혈관신생은 암 치료의 표적으로 부상했습니다

 

천연 약물은 엑소좀 ncRNA를 조절하여 종양 세포 사멸을 촉진하거나 증식을 억제합니다

apoptosis의 억제는 정상 조직에서 세포 증식과 apoptosis 사이의 균형을 방해하는 종양 형성의 중요한 기반입니다.

신체는 정상적으로 세포 증식과 세포 사멸 과정을 수행할 수 없기 때문에 세포 수가 계속 증가하여 종양이 형성됩니다. 

동일한 증식 능력을 가진 종양의 경우, 세포자멸사 속도의 감소는 또한 종양 세포의 순 성장 속도를 증가시킵니다

 

그림 4 천연 약물은 엑소좀 ncRNA를 조절하여 종양 세포의 세포 사멸을 촉진하거나 억제합니다

 

천연 약물은 엑소좀 ncRNA를 조절하여 종양 세포의 약물 내성 조절

정상 환자와 비교하여 암 환자는 다양한 수준의 ncRNA를 분비하는데, 이는 암의 조기 질병 진행 및 약물 내성을 예측하기 위한 이상적인 바이오마커입니다.

연구자들은 종양 세포의 약물 내성과 관련된 많은 ncRNA 발현 프로필이 엑소좀에 집중되어 있으며 엑소좀 ncRNA가 화학 민감성을 변경할 수 있다는 것을 발견했는데, 이는 부분적으로 세포 간에 다제 내성(MDR) 특이적 miRNA의 성공적인 전달 때문입니다.

 

논의

현재, 암 치료에서 커큐민 및 보고닌과 같은 천연 약물의 운반체에는 리포솜, 인지질 복합체, 에멀젼 시스템및 metastase가 포함됩니다. 

그러나 이러한 약물 전달 시스템은 낮은 이용률과 불완전한 효능 등의 문제가 있다. 

엑소좀은 낮은 면역원성, 우수한 생체적합성, 높은 약물 운반 능력 및 긴 수명의 장점을 가지고 있으며, 종양 세포 유래 엑소좀은 모체 종양을 표적으로 하는 약물 운반체로서 큰 잠재력을 가지고 있습니다.

 

엑소좀은 약효를 높이는 매개체 역할을 할 뿐만 아니라 암의 진단과 치료에 표지자나 항암제로 관여할 수 있다. 

TME에서 엑소좀은 ncRNA를 선택적으로 감싸고 세포-세포 정보 교환에 관여합니다. 

엑소좀은 이러한 세포 간 통신을 통해 암 진행과 이동을 촉진합니다. 

예를 들어, 엑소좀 MicroRNA-103은 간암 세포의 증식과 침윤을 촉진할 수 있습니다.

 

많은 연구에서 엑소좀 분비의 이상이 암이 발달하는 동안 발생한다는 것을 보여주었으며, 이는 조기 암 검진에서 엑소좀을 사용하는 이론적 근거를 제공합니다.

 

약물로서의 천연물은 독성이 낮고 다중 표적이라는 장점이 있습니다. .

천연물은 구성이 복잡하고 암에 여러 표적이 있습니다. 

최근 몇 년 동안 다양한 단량체 성분의 항종양 기전 ​​연구에 큰 진전이 있었고, 커큐민, 베르베린, 레스베라트롤 등. 이러한 약물과 임상 항암제의 조합은 환자의 생존 시간을 지연시키고, 화학 요법 약물 투여량을 줄이고, 약물 내성을 역전시키고, 부작용을 완화할 수 있습니다. 

 

Exosomal ncRNA는 표적 유전자의 발현을 직간접적으로 조절하여 암의 생리적, 병리학적 과정에 관여하며 전사와 번역에 중요한 역할을 합니다.